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NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO: como as drogas fazem no cérebro Profa. Dra. Roseli Boerngen de Lacerda Professora Associada do Departamento de Farmacologia -

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Apresentação em tema: "NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO: como as drogas fazem no cérebro Profa. Dra. Roseli Boerngen de Lacerda Professora Associada do Departamento de Farmacologia -"— Transcrição da apresentação:

1 NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO: como as drogas fazem no cérebro Profa. Dra. Roseli Boerngen de Lacerda Professora Associada do Departamento de Farmacologia - UFPR Professora do Programa de Mestrado e Doutorado em Farmacologia - UFPR Coordenadora do Centro Parana – Projeto ASSIST-WHO Coordenadora no Parana do Curso a distancia SUPERA – SENAD - UNIFESP

2 USO NOCIVO USO DE RISCO USO RECREATIVO OCASIONAL USO RECREATIVO OCASIONAL ADIÇÃO

3 Adição Um transtorno mental e comportamental caracterizado pela auto-administração da droga de forma incontrolada, compulsiva e continuada apesar dos claros prejuízos para si mesmo e para os outros, e pela fissura (craving: desejo incontrolavel em usar a droga).

4 O transtorno dos 8 Cs Cronica Centralidade da droga Uso Continuado apesar dos danos B-P-S Perda do Controle Uso Compulsivo Craving ReCaída Um transtorno heterogeneo do C érebro, o qual tem sua estrutura e função alterada pela droga de forma duradoura.

5 A questão central da adição é: A questão central da adição é: o que é responsável pela transição do uso recreativo e controlado da droga para o uso compulsivo em alguns individuos suscetiveis/ vulneráveis que culmina na perda do controle sobre o consumo levando à recaída? (Kasanetz et al., 2010)

6 VulnerabilidadeADIÇÃO MECANISMOS CEREBRAIS DROGA BIOLOGIA/GENES AMBIENTE Genetica Genero Hormonios Idade Transtornos mentais Via administrada Efeito farmacologico Uso precoce Disponibilidade Custo Lar caotico, abuso sexual Uso e atitudes familiares Influencia dos colegas Atitudes da comunidade Fraco desempenho escolar

7 Depressores ou Psicolépticos Etanol Benzodiazepínicos (ansiolitico) Benzodiazepínicos (ansiolitico) Morfina (analgesico)Tolueno (inalante)

8 Estimulantes ou Psicoanalépticos CocaínaMetanfetamina(cristal) CocaínaMetanfetamina (cristal) Nicotina (cigarro, narguile)Cafeina

9 Perturbadores ou Psicodislépticos (Alucinógenos) LSDMescalina LSD MescalinaFenciclidina

10 memoria reforço julgamento movimento sensações visão coordenação

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12 Drogas e alimentos podem atuar tanto como reforçadores positivos como negativos: Exemplos: Positivo: comida sabor particularmente agradável droga efeito de euforia, prazer, alteração da droga efeito de euforia, prazer, alteração da consciência, inserir-se no grupo consciência, inserir-se no grupo Negativo: comida alivia a fome (estado desagradável) droga alivia os sintomas de uma síndrome de abstinência, ou ansiedade, dor, outros droga alivia os sintomas de uma síndrome de abstinência, ou ansiedade, dor, outros

13 DROGA PSICOTRÓPICA: São as drogas que alteram o comportamento, humor e cognição, possuindo propriedade reforçadora sendo, portanto, passíveis de auto-administração (OMS, 1981). Em outras palavras, essas drogas podem levar ao uso abusivo e à adição/dependência.

14 MECANISMO NEUROBIOLÓGICO COMUM ENTRE AS DROGAS

15 E. J. Nestler 2005 O mecanismo de ação agudo comum de drogas psicotrópicas é a capacidade de ativar a via dopaminérgica mesolímbica, levando a liberação de dopamina (DA) no núcleo accumbens.

16 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DO TRANSTORNO POR USO DE SUBSTÂNCIA - DSM-V (2013) Prejuízo clínico manifestado num período de 12 meses pela presença simultânea de 2 (ou mais) dos ítens: 1. Tolerância 2. Síndrome de abstinência específica 3. Grandes quantidades ou longos períodos além do que pretendido 4. Procura (desejo) persistente, insucesso para diminuir ou perda do controle sobre o uso 5. Muito tempo gasto para obter, usar ou recuperar-se dos efeitos 6. Redução ou ausência de atividades sociais, ocupacionais ou recreacionais 7. Uso continuado mesmo sabendo que a droga causou ou piorou problemas físicos ou psicológicos 8. Uso continuado apesar dos problemas sociais e interpessoais causados ou exacerbados pela substancia 9. Uso contínuo prejudica o trabalho, a escola ou atividades em casa 10. Uso continuado em situações fisicamente perigosas 11. Craving, urgencia ou intenso desejo em consumir a substancia

17 Como episódios repetidos de liberação aumentada de DA transformam o comportamento de procura à droga em uso compulsivo? (Nestler, 2005)

18 O que é responsável pela transição do uso controlado para o uso compulsivo que culmina na perda do controle do uso em alguns individuos suscetíveis? (Kasanetz et al., 2010)

19 Por que a vulnerabilidade para recaída nos adictos persiste após anos de abstinencia, sugerindo neuroadaptações de longa duração? (Robinson, Berridge 2008)

20 Como as pistas relacionadas à droga passam a controlar o comportamento e a recaída? Como as pistas relacionadas à droga passam a controlar o comportamento e a recaída? (Sorg, 2012)

21 Teoria da dependênciaTeoria da dependência Teoria da automedicaçãoTeoria da automedicação Teoria da alostase hedônicaTeoria da alostase hedônica Teoria do aprendizado aberranteTeoria do aprendizado aberrante Teoria do incentivo-sensibilizaçãoTeoria do incentivo-sensibilização Cada uma delas com varias evidencias usando diferentes modelos animais, estudos bioquimicos e geneticos, estudos em humanos principalmente de neuroimagem Teorias da adição/dependencia (Robinson, Berridge 2003; Volkow, Fowler, Wang, 2003; Wise 2004; Koob, Le Moal 2005)

22 Desenvolvimento da adição/dependência ESTÁGIO 1 INTOXICAÇÃO/REFORÇO (+) ESTÁGIO 2 AFETO NEGATIVO/REFORÇO (-) ESTÁGIO 3 PREOCUPAÇÃO/ANTECIPAÇÃO

23 Koob et al., 2009 ESTÁGIO1 – INTOXICAÇÃO/INICIAÇÃO ESTÁGIO 1 – INTOXICAÇÃO/INICIAÇÃO Reforço positivo DA, Opioides, GABA, Glu, endocanabinoides, 5-HT

24 Koob et al., 2009 ESTÁGIO2 – AFETO NEGATIVO/SA ESTÁGIO 2 – AFETO NEGATIVO/SA Reforço negativo Dopamina,GABA, Glutamato, CRF, Noradrenalina, Neuropeptideo Y, Dinorfina, Substancia P

25 Koob et al., 2009 ESTÁGIO3 – PREOCUPAÇÃO/ANTECIPAÇÃO ESTÁGIO 3 – PREOCUPAÇÃO/ANTECIPAÇÃO Craving/ automação / prejuizo da função executiva Glutamato, endocanabinoides, GABA, Noradrenalina

26 Efeitos reforçadores com liberação DA suprafisiológica no circuito motivacional induzindo mudanças na sinalização celular: DA + D1R + PKA + CREB indução de cFos mudanças neuroplásticas de curta duração (poucas horas ou dias) Estágio I – efeitos agudos das drogas

27 Uso repetido acumula mudanças na função neuronal : DA + D1R + proteinas com meia vida longa, como FosB (overexpressed) FosB é um regulador transcricional que modula a síntese de certas subunidades do AMPA-R e de certas enzimas sinalizadoras da célula FosB é um regulador transcricional que modula a síntese de certas subunidades do AMPA-R e de certas enzimas sinalizadoras da célula (tirosina-hidroxilase, RGS9-2, autoR-D2, DAT) Mudanças compensatórias (homeostase) Estágio II - transição

28 Mudanças na expressão de proteinas conferem vulnerabilidade para recaída. Redirecionamento do sistema DA para o Glu adaptações celulares nas projeções glu do c. préfrontal para o NAccRedirecionamento do sistema DA para o Glu adaptações celulares nas projeções glu do c. préfrontal para o NAcc Automaticidade da resposta de procura frente a pistas e estresseAutomaticidade da resposta de procura frente a pistas e estresse (duradouro - anos, irreversivel????) Estágio III - estágio final da adição

29 A plasticidade sináptica reorganiza os circuitos neurais (reforça e elimina) através da alteração da expressão gênica e proteica em resultado a LTP e LTD (NMDA-R e AMPA-R).A plasticidade sináptica reorganiza os circuitos neurais (reforça e elimina) através da alteração da expressão gênica e proteica em resultado a LTP e LTD (NMDA-R e AMPA-R). Neuroplasticidade e Adição

30 Neuroplasticidade

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32 Cérebro sob efeito agudo da cocaina 1-2 Min Photo courtesy of Nora Volkow, Ph.D. Mapping cocaine binding sites in human and baboon brain in vivo. Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, Macgregor RIR, Hitzemann R, Logan J, Bendreim B, Gatley ST. et al. Synapse 1989;4(4): Binding de cocaina em humanos (PET)

33 Cérebro após uso crônico de cocaína Normal Adicto cocaina - 10 dias de abstinencia Cocaine Abuser (100 days) Photo courtesy of Nora Volkow, Ph.D. Volkow ND, Hitzemann R, Wang C-I, Fowler IS, Wolf AP, Dewey SL. Long-term frontal brain metabolic changes in cocaine abusers. Synapse 11: , 1992; Volkow ND, Fowler JS, Wang G-J, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey 5, Wolf AP. Decreased dopamine D2 receptor availability is associated with reduced frontal metabolism in cocaine abusers. Synapse 14: , Mudanças Metabólicas em humanos Adicto cocaina dias de abstinencia

34 Photo courtesy of NIDA from research conducted by Melega WP, Raleigh MJ, Stout DB, Lacan C, Huang SC, Phelps ME. 10 dias de Anfetamina em macacos

35 RECUPERAÇÃO DA FUNÇÃO CEREBRAL APÓS ABSTINENCIA PROLONGADA NORMAL METANFETAMINA 1 mês abstinente METANFETAMINA 14 meses abstinente

36 Memoria das drogas - craving Nature Video Cocaine Video Anterior Posterior Amygdala not lit up Amygdala activated Photo courtesy of Anna Rose Childress, Ph.D. Filme neutro Filme sobre cocaina

37 NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO Resultante de: Neuroadaptações homeostáticas e alostáticas Neuroadaptações homeostáticas e alostáticas Reforço negativo da SA automedicação Reforço negativo da SA automedicação Resposta motivacional (R-O) procura da recompensa Resposta motivacional (R-O) procura da recompensa Importância do hábito (S-R) Importância do hábito (S-R) Importância dos estímulos associados (S-S) Importância dos estímulos associados (S-S) Importância da saliência do incentivo Importância da saliência do incentivo

38 VulnerabilidadeADIÇÃO MECANISMOS CEREBRAIS DROGA BIOLOGIA/GENES AMBIENTE Genetica Genero Hormonios Idade Transtornos mentais Via administrada Efeito farmacologico Uso precoce Disponibilidade Custo Lar caotico, abuso sexual Uso e atitudes familiares Influencia dos colegas Atitudes da comunidade Fraco desempenho escolar

39 COMPARAÇÃO DE TAXAS DE RECAÍDA ENTRE ADIÇÃO E OUTRAS DOENÇAS CRONICAS

40 A adição é um fenômeno bio-psico-social e seu tratamento deve ser integrativo e analítico e não reducionista. A adição é um fenômeno bio-psico-social e seu tratamento deve ser integrativo e analítico e não reducionista. (Kalant, 2009; Cunningham; McCambridge, 2011) Somos o que repetidamente fazemos. A excelência, portanto, não é um efeito, mas um hábito. É fazendo que se aprende a fazer aquilo que se deve aprender a fazer. (Aristóteles)

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