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Antifúngicos Acadêmicos: Gabriel Khoury Lucas Deprá Norton Barros.

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1 Antifúngicos Acadêmicos: Gabriel Khoury Lucas Deprá Norton Barros

2 Introdução Tradicionalmente as infecções fúngicas são divididas em duas classes distintas: sistêmicas e superficiais. Consequentemente, os principais antifúngicos são divididos em sistêmicos e tópicos, embora essa divisão esteja se tornando arbitrária. Por exemplo, o imidazol e o triazol podem ser utilizados por via sistêmica ou topicamente, e, de modo semelhante, muitas micoses superficiais podem ser tratadas sistêmica ou topicamente.

3 Os antifúngicos azólicos são notáveis como classe de fármacos pelo sem amplo espectro, pela biodisponibilidade oral e pela baixa toxicidade. Porém, novas drogas estão sendo desenvolvidas devido, além de outros fatos, ao lento aparecimento de resistência a essas drogas em espécies que antigamente eram sensíveis, sobretudo a Candida albicans.

4 Agentes antifúngicos sistêmicos Anfotericina B Atividade antifúngica: tem atividade clínica útil contra Candida spp., Crytococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Arspergillus spp., Penicillium marneffei, e contra os agentes da mucormicose.

5 Mecanismo de ação: age através de interações com os esteróis das membranas celulares, formando poros ou canais. O resultado consiste em aumento da permeabilidade da membrana, permitindo o extravasamento de uma variedade de pequenas moléculas. É possível a ação por lesão oxidativa das células fúngicas. Absorção: é insignificante pelo trato gastrintestinal (utiliza-se infusões Intra- venosas).

6 Uso terapêutico: a dose terapêutica habitual intra-venosa (IV) de anfotericina B é de 0,5-0,6 mg/kg, administrada em soro glicosado a 5% durante mais de 4 horas. Nos adultos, a esofagite por Candida responde a 0,15-0,2 mg/kg/dia. Via intratecal, em pacientes com meningite por Coccidiodes 0,05-0,1 mg, sendo a dose aumentada em 0,5mg, 3 vezes por semana, de acordo com a tolerância do paciente. Em seguida, a terapia é mantida em um esquema de 2 vezes por semana. Efeitos adversos como cefaleia e febre podem ser diminuídos com a administração de hidrocortisona intratecal de mg. Administração IV constitui tratamento de escolha para: mucormicose, aspergilose invasiva, esporotricose extracutânea, criptococose,fusariose alternariose, tricosporonose e Pernicillium marneffei.

7 Blastomicose, histoplasmose, coccidioidomicose e paracoccidioidomicose – quando avançam rapidamente, ocorrem em hospedeiro imunossuprimido ou comprometem o sistema nervoso central. Para previnir recidivas (criptococose e histoplasmose) em pacientes com AIDS, administra-se 1 vez por semana. Efeitos Adversos: quando administrada IV consiste em febre e calafrios. Pode ocorrer hiperpneia e estridor respiratório ou hipotensão moderada. Pacientes com cardiopatias ou doença pulmonar podem tolerar pouco as demandas metabólicas da reação e desenvolvem hipoxia ou hipotensão. O pré-tratamento com paracetamol oral diminuem as reações. A hepatotoxividade ainda não está firmemente estabelecida.

8 Flucitosina Atividade antifúngica: tem atividade clinicamente útil contra Cryptococcus neoformans, Candida spp., e os agentes da cromomicose. Mecanismo de ação: promove o comprometimento da síntese de DNA em decorrência da inibição de enzimas envolvidas nesse processo. Não é ativa em células de mamíferos, fato de suma importância para a ação seletiva da droga. Resistência fúngica: a resistência do fármaco que surge durante a terapia (resistência secundária) constitui uma importante causa de fracasso terapêutico quando a flucitosina é utilizada isoladamente para tratamento de criptococose e candidíase.

9 Uso terapêutico: é administrada via oral (VO) em quantidades de mg/kg/dia, fracionada em 4 doses a intervalos de 6 horas. É utilizada predominantemente em combinação com anfotericina B. O uso de flucitosina na candidíase profunda foi abandonado devido à toxicidade, à falta de formulação IV e à disponibilidade de outros agentes. Efeitos Adversos: pode deprimir a função da medula óssea e levar ao desenvolvimento da leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue) e trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue). Também ocorre exantema, náuseas, vômitos, diarreia e enterocolite grave.

10 Antifúngicos azólicos: imidazólicos e triazólicos Ambos compartilham o mesmo espectro antifúngico e o mesmo mecanismo de ação. Os triazólicos sistêmicos são metabolizados mais lentamente e exercem menos efeito sobre a síntese de esteróis humanos do que os imidazólicos. Imidazólicos: clotrimazol, miconazol, cetoconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol, sulconazol. Triazólicos: terconazol, itraconazol, fluconazol.

11 Atividade antifúngica: os azólicos, como um todo, apresentam atividade clinicamente útil contra C. albicans, Candida tropicalis, Candida glabrata, C. neoformans, B. dermatitidis, H. capsulatum, C. immitis, Paracoccidioides brasiliensis e dermatófitos. Mecanismo de ação: compromentem as funções de determinados sistemas enzimáticos ligados à membrana, como a ATPase e as enzimas do sistema de transporte de elétrons, inibindo assim, o crescimento de fungos. A resistência aos antifúngicos azólicos: surgiu gradualmente durante a terapia prolongada e foi responsável por fracassos clínicos em pacientes com infecção avançada pelo HIV e candidíase orofaríngea e esofágica.

12 Cetoconazol Foi substituído (administração VO) pelo itraconazol no tratamentos de todas as micoses (exceto quando o menor custo do cetoconazol supera as vantagens do outro medicamento). O itraconazol carece de hepatotoxicidade e da supressão dos corticosteróides produzidas pelo cetoconazol, mas mantém a maioridas das propriedades farmacológicas deste, com expansão do espectro antifúngico.

13 Atividade antifúngica: mostra-se eficaz na blastomicose, histoplasmose, coccidioidomicose, pseudoleisqueríase, paracoccidioidomicose, dermatofitoses, na tinha versicolor, na candidíase mucocutânea crônica, na vulvovaginite por Candida e na candidíase oral e esofágica.

14 Uso terapêutico: a dose habitual para adultos é de 400 mg, 1 vez ao dia. As crianças recebem 3,3-6,6 mg/kg/dia. A duração da terapia é de 5 dias na vulvovaginite, 2 semanas na esofagite por Candida e de 6-12 meses nas micoses profundas. A resposta lenta tornou-o inapropriado para pacientes com micoses graves ou rapidamente progressivas. Efeitos adversos: consiste em náuseas, anorexia e vômitos. A administração do fármaco com alimentos, ao deitar ou em doses fracionadas pode melhorar a tolerância. Pode ocorrer erupção cutânea e perda de cabelos, hepatite depois de alguns dias ou pode se desenvoler ao longo dos meses. Não é indicado durante a gravidez devido à secreção do fármaco no leite materno.

15 Itraconazol Está disponível em forma de cápsulas (melhor absorvido após refeições – pós- prandial) e em duas formulações de solução, uma para administração oral (melhor absorção em jejum) e outra para uso IV. Não é carcinogênico, mas é teratogênico em ratos, sendo contra-indicado na gravidez.

16 Interações farmacológicas Concentração aumentada do outro fármaco: Exemplos: alprazolam, ciclosporina, midazolam, diazepam, lovastatina, triazolam, varfarina, fenitoína, cisaprida, quinidina, astemizol, e outros. Concentração diminuída do itraconazol: Exemplos: fármacos que diminuem a acidez gástrica (bloqueadores dos receptores H2, bloqueadores de bomba de prótons), carbamazepina, fenitoína (rifampicina e rifabutina), fenobarbital, e outros. Concentração aumentada do itraconazol: Exemplos: claritromicina, indinavir, ritonavir. Muitas das interações podem causar toxicidade grave do fármaco, bem como arritmias cardíacas potencialmente fatais com a cisaprida, quinidina ou o astemizol.

17 Atividade antifúngica: na forma de cápsula, constitui o fármaco de escolha para infecções não-meníngeas indolentes causadas por B. dermatitidis, H. capsulatum, P. brasiliensis e C. immitis. A formulação IV é útil para as primeiras 2 semanas de terapia de pacientes com blastomicose, histoplasmose e aspergilose indolente, é utilizada para pacientes intolerantes a formulação oral ou incapazes de absorvê-la, devido à redução do ácido gástrico. Os pacientes infectados pelo HIV com histoplasmose disseminada apresentam uma incidência reduzida da recidiva quando submetidos a terapia de manutenção prolongada com itraconazol (não indicado a mesma terapia quando houver meningite criptocócica em pacientes infectados com HIV). A solução de itraconazol é eficaz e aprovada para uso na candidíase orofaríngea e esofágica. Como os efeitos adversos gastrintestianis são maiores do que os comprimidos de fluconazol, a solução costuma ser usada em pacientes que não respondem a este fármaco.

18 Posologia: para tratar micoses profundas, são administradas 2 cápsulas de 100 mg 2 vezes ao dia com alimento. Durante os 3 primeiros dias, administra-se uma dose de ataque de 200 mg 3 vezes aos dia. Para a terapia de manutenção de pacientes infectados pelo HIV com histoplasmose disseminada, utiliza-se uma dose de 200 mg 1 vez ao dia. A forma IV é reservado para pacientes gravemente enfermos, é administrado em uma infusão de 200 mg durante 1 hora, 2 vezes ao dia, durante 2 dias, seguida de 200 mg 1 vez ao dia, durante 12 dias. A solução oral de itraconazol deve ser tomada em jejum, em uma dose de 100 mg em 10 ml, 1 vez ao dia, e deve-se agitá-la bem na boca antes de degluti-la, para otimizar o efeito tópico. Os pacientes com candidíase orofaríngea ou esofágica resistente ao fluconazol recebem 100 mg 2 vezes ao dia, durante 2 a 4 semanas.

19 Efeitos adversos: a formulação em cápsulas pode gerar desconforto gastrintestinal, náuseas, vômitos, hipertrigliceridemia, hipopotassemia, aumento das aminotransferases séricas. Pode ocasionar a hepatotoxicidade ou a ocorrência de exantema levando à interrupção do uso do fármaco ou diminuindo a dose. Além disso, pode gerar hipopotassemia profunda quando administrados 600 mg/dia ou mais e naqueles que haviam recebido terapia prolongada com anfotericina B durante muito tempo. A formulação IV tem sido bem tolerada, à exceção da flebite (uma inflamação de uma veia) química, sendo necessário o uso de um cateter especial. A solução oral é bem tolerada, mas apresenta todos os efeitos adversos das cápsulas. Os pacientes queixam-se do sabor e os efeitos gastrintestinais são comuns. A diarreia, as cólicas abdominais, a anorexia e a náusea são mais comuns do que com as cápsulas.

20 Fluconazol É quase completamente absorvido pelo trato gastrintestinal. As concentrações plasmáticas são essencialmente iguais, seja o fármaco administrado por VO ou por IV, e a biodisponibilidade não é alterada pela presença de alimento nem pela acidez gástrica.

21 Interações: aumenta significativamente as concentrações plasmáticas de astemizol, cisaprida, ciclosporina, rifampicina, rifabutina, sulfonilureias (glipizida, tolbutamida), teofilina, tacrolimus e varfarina. Uso terapêutico Candidíase: na dose de 200mg no primeiro e, em seguida, 100 mg/dia durante pelo menos 2 semanas, mostra-se eficas na candidíase orofaríngea. Na candidíase esofágica responde a mg/dia. A administração de uma dose única de 150 mg mostra-se eficaz para a candidíase vaginal. Uma dose de 400 mg/dia diminui a incidência de candidíase profunda em receptores de transplantes de medula óssea alogênicos e mostra-se útil no tratamento de candidemia em pacientes não- imunossuprimidos.

22 Outras micoses: tem atividade contra a histoplasmose, blastomicose, esporotricose e a dermatofitose, todavia, a resposta é menor do que a obtida com doses equivalentes de itraconazol. Efeitos adversos: ocorrência de vômitos e náuseas, cefaleia, erupções cutâneas, dor abdominal e diarreia, após 7 dias de tratamento.O fluconazol é teratogênico em roedores e deve ser evitado na gravidez.

23 Antifúngicos tópicos O tratamento tópico é útil em muitas infecções fúngicas superficiais, aquelas confinadas ao extrato córneo, à mucosa escamosa ou à córnea. Essas doenças incluem dermatofitoses e candidíase, por exemplo. Imidazólicos e triazólicos tópicos Utilizados na candidíase mucocutânea. Uso oral: o uso de pastilas orais de clotrimazol é apropriadamente considerado como terapia tópica. Indicação: candidíase orofaríngea, pastilha de 10 mg. Deve-se chupar a pastilha até que ela se dissolva.

24 Clotrimazol Pode ocasionar irritação gastrintestinal por VO, em pacientes que usam pastilhas e incidência desse efeito colateral é muito baixa (5%). Uso terapêutico: é disponível na forma de creme, loção e solução a 1% e pastilhas de 10mg. As pastilhas devem ser dissolvidas na boca, 5 vezes ao dia, durante 14 dias. O índice de cura com as pastilhas orais no tratamento da candidíase oral e faríngea pode atingir 100% no hospedeiro imunocompetente.

25 Ciclopirox olamina Atividade antifúngica de amplo espetctro É fungicida para C. albicans, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum e Trichophyton mentagrophyte. Encontra-se disponível na forma de creme e loção a 1% para o tratamento de candidíase e para tinhas do corpo. Taxa de cura variam de 81 a 94% nas dermatomicoses e nas infecções por Candida. Não se constatou toxicidade tópica.

26 Antibióticos antifúngicos poliênicos Nistatina Assemelha-se estruturalmente à anfotericina B e apresenta o mesmo mecanismo de ação. Só tem utilidade na candidíase e é fornecida em preparações destinadas a administração cutânea, vaginal ou oral. As preparações tópicas incluem pomadas, cremes e pós, que contêm U/g. Os pós são preferidos para lesões úmidas e aplicados 2 ou 3 vezes ao dia. Os cremes ou as pomadas são utilizados 2 vezes ao dia. Existem também combinações de nistatina com antibacterianos ou corticosteróides.

27 Uma suspensão oral que contém U de nistatina por mililitro é administrada 4 vezes ao dia. Os prematuros e os recém-nascidos de baixo peso devem receber 1 ml dessa preparação, os lactentes, 2 ml, e as crianças ou adultos, 4-6 ml por dose. Para esses últimos pacientes, deve-se instruir a bochecar o fármaco na boca para degluti-lo em seguida. A suspensão de nistatina costuma ser eficaz na candidíase oral do hospedeiro imunocompetente. Além do gosto amargo e de queixas ocasionais de náusea, efeitos adversos são incomuns.

28 Anfotericina B O uso tópico também é utilizado na candidíase cutânea e mucocutânea. É disponibilizada na forma de loção, creme e pomada, todas as preparações contêm 3% de anfotericina B e são aplicadas à lesão 2-4 vezes ao dia.

29 OBRIGADO!

30 Referência Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica, décima edição, Cap. 49, Antimicrobiano (continuação), Agentes antifúngicos.


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