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UNIDADE DE PEDIATRIA – HRAS DIP ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE BRUNO VAZ DA COSTA THEREZA CHRISTINA RIBEIRO MARÇO/2007 www.paulomargotto.com.br TERAPIA.

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1 UNIDADE DE PEDIATRIA – HRAS DIP ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE BRUNO VAZ DA COSTA THEREZA CHRISTINA RIBEIRO MARÇO/2007 TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS 26/6/2008

2 TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS CLASSE DE ANTIFÚNGICOS Poliênicos Azóis Equinocandinas Fluorcitosinas

3 TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Heptaeno obtido a partir de culturas do Streptomyces nodosus Anfotericina A e B Efeito fungistático e fungicida Ação imunoestimulante Imunidade humoral – Imunidade celular ANFOTERICINA B

4 ANFOTERICINA B – Espectro de ação TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Fungos Histoplasma capsulatum, Paracoccidiodes brasiliensis, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Sporotrichum schenkii, Torulopsis glabrata, Candida albicans e outras, Aspergillus fumigatus e outros, Mucor, Rhizopus, Rhodotorula, Microporum, Trichophyton Protozoários Leishmania donovani, Leishmania brasiliensis, Plasmodium falciparum, amebas de vida livre dos gêneros Hartmanella, Naegleria Micobactéria Mycobacterium leprae

5 ANFOTERICINA B – Espectro de ação TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Não tem ação: Cladosporium Phialophora Paracoccidioides loboi Atividade limitada: Pseudallescheria boydii Fusarium Thrichosporon beigelli Candida lusitaneae Cromomicose

6 ANFOTERICINA B – Farmacocinética TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Absorção Não é absorvida por via oral – sofre inativação no meio ácido do estômago IM – absorção mínima - Irritação local - abscessos frios IV – diluída em SG 5% - 10mg/100ml - infusão lenta – 3 a 6 horas Intratecal, em instilações em abscessos, ossos, bexiga, pleura, articulações

7 POLIÊNICOS

8 ANFOTERICINA B – Farmacocinética TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Organodepositária (fígado, pulmão, baço e rim) Ligação protéica – 95% Meia vida: 15 dias Penetra no meio intracelular Distribui-se rapidamente pelos tecidos orgânicos (MC colesterol) e líquidos serosos (2/3 da [ ] plasmática) Atravessa barreira placentária [ ] fetal: 50% Não se concentra no líquido amniótico

9 ANFOTERICINA B – Farmacocinética TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Humor vítreo, humor aquoso, secreção brônquica e parótida – [ ] 25% Não atinge [ ] adequada em coágulos sanguíneos e fibrina – endocardite Não atravessa bem a BHE

10 ANFOTERICINA B – Farmacocinética TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Excreção Renal – 5% nas 1 as horas e 40% em 7 dias Biliar – 20% Insuficiência renal e hepática não causam retenção importante da droga – não há necessidade de ajuste da dose ou do intervalo

11 ANFOTERICINA B – Interações medicamentosas TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Precipita em soluções contendo eletrólitos Sinergismo + 5-flucitosina: C. albicans, C. neofornans, Aspergillus + Rifampicina: H. capsulatum, Blastomyces, Candida, P. brasiliensis, Aspergillus Digitálicos, corticóides, curares, carbenicilina, diuréticos depletores de K+ : hipocalemia Anfotericina + azóis: controverso AMG, cisplatina e ciclosporina: toxicidade

12 ANFOTERICINA B – Efeitos Adversos TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Flebite Mal-estar, cefaléia, calafrios e febre Náuseas, vômitos, diarréia Erupção cutânea Nefrotoxicidade – vasoconstrição renal Cardiotoxidade Anemia – eritropoetina ou hemólise Hipopotassemia

13 AZÓIS ANTIFÚNGICOS TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Mecanismo de ação: Interferem na síntese do ergosterol da MC alteração da permeabilidade e rompimento da MC Inibem a enzima Citocromo P450 Altas [ ] bloqueiam a peroxidase acúmulo de H2O2 Síntese do ergosterol

14 AZÓIS ANTIFÚNGICOS TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Síntese do ergosterol Imidazóis Cetoconazol Clotrimazol, miconazol, econazol, isoconazol, tioconazol, oxiconazol Triazóis 1ª geração: fluconazol, itraconazol 2ª geração: terconazol, saperconazol, electrazol 3ª geração: voriconazol, posaconazol, ravuconazol

15 IMIDAZÓIS - Cetoconazol TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Absorção rápida por via oral Ligação protéica: 99% Níveis séricos máximos em 2 a 4 horas – mantém [ ] ativa por 11 horas Boa distribuição nos tecidos e líquidos orgânicos Não atinge [ ] terapêutica no LCR, na saliva e urina

16 TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Metabolismo hepático Eliminação na forma de metabólitos inativos na urina, na bile e nas fezes Não há necessidade de ajuste da dose em pctes com IR IMIDAZÓIS - Cetoconazol

17 TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Espectro de ação Malassezia furfur Candida albicans Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Coccidiodes immitis Blastomyces dermatitidis Pseudallecheria boydii Paracoccidiodes brasiliensis IMIDAZÓIS - Cetoconazol

18 TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Efeitos adversos Bem tolerado Náuseas, vômitos, desconforto abdominal Tonteira, cefaléia Alopécia Diminuição da libido Erupção maculopapular Hepatotoxicidade: transaminases, FA, Bilirrubinas Ginecomastia Teratogênico – em animais IMIDAZÓIS - Cetoconazol

19 TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Interações medicamentosas Antiácidos orais e bloqueadores H2 - absorção Rifampicina – reduz em 50% [ ] do Cetoconazol - aumenta o risco de hepatotoxicidade Isoniazida e fenitoína – reduz [ ] cetoconazol Anticoagulantes cumarínicos – aumenta o efeito Ciclosporina – aumenta [ ] e risco de nefrotx Terfenadina – prolonga intervalo QT Ritonavir e saquinavir - [ ] e meia vida em 30% - [ ] líquor em 200% IMIDAZÓIS - Cetoconazol

20 TRIAZÓIS - Fluconazol TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Substância hidrossolúvel – absorção por via oral e parenteral Atinge elevada [ ] no fígado, intestino, baço, rim, cérebro, pele, olho, vagina, secreção brônquica e saliva Atravessa a BHE – 50% -70 a 90% nas meningites Ligação protéica: 12% Eliminação renal como droga inalterada – ajuste da dose na IR. É removido por hemodiálise.

21 TRIAZÓIS - Fluconazol TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Espectro de ação Candida albicans Candida tropicalis Candida Glabrata Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Paracoccidiodes brasilienses Trichophyton Mycrosporum Malassezia furfur Murcor

22 TRIAZÓIS - Fluconazol TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Interações medicamentosas +flucitocina: meningites criptocócicas Produz elevação da [ ] de ciclosporina, fenitoína,tolbutamida, warfarina Rifampicina – reduz [ ] do fluconazol Efeitos adversos (8%) Náuseas, cefaléia, vômitos, dor abdominal, elevação transitória de transaminases

23 TRIAZÓIS - Itraconazol TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Pouco solúvel em água – absorvido por via oral quando formulado com polietilenoglicol Biodisponibilidade - jejum: 40% - junto com alimento: 100% Muito lipofílico – deposita-se nos tecidos da pele, fígado e mucosas Ligação protéica: 99% Meia vida: 17 a 21 horas

24 TRIAZÓIS - Itraconazol TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Concentra-se na epiderme, epitélio vaginal, secreção sebácea e unhas Penetra muito pouco na BHE Atinge [ ] terapêutica no tecido cerebral Metabolismo hepático Eliminação: bile e fezes (metabólitos inativos) Não há necessidade de ajustes na IR

25 TRIAZÓIS - Itraconazol TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Interações medicamentosas Antiácidos e beta-bloqueadores: absorção Rifampicina e Fenitoína: nível plasmático do Itraconazol Aumenta o nível sérico da ciclosporina - nefrotx [ ] tolbutamida, aztemizol, terfenadina e warfarina Efeitos Adversos (5 a 8%) Náusea, dor abdominal, tonteira, cefaléia Elevação de transaminases Leucopenia

26 TRIAZÓIS - Itraconazol TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Espectro de ação semelhante ao Fluconazol Aspergillus Pseudallescheria boydii Resistência cruzada com o fluconazol ?? Oportunistas geralmente resistentes a Anfotericina B

27 TRIAZÓIS - Variconazol TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Derivado do fluconazol Absorvido por via oral com biodisponibilidade > 80% Meia vida: 6 horas Ligação protéica: 65% Metabolismo hepático Eliminação renal – 80% sob a forma de metabólitos

28 TRIAZÓIS - Variconazol TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Boa distribuição nos líquidos e tecidos orgânicos Atinge [ ] terapêutica no LCR (50%) e no SNC (2x a [ ] sérica) Interações medicamentosas [ ] variconazol: eritromicina, ritonavir, omeprazol [ ] variconazol: ciclosporina, rifampicina, rifanbutina Variconazol nível sérico da ciclosporina, warfarina

29 TRIAZÓIS - Variconazol TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Espectro de ação Candida Aspergillus Fusarium Penicillium Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Paracocidioides brasiliensis Pseudallescheria boydii Dermatófitos

30 TRIAZÓIS - Variconazol TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Não tem boa ação sobre Sporothrix schenckii Ativo contra Candida resistente ao fluconazol (C. glabrata e C. kruzei) Efeitos adversos Alteração da visão (15%) - reversível Náuseas, vômitos, dor abdominal Elevação de transaminases e fosfatase alcalina – altas concentrações

31 Fluorcitocinas TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Mecanismo de ação Fluorcitocina 5-fluoracil no fungo fosforilado e incorporado ao RNA Bloqueia a síntese de ácido nucléico e de proteínas Ácidos nucléicos e proteínas

32 Fluorcitocinas TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Absorvida por via oral Não sofre acúmulo no organismo Difunde-se bem no LCR Excreção renal – maior parte na forma ativa Sinergismo de ação com anfotericina B – tto da candidíase sistêmica e criptococose Emergência de cepas mutantes resistentes Não deve ser usada junto com AZT (hematotx)

33 Equinocandinas - Caspofungina TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Fungicida inibem a glucana sintetase – bloqueiam a formação da glucana da parede celular Lise osmótica Síntese de Glucano da Parede celular EQUINOCANDINAS

34 Equinocandinas - Caspofungina TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Pneumocandina semi-sintética solúvel em água Não é absorvida por via oral Administração IV na forma de acetato Ligação protéica: 80 a 96% Meia vida: 9 a 10 horas Eliminação hepática Bem tolerada – efeitos adversos mínimos Ação contra Candida, Aspergillus e Histoplasma

35 RESISTÊNCIA INTRÍNSECA RESISTÊNCIA INTRÍNSECA TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Anfotericina BCandida lusitaniae Fluconazol Candida kruzei Candida glabrata

36 TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS

37 NOVOS ANTIFÚNGICOS TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Equinocandinas Papulocandinas Muluncandinas Sordarinas Nicomicinas Triazóis de 3ª geração Posaconazol Ravuconazol Síntese de Glucano da Parede celular EQUINOCANDINAS Síntese de protéica SORDARINAS Síntese de quitina da Parede celular NICOMICINAS

38 NOVOS ANTIFÚNGICOS TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Equinocandinas Papulocandinas Muluncandinas Sordarinas Nicomicinas Triazóis de 3ª geração Posaconazol Ravuconazol Síntese de Glucano da Parede celular EQUINOCANDINAS Síntese de protéica SORDARINAS Síntese de quitina da Parede celular NICOMICINAS


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