NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO: “como as drogas fazem no cérebro”

Apresentação em tema: "NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO: “como as drogas fazem no cérebro”"— Transcrição da apresentação:

1 NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO: “como as drogas fazem no cérebro”
Profa. Dra. Roseli Boerngen de Lacerda Professora Associada do Departamento de Farmacologia - UFPR Professora do Programa de Mestrado e Doutorado em Farmacologia - UFPR Coordenadora do Centro Parana – Projeto ASSIST-WHO Coordenadora no Parana do Curso a distancia SUPERA – SENAD - UNIFESP

2 USO NOCIVO USO DE RISCO USO RECREATIVO OCASIONAL ADIÇÃO

3 Adição Um transtorno mental e comportamental caracterizado pela auto-administração da droga de forma incontrolada, compulsiva e continuada apesar dos claros prejuízos para si mesmo e para os outros, e pela fissura (craving: desejo incontrolavel em usar a droga).

4 O transtorno dos 8 C’s Cronica Centralidade da droga Uso Continuado apesar dos danos B-P-S Perda do Controle Uso Compulsivo Craving ReCaída Um transtorno heterogeneo do Cérebro, o qual tem sua estrutura e função alterada pela droga de forma duradoura.

5 A questão central da adição é:
“o que é responsável pela transição do uso recreativo e controlado da droga para o uso compulsivo em alguns individuos suscetiveis/ vulneráveis que culmina na perda do controle sobre o consumo levando à recaída?”(Kasanetz et al., 2010)

6 Vulnerabilidade AMBIENTE BIOLOGIA/GENES DROGA MECANISMOS CEREBRAIS
Lar caotico, abuso sexual Uso e atitudes familiares Influencia dos colegas Atitudes da comunidade Fraco desempenho escolar Genetica Genero Hormonios Idade Transtornos mentais DROGA Via administrada Efeito farmacologico Uso precoce Disponibilidade Custo MECANISMOS CEREBRAIS ADIÇÃO

7 Depressores ou Psicolépticos
Etanol Benzodiazepínicos (ansiolitico) Morfina (analgesico) Tolueno (inalante)

8 Estimulantes ou Psicoanalépticos
Cocaína Metanfetamina (cristal) Nicotina (cigarro, narguile) Cafeina

9 Perturbadores ou Psicodislépticos
(Alucinógenos) LSD Mescalina Fenciclidina

10 movimento sensações visão julgamento reforço memoria coordenação

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12 Drogas e alimentos podem atuar tanto como reforçadores positivos como negativos:
Exemplos: Positivo: comida sabor particularmente agradável droga efeito de euforia, prazer, alteração da consciência, inserir-se no “grupo” Negativo: comida alivia a fome (estado desagradável) droga alivia os sintomas de uma síndrome de abstinência, ou ansiedade, dor, outros As propriedades reforçadoras das drogas não se limitam ao reforço positivo mediado principalmente pelo sistema mesocorticolimbico, mas também pelo reforço negativo que a grande maioria das drogas também apresenta. Entre as situações que podem funcionar como reforçadores negativos das drogas pode-se citar o alívio dos sintomas da abstinência, o alívio de estados internos desagradáveis como ansiedade, depressão ou dor. Essa propriedade das drogas seria controlada por outros sistemas cerebrais.   

13 DROGA PSICOTRÓPICA: São as drogas que alteram o comportamento, humor e cognição, possuindo propriedade reforçadora sendo, portanto, passíveis de auto-administração (OMS, 1981). Em outras palavras, essas drogas podem levar ao uso abusivo e à adição/dependência.

14 MECANISMO NEUROBIOLÓGICO
COMUM ENTRE AS DROGAS

15 O mecanismo de ação agudo comum de drogas psicotrópicas é a capacidade de ativar a via dopaminérgica mesolímbica, levando a liberação de dopamina (DA) no núcleo accumbens. E. J. Nestler 2005

16 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DO TRANSTORNO POR USO DE SUBSTÂNCIA - DSM-V (2013)
Prejuízo clínico manifestado num período de 12 meses pela presença simultânea de 2 (ou mais) dos ítens: 1. Tolerância 2. Síndrome de abstinência específica 3. Grandes quantidades ou longos períodos além do que pretendido 4. Procura (desejo) persistente, insucesso para diminuir ou perda do controle sobre o uso 5. Muito tempo gasto para obter, usar ou recuperar-se dos efeitos 6. Redução ou ausência de atividades sociais, ocupacionais ou recreacionais 7. Uso continuado mesmo sabendo que a droga causou ou piorou problemas físicos ou psicológicos 8. Uso continuado apesar dos problemas sociais e interpessoais causados ou exacerbados pela substancia 9. Uso contínuo prejudica o trabalho, a escola ou atividades em casa 10. Uso continuado em situações fisicamente perigosas 11. Craving, urgencia ou intenso desejo em consumir a substancia Da mesma forma, para fazer o diagnóstico da dependência, utilizam-se critérios.

17 Como episódios repetidos de liberação aumentada de DA transformam o comportamento de procura à droga em uso compulsivo? (Nestler, 2005)

18 O que é responsável pela transição do uso
controlado para o uso compulsivo que culmina na perda do controle do uso em alguns individuos suscetíveis?” (Kasanetz et al., 2010)

19 Por que a vulnerabilidade para recaída nos
adictos persiste após anos de abstinencia, sugerindo neuroadaptações de longa duração? (Robinson, Berridge 2008)

20 Como as pistas relacionadas à droga passam a controlar o comportamento e a recaída?
(Sorg, 2012)

21 Teorias da adição/dependencia
(Robinson, Berridge 2003; Volkow, Fowler, Wang, 2003; Wise 2004; Koob, Le Moal 2005) Teoria da dependência Teoria da automedicação Teoria da alostase hedônica Teoria do aprendizado aberrante Teoria do incentivo-sensibilização Cada uma delas com varias evidencias usando diferentes modelos animais, estudos bioquimicos e geneticos, estudos em humanos principalmente de neuroimagem

22 Desenvolvimento da adição/dependência ESTÁGIO 1
INTOXICAÇÃO/REFORÇO (+) ESTÁGIO 2 AFETO NEGATIVO/REFORÇO (-) ESTÁGIO 3 PREOCUPAÇÃO/ANTECIPAÇÃO

23 DA, Opioides, GABA, Glu, endocanabinoides, 5-HT
ESTÁGIO 1 – INTOXICAÇÃO/INICIAÇÃO Reforço positivo DA, Opioides, GABA, Glu, endocanabinoides, 5-HT Koob et al., 2009

24 ESTÁGIO 2 – AFETO NEGATIVO/SA Reforço negativo
Dopamina,GABA, Glutamato, CRF, Noradrenalina, Neuropeptideo Y, Dinorfina, Substancia P Koob et al., 2009

25 ESTÁGIO 3 – PREOCUPAÇÃO/ANTECIPAÇÃO
Craving/ automação / prejuizo da função executiva Glutamato, endocanabinoides, GABA, Noradrenalina Koob et al., 2009

26 Estágio I – efeitos agudos das drogas
Efeitos reforçadores com liberação DA suprafisiológica no circuito motivacional induzindo mudanças na sinalização celular: DA +  D1R +  PKA +  CREB  indução de cFos  mudanças neuroplásticas de curta duração (poucas horas ou dias)

27 Estágio II - transição Uso repetido acumula mudanças na função neuronal: DA +  D1R +  proteinas com meia vida longa, como FosB (overexpressed) FosB é um regulador transcricional que modula a síntese de certas subunidades do AMPA-R e de certas enzimas sinalizadoras da célula (tirosina-hidroxilase, RGS9-2, autoR-D2, DAT)  Mudanças compensatórias (homeostase)

28 Estágio III - estágio final da adição
Mudanças na expressão de proteinas conferem vulnerabilidade para recaída. “Redirecionamento” do sistema DA para o Glu  adaptações celulares nas projeções glu do c. préfrontal para o NAcc “Automaticidade” da resposta de procura frente a pistas e estresse (duradouro - anos, irreversivel????)

29 Neuroplasticidade e Adição
A plasticidade sináptica reorganiza os circuitos neurais (reforça e elimina) através da alteração da expressão gênica e proteica em resultado a LTP e LTD (NMDA-R e AMPA-R).

30 Neuroplasticidade

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32 Cérebro sob efeito agudo da cocaina
Binding de cocaina em humanos (PET) 1-2 Min 3-4 5-6 Slide 7: This is literally the brain on drugs When someone gets “high” on cocaine, where does the cocaine go in the brain? With the help of a radioactive tracer, this PET scan shows us a person’s brain on cocaine and the area of the brain, highlighted in yellow, where cocaine is “binding” or attaching itself. This PET scan shows us minute by minute, in a time-lapsed sequence, just how quickly cocaine begins affecting a particular area of the brain. We start in the upper left hand corner. You can see that 1 minute after cocaine is administered to this subject nothing much happens. All areas of the brain are functioning normally. But after 3 to 4 minutes [the next scan to the right], we see some areas starting to turn yellow. These areas are part of a brain structure called the striatum [stry-a-tum] that is the main target in the brain bound and activated by cocaine. At the 5- to 8-minute interval, we see that cocaine is affecting a large area of the brain. After that, the drug’s effects begin to wear off. At the 9- to 10-minute point, the high feeling is almost gone. Unless the abuser takes more cocaine, the experience is over in about 20 to 30 minutes. Scientists are doing research to find out if the striatum produces the “high” feeling and controls our feelings of pleasure and motivation. One of the reasons scientists are curious about specific areas of the brain affected by drugs, such as cocaine, is to develop treatments for people who become addicted to these drugs. Scientists hope to find the most effective way to change an addicted brain back to normal functioning. 6-7 7-8 8-9 Photo courtesy of Nora Volkow, Ph.D. Mapping cocaine binding sites in human and baboon brain in vivo. Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, Macgregor RIR, Hitzemann R, Logan J, Bendreim B, Gatley ST. et al. Synapse 1989;4(4): 9-10 10-20 20-30

33 Cérebro após uso crônico de cocaína
Mudanças Metabólicas em humanos Normal Adicto cocaina - 10 dias de abstinencia Slide 8: Long-term effects of drug abuse The images in these PET scans, which depict brain glucose utilization (a marker of brain activity), show that once the brain becomes addicted to a drug like cocaine, it is affected for a long, long time. In other words, once addicted, the brain is literally changed. Let’s see how. In this slide, increasing amounts of brain function are measured by yellow or red. The top row shows a normal functioning brain without drugs. You can see a lot of brain activity. In other words, there is a lot of yellow and red color. The middle row shows a cocaine addict’s brain after 10 days without any cocaine use at all. What is happening here? [Pause for response.] Less yellow and red means less normal activity occurring in the brain—even after the cocaine abuser has abstained from the drug for 10 days. The third row shows the same addict’s brain after 100 days without any cocaine. We can see a little more yellow and red, so there is some improvement— more brain activity—at this point. But the addict’s brain is still not back to a normal level of functioning. . . more than 3 months later. Scientists are concerned that there may be areas in the brain that never fully recover from drug abuse and addiction. Cocaine Abuser (100 days) Adicto cocaina dias de abstinencia Photo courtesy of Nora Volkow, Ph.D. Volkow ND, Hitzemann R, Wang C-I, Fowler IS, Wolf AP, Dewey SL. Long-term frontal brain metabolic changes in cocaine abusers. Synapse 11: , 1992; Volkow ND, Fowler JS, Wang G-J, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey 5, Wolf AP. Decreased dopamine D2 receptor availability is associated with reduced frontal metabolism in cocaine abusers. Synapse 14: , 1993.

34 10 dias de Anfetamina em macacos
Slide 9: Drugs have long-term consequences Here is another example of what science has shown us about the long-term effects of drugs. What this PET scan shows us is how just 10 days of drug use can produce very dramatic and long term changes in the brain activity of a monkey. The drug used in this experiment was amphetamine, or what some people call “speed.” Remember the previous slide showed us what the brain of a chronic cocaine abuser looks like. This slide shows us what using a drug like amphetamine can do, in only 10 days, to the brain of a monkey. This slide also gives us a better idea of what methamphetamine, a drug similar in structure, can do to the brain. Methamphetamine use is becoming increasingly popular in certain areas of the country. The top row shows us, in yellow and red, normal brain activity. The second row shows us that same brain 4 weeks after being given amphetamine for 10 days. There is a dramatic decrease in brain activity. This decreased brain activity continues for up to 1 year after amphetamine use. These continuous brain changes often trigger other changes in social and emotional behavior too, including a possible increase in aggressiveness, feelings of isolation, and depression.    Photo courtesy of NIDA from research conducted by Melega WP, Raleigh MJ, Stout DB, Lacan C, Huang SC, Phelps ME.

35 RECUPERAÇÃO DA FUNÇÃO CEREBRAL APÓS ABSTINENCIA PROLONGADA
NORMAL METANFETAMINA 1 mês abstinente METANFETAMINA 14 meses abstinente

36 Memoria das drogas - craving
Amygdala not lit up Amygdala activated Anterior Posterior Slide 10: The memory of drugs This slide demonstrates something really amazing—how just the mention of items associated with drug use may cause an addict to crave or desire drugs. This PET scan is part of a scientific study that compared recovering addicts, who had stopped using cocaine, with people who had no history of cocaine use. The study hoped to determine what parts of the brain are activated when drugs are craved. For this study, brain scans were performed while subjects watched two videos. The first video, a nondrug presentation, showed nature images—mountains, rivers, animals, flowers, trees. The second video showed cocaine and drug paraphernalia, such as pipes, needles, matches, and other items familiar to addicts. This is how the memory of drugs works: The yellow area on the upper part of the second image is the amygdala (a-mig-duh-luh), a part of the brain’s limbic system, which is critical for memory and responsible for evoking emotions. For an addict, when a drug craving occurs, the amygdala becomes active and a craving for cocaine is triggered. So if it’s the middle of the night, raining, snowing, it doesn’t matter. This craving demands the drug immediately. Rational thoughts are dismissed by the uncontrollable desire for drugs. At this point, a basic change has occurred in the brain. The person is no longer in control. This changed brain makes it almost impossible for drug addicts to stay drug-free without professional help. Because addiction is a brain disease. Filme neutro Nature Video Filme sobre cocaina Cocaine Video Photo courtesy of Anna Rose Childress, Ph.D.

37 NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO
Resultante de: Neuroadaptações homeostáticas e alostáticas Reforço negativo da SA  automedicação Resposta motivacional (R-O)  procura da recompensa Importância do hábito (S-R) Importância dos estímulos associados (S-S) Importância da saliência do incentivo

38 Vulnerabilidade AMBIENTE BIOLOGIA/GENES DROGA MECANISMOS CEREBRAIS
Lar caotico, abuso sexual Uso e atitudes familiares Influencia dos colegas Atitudes da comunidade Fraco desempenho escolar Genetica Genero Hormonios Idade Transtornos mentais DROGA Via administrada Efeito farmacologico Uso precoce Disponibilidade Custo MECANISMOS CEREBRAIS ADIÇÃO

39 COMPARAÇÃO DE TAXAS DE RECAÍDA ENTRE ADIÇÃO E OUTRAS DOENÇAS CRONICAS

40 A adição é um fenômeno bio-psico-social e seu tratamento deve ser integrativo e analítico e não reducionista. (Kalant, 2009; Cunningham; McCambridge, 2011) “Somos o que repetidamente fazemos. A excelência, portanto, não é um efeito, mas um hábito”. “É fazendo que se aprende a fazer aquilo que se deve aprender a fazer”. (Aristóteles)

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