Fisiopatologia e Manfestações Clínicas de uma doença Sistêmica

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1 Fisiopatologia e Manfestações Clínicas de uma doença Sistêmica
ATEROSCLEROSE Fisiopatologia e Manfestações Clínicas de uma doença Sistêmica Roberto J. A. Freire

2 ATEROSCLEROSE Aterosclerose é uma doença inflamatória crônica, sistêmica e progressiva com múltiplos estágios caracterizada por um endurecimento e estenose da camada intimal com acúmulo de placa contendo partículas de lipoproteínas intra e extracelular e macrófagos. Libby P. Atherosclerosis. In: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, et al., eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1998: ; ;

3 ATEROSCLEROSE Doença Cardiovascular é a principal causa de morte em adultos em todo mundo (1996) Doença Coronária milhões Câncer Doença Cerebrovascular Infecções do Trato respiratório Inferior 3.9 Tuberculose DPOC Diarréia (incluindo disenteria) Malária AIDS Hepatite B

4 Mortalidade coronária: Previsão Mundial alarmante
1996 (milhões de mortes) Previsão (milhões de mortes) Figure 2 The coronary mortality rate is increasing alarmingly and is predicted to rise from 8 million deaths in 2000 to 11 million in 2020.

5 Aterosclerose: Uma doença multifatorial
Diabetes Dislipidemia Tabagismo Aterosclerose Figure 3 Traditional risk factors include age, male sex, dyslipidemia, hypertension, smoking, and diabetes. More recently identified risk factors include obesity and a sedentary lifestyle. Hipertensão Sobrepeso Sedentarismo

6 Projeção Global para epidemia de diabetes: 1995-2010
Figure 5 The diabetes epidemic is a major contributory factor to the increasing prevalence of AS and its worldwide prevalence will almost double by This is of particular importance in developing countries (e.g. those in South America, Africa, and Asia). Mundo 1995 = 118 milhões 2010 = 221 milhões Aumento de 87 %

7 Inimigo silencioso em todo lugar
Aterosclerose Cérebro Inimigo silencioso em todo lugar Coração Figure 6 Atherosclerosis is a silent killer with plaques forming early in life, developing progressively over time. Clinical manifestations of AS commonly involve the brain, heart, and legs. Pernas

8 FISIOPATOLOGIA Os estágios do desenvolvimento da aterosclerose

9 Parede Arterial: estrutura e função
Adventícia Vascularização Inervação Media Tônus Vascular Íntima Endotélio Hemostasia vs trombose Regulação do Tônus vascular Regulação da permeabilidade vascular Endotélio Moléculas de adesão Endotélio Figure 7 In order to understand AS, one must understand the structure and function of the artery. The artery has three structural components: adventitia (which carries blood and nerve supply to the artery itself); media (comprised of smooth muscle, which controls vascular tone); intima (a basement membrane covered by endothelium which regulates hemostasis, thrombosis, vascular tone and permeability). The intima is the site of AS.

10 Diferentes estágios do desenvolvimento da placa aterosclerótica
Grau I Grau II Grau III Grau IV Grau V Grau VI Células espumosas Linha gordurosa Linha gordurosa extracelular Núcleo lipídico Núcleo lipídico de placa aterosclerótica envolvido na fibrose Placa aterosclerótica complicada (Rotura da placa, trombose, hemorragia) Figure 8 There are six stages of development of AS: Grades I – IV: accumulation of lipids, first intracellularly, then extracellularly; Grade V: fibrosis around the lipid core forming an atherosclerotic plaque; Grade VI: complicated plaque (rupture, clot or bleed) leading to a clinical event. Desenvolvimento da fibrose que circunda o núcleo lipídico Acúmulo de lípides Intra- e Extracelular Formação de núcleo lipídico Crescimento da placa Aterotrombose Rotura da placa Assintomático Eventos Clínicos eventuais

11 Da placa para trombose, evento chave: ruptura da placa
Trombose oclusiva parcial Trombose oclusiva Figure 13 The key event in transformation of a stable plaque to an unstable plaque is rupture, which results in either partial or complete occlusive thrombosis.

12 FISIOPATOLOGIA O papel dos macrófagos

13 Diminuição da resistência
Placa Vulnerável O papel chave dos macrófagos na inflamação da parede vascular Inflamação Recrutamento de outras células LDL Oxidada Fator tissular Diminuição da resistência da capa fibrótica Figure 15 Macrophages play a key role in the formation of a vulnerable plaque. This is achieved because they: liberate cytokines, which cause vascular wall inflammation; produce Tissue Factor (TF), which results in further cell recruitment; decrease fibrous cap resistance. Citocinas Macrófagos Céls musculares lisas

14 Fibrinogênio como um fator de risco independente para aterosclerose
Aumento da expressão do fibrinogênio B hepático Liberação dos mediadores inflamatórios por macrófagos Aumento da concentração plasmática de fibrinogênio Risco cardiovascular aumentado LDL Oxidada Figure 16 Activated macrophages release pro-inflammatory cytokines (IL-6, IL-1, TNFa). Cytokines increase hepatic fibrinogen expression and hence plasma concentration. The risk of cardiovascular disease increases with increasing fibrinogen concentrations. Risco Relativo Macrófagos Fibrinogênio (mg/dL)

15 Fator tissular: O iniciador da coagulação e da trombogênese in vivo
Plaquetas Plaquetas Fator Tissular Trombogênese Agressão Vascular Figure 19 Tissue Factor initiates the coagulation cascade, which culminates in thrombus formation. It is released from platelets and endothelium as well as activated macrophages. Cél. Endotelial Fator Tissular

16 FISIOPATOLOGIA O papel das lipoproteínas aterogênicas

17 LDL Oxidada e trombogênese
Hipercoagulabilidade Inibição da fibrinólise Plaquetas Estimula expressão de Fator Tissular Aumento da produção de PAI-1 Figure 20 Oxidized LDL activates macrophages and stimulates TF expression. It also stimulates increased production of plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1), which inhibits fibrinolysis. The end result is a state of hypercoagulability around the plaque, which plays a major role in thrombus formation during plaque rupture. LDL Oxidada

18 FISIOPATOLOGIA A influência dos fatores de risco

19 Diabetes e aterosclerose
Acúmulo sangüíneo de proteínas glicadas Hiperglicemia Crônica Aumento da permeabilidade vascular Liberação de citoquinas IL-1, TNFα Figure 26 Chronic hyperglycemia leads to accumulation of glycated proteins in the blood. This causes an increase in vascular permeability which, in turn, increases the level of oxidized LDL. There is also a release of cytokines, which increases the level of vascular inflammation. Aumento do LDL oxidada Vasoconstrição Leve proliferação de células musculares lisas Ativação da coagulação

20 Tabagismo e aterosclerose
Nicotina Citoquinas Radicais livres oxidativos Citotoxicidade direta Figure 27 Smoking increases the formation of oxidative free radicals, which raises the level of oxidized LDL. Nicotine has several direct effects, which include: increased cytokine production (which raises the level of vascular inflammation); direct cytotoxicity; vasospasm. Aumento da oxidação do LDL Inflamação Vasospasmo

21 Dislipidemia e aterosclerose
Aumento da expressão de moléculas de adesão Aumento do LDL Lp-B; C-III Aumento da captura das lipoproteínas Figure 28 Atherogenic lipoproteins (e.g. LDL, apo B-rich particles like Lp-B:C-III) penetrate the arterial wall and induce: expression of adhesion molecules (which capture monocytes which then migrate into the intima); differentiation of macrophages (which release inflammatory cytokines); increased lipoprotein capture and penetration. Aumento da penetração do LDL

22 HAS, fator hemodinâmico e ateroclerose
Aumento do tempo de contato entre as LP e a parede do vaso Aumento da permeabilidade do endotélio Diminuição do relaxamento do vaso dependente do endotélio Figure 29 Hypertension creates areas of low shear stress within arteries, which in turn results in: increased endothelial permeability; increased duration of lipoprotein contact with the endothelium; increased lipoprotein penetration; decreased endothelium-dependent vasodilation. Aumento da penetração do LDL

23 Como reduzir formação da placa Intervenção nos fatores de risco
Dislipidemia Tabagismo Figure 30 Risk factor modification is a key therapeutic target in patients with and without clinically manifested atherosclerotic disease. Hipertensão Arterial Diabetes

24 FISIOPATOLOGIA As metas do tratamento

25 Como reduzir o risco da rutura da placa
Aumentando a estabilidade da placa Diminuindo os fatores de risco -Diminuindo o estresse mecânico -Diminuindo pressão arterial -Diminuindo freqüência cardíaca -Diminuindo inotropismo -Diminuindo o núcleo lipídico -Diminuindo inflamação da parede vascular -Aumentando a capa fibrótica Figure 31 In those with established AS, reducing the risk of plaque rupture can be approached via two broad therapeutic routes: by increasing plaque stability; by decreasing plaque rupture-inducing factors.

26 Manifestações Clínicas
Estenose Carotídea A prevalência de estenose assintomática varia de 2 a 8 % no idoso. Ausculta importante. Insuf. Vasc. Periférica Claudicação intermitente. História e exame clínico. Insuf. Vasc. Mesentérica Angina mesentérica pós-prandial (15 a 30 min.) e duração variável (2 a 3 h) Est. Art. Renal HAS refratária (HRV) - História Familiar positiva e presença de sopro abdominal Aneurisma de Aorta Abdominal e de art. periféricas Frequente em idosos (Estima-se que 1/250 idosos morra por rotura de aneurisma abdominal) Massa pulsátil.

27 Apresentação Clínica da DAC
Espectro da doença arterial coronária Angina Estável Angina Instável IAM SSST IAM CSST Sem Supra de Segmento ST Com Supra de Segmento ST A escala de gravidade das SCA também é seguida de perto pelas alterações dos exames complementares utilizados para diagnóstico e prognóstico. Cannon CP. 1999