Grupo 2: Elson Santos Neto Laísa Ennes Rebeca Maciel Virgínia Mares

Seminário de Toxicologia Intoxicação por Arsênio Análise Crítica de um Relato de Caso
Grupo 2: Elson Santos Neto Laísa Ennes Rebeca Maciel Virgínia Mares Orientador: Gilberto

Apresentação História Clínica Diagnóstico Diferencial
Intoxicação por Arsênio: Arsênio Manifestações Clínicas Exames Complementares Tratamento Evolução Discussão

História Clínica CFAS, 33 anos, natural de Fortuna de Minas, MG, trabalhador rural de haras. O caso foi atendido pelo telefone dia 30/01/12 com um relato de náuseas, dor abdominal, fraqueza e diarreia, há 2 semanas, sem sialorréia ou sinais neurológicos. Apresentou na semana anterior (dia 23/01 ao 27/01) exposição cutânea e respiratória ao produto Volcane®, cujo princípio ativo é o MSMA – sodium hydrogen methylarsonate. O paciente foi encaminhado para o PS João XXIII dia 31/01/12.

História Clínica Volcane®
herbicida não seletivo; utilizado na plantação de cana de açúcar e algodão; classe toxicológica III – medianamente tóxico; grupo químico organoarsênico. O agrotóxico era armazenado em bomba costal e o paciente não usava EPI, apenas máscara cirúrgica e botas. Na fazenda em que trabalhava, ele aplicou o herbicida em plantações de cana de açúcar.

História Clínica Exame Físico:
Bom estado geral, orientado. À ectoscopia, presença de discretas linhas brancas transversas em unha do polegar D. À ausculta pulmonar, sons respiratórios diminuídos; FC de 75 bpm e PA de 130x90 mmHg. Hipocôndrios dolorosos à palpação do abdome. Descrever as linhas de Mees em slide posterior, ressaltando nesse slide tal achado e a dor à palpação dos hipocôndrios.

Diagnóstico Diferencial
Morador de zona rural, com quadro de náuseas, dor abdominal, fraqueza e diarreia, há 2 semanas, com exposição prévia a herbicida organoarsênico, na semana anterior das 07:00 às 18:00, sem proteção. Hipóteses: Parasitose intestinal? Gastroenterite aguda? Hepatite? Intoxicação por Arsênio? Pelo padrão dos sintomas, poderia se pensar nos demais diagnósticos. No entanto, a exposição intensa ao herbicida na semana anterior é um fator relevante para estabelecer a hipótese diagnóstica, pois confere uma epidemiologia positiva, não tendo sido feito exames que descartassem as outras doenças.

Arsênio Componentes: tintas; eletrônicos;
fertilizantes, fungicidas e herbicidas; conservantes de madeira; contaminantes de alimentos, frutos do mar; remédios populares; gás arsina: não irritante, incolor, muito tóxico.

Arsênio Toxicidade - varia de acordo com a:
valência; forma; solubilidade. Em geral arsênio inorgânico é mais tóxico que o orgânico; e o trivalente é mais tóxico que o pentavalente.

Intoxicação por Arsênio
Manifestações na exposição aguda: Início em 30 minutos após exposição. Dose letal : 200 a 300 mg. Inicialmente: odor de alho; xerostomia; disfagia. Diagnosis should be made based on patient history, physical examination, laboratory findings, and clinical suspicion. Curiosidade- mecanismo de ação ( só falar se achar q vai dar tempo ): The mechanism by which arsenic exposure results in acute toxicity is thought to be secondary to inhibition of critical sulfhydryl-containing enzymes and a subsequent interruption in energy production. Trivalent arsenic [As(III)] combines with thiol-containing enzymes and proteins required in the Krebs cycle. For example, As(III) binds to dihydrolipoamide, thereby preventing the formation of lipoamide, a necessary cofactor in the Krebs cycle. In addition, pentavalent arsenic [As(V)] uncouples oxidative phosphorylation by replacing phosphorus in adenosine triphosphate (ATP) (Gorby, 1988; Lai, 2005; Schoolmeester, 1980). The gastrointestinal effects that are seen shortly after exposure to arsenic (eg, diarrhea, hematemesis) may be secondary to a direct irritant effect on the gastric mucosa. Renal toxicity may also be partly mediated by a direct toxic effect of arsenic. In addition, the arsenic-induced interruption of energy production may lead to increased capillary permeability and subsequent fluid loss. This mechanism may contribute to the development of intravascular volume depletion, hypotension, electrolyte abnormalities, shock, ventricular arrhythmias, cardiovascular collapse, cerebral edema, and seizures (Lai, 2005). Curiosidade- farmacocinetica: Absorption: Rapid (within 1 hour) and nearly complete via the respiratory and gastrointestinal tract; slower absorption may occur following exposure to inorganic arsenic Distribution: Vd: Rapid distribution into blood following absorption; slower distribution to the liver, kidney, spleen, and other organs. Pediatric patients may have lower tissue distribution as compared to adult patients. Protein binding: Bound to hemoglobin, leukocytes, and plasma proteins following absorption Metabolism: In vivo catabolism of pentavalent arsenic [As(V)] to trivalent arsenic [As(III)], followed by methylation of As(III) to monomethylarsonic acid (MMA) and dimethylarsinic acid (DMA) Half-life, elimination: Total arsenic: ~68 hours As(V): ~27 hours MMA: ~56 hours As(III): ~57 hours DMA: ~72 hours Excretion: Urine (~60% as DMA; ~20% as MMA; ~20% as arsenic); feces (minor)

Manifestações na exposição aguda: náuseas e vômitos; cólica abdominal; diarréia aquosa profusa; fraqueza muscular; câimbras; sede. Abruptamente instala-se quadro de náuseas, vômitos, cólica abdominal, câimbras musculares, sede e diarreia aquosa profusa. Observa-se vasodilatação generalizada, associada à perda de fluidos para o exterior e para o terceiro espaço, graus variados de colapso circulatório, e consequente insuficiência renal. A intoxicação aguda, devido às propriedades mitogênicas desse veneno, produz alterações hepáticas sugestivas – aumento peculiar da atividade mitótica hepatocítica – que pode ser de auxílio no diagnóstico histopatológico. A cianose e as convulsões são achados terminais. O arsênico, sendo cardiotóxico, frequentemente resulta em alterações eletrocardiográficas (prolongamento do intervalo QT, torsade de pointes, fenômeno de ondas T e U alternantes). Uma a três semanas após a exposição, em alguns casos em questão de horas, parecem as manifestações da neuropatia periférica: fraqueza muscular e parestesias nas plantas dos pés e palma das mãos, que progridem de modo proximal. As parestesias podem ser dolorosas, descritas como queimação, e distribuídas como em meia ou em luva. O quadro pode confundir-se com a síndrome de Guilain-Barré. Todavia, o envolvimento de pares cranianos, freqüente nessa última síndrome, raramente é encontrado na neuropatia do arsênico. Mas para não contraditar a divisa “nem nunca, nem sempre”, de toda prática médica, existe um relato de paralisia facial associada à pancreatite aguda em um caso de intoxicação.

Manifestações na exposição aguda: Vasodilatação generalizada: colapso circulatório; insuficiência renal: oligúria, hematúria e proteinúria. Propriedades mitogênicas: alterações hepáticas. Abruptamente instala-se quadro de náuseas, vômitos, cólica abdominal, câimbras musculares, sede e diarreia aquosa profusa. Observa-se vasodilatação generalizada, associada à perda de fluidos para o exterior e para o terceiro espaço, graus variados de colapso circulatório, e consequente insuficiência renal. A intoxicação aguda, devido às propriedades mitogênicas desse veneno, produz alterações hepáticas sugestivas – aumento peculiar da atividade mitótica hepatocítica – que pode ser de auxílio no diagnóstico histopatológico. A cianose e as convulsões são achados terminais. O arsênico, sendo cardiotóxico, frequentemente resulta em alterações eletrocardiográficas (prolongamento do intervalo QT, torsade de pointes, fenômeno de ondas T e U alternantes). Uma a três semanas após a exposição, em alguns casos em questão de horas, parecem as manifestações da neuropatia periférica: fraqueza muscular e parestesias nas plantas dos pés e palma das mãos, que progridem de modo proximal. As parestesias podem ser dolorosas, descritas como queimação, e distribuídas como em meia ou em luva. O quadro pode confundir-se com a síndrome de Guilain-Barré. Todavia, o envolvimento de pares cranianos, freqüente nessa última síndrome, raramente é encontrado na neuropatia do arsênico. Mas para não contraditar a divisa “nem nunca, nem sempre”, de toda prática médica, existe um relato de paralisia facial associada à pancreatite aguda em um caso de intoxicação.

Manifestações na exposição aguda: Cardiotoxicidade: Alterações de ECG: QT alargado, torsade de pointes, ondas T e U alternantes. Alterações neurológicas: Convulsões Neuropatia periférica: fraqueza, parestesia, dor, queimação Abruptamente instala-se quadro de náuseas, vômitos, cólica abdominal, câimbras musculares, sede e diarreia aquosa profusa. Observa-se vasodilatação generalizada, associada à perda de fluidos para o exterior e para o terceiro espaço, graus variados de colapso circulatório, e consequente insuficiência renal. A intoxicação aguda, devido às propriedades mitogênicas desse veneno, produz alterações hepáticas sugestivas – aumento peculiar da atividade mitótica hepatocítica – que pode ser de auxílio no diagnóstico histopatológico. A cianose e as convulsões são achados terminais. O arsênico, sendo cardiotóxico, frequentemente resulta em alterações eletrocardiográficas (prolongamento do intervalo QT, torsade de pointes, fenômeno de ondas T e U alternantes). Uma a três semanas após a exposição, em alguns casos em questão de horas, parecem as manifestações da neuropatia periférica: fraqueza muscular e parestesias nas plantas dos pés e palma das mãos, que progridem de modo proximal. As parestesias podem ser dolorosas, descritas como queimação, e distribuídas como em meia ou em luva. O quadro pode confundir-se com a síndrome de Guilain-Barré. Todavia, o envolvimento de pares cranianos, freqüente nessa última síndrome, raramente é encontrado na neuropatia do arsênico. Mas para não contraditar a divisa “nem nunca, nem sempre”, de toda prática médica, existe um relato de paralisia facial associada à pancreatite aguda em um caso de intoxicação.

Manifestações na exposição aguda: Linhas de Aldrich-Mees: Morte Fetal Intra-uterina. Linhas de Mees: Linhas transversais nas unhas, sem depressão, classicamente associadas a intoxicação por arsênico, tálio, e outros metais pesados. Questionar o achado nas unhas do paciente, pois o sinal clínico não era evidente como na foto. Interessante: Well known as a means of doing away with one's undesirable acquaintances, this toxic heavy metal is incorporated into keratin, including that of hair and nails. Its presence there in abnormal concentrations is evidence of chronic poisoning. Characteristics of arsenic include high affinity for cysteine, explaining its affinity for keratin, leading to its concentration in hair and nails and its relationship to tumors of the skin (among other sites). In addition to hyperkeratosis, hypopigmentation and hyperpigmentation, transverse striae of fingernails (Mee's lines) may be seen. (Mee's lines can be found as well following intoxication with cadmium, lead, thallium and mercury.)

Manifestações na exposição crônica: Rouquidão Perfuração do septo nasal Alterações dermatológicas: hiperpigmentação; hiperceratose; alopécia; dermatite.

Manifestações na exposição crônica: Alterações neurológicas: polineuropatia; encefalopatia. Alterações hematológicas: anemia; leucopenia; plaquetopenia. Olha que interessante! O arsênio causa supressão medular e pode ocorrer pancitopenia na intoxicação. Uso medicinal do efeito colateral: Arsenic trioxide is an FDA-approved medication that is used for the treatment of relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia.

Manifestações na exposição crônica: Carcinogênese: câncer múltiplo de pele; angiossarcoma hepático; CCE pulmonar.

Exames Complementares
Testes para detecção de arsênio na urina: Testes Qualitativos: Teste de GUTZEIT. Testes Quantitativos: Dosagem de arsênio na urina de 24 hs. Lembrar tb de falar! Diagnosis should be made based on patient history, physical examination, laboratory findings, and clinical suspicion. Quantitative assays of the blood and urine for arsenic are available. Some experts suggest that a urine arsenic concentration ≥50 mcg/L or ≥100 mcg arsenic/g of creatinine or ≥100 mcg total arsenic is diagnostic of arsenic poisoning (Ford, 2006). Clinicians should be aware that chronic occupational exposure to arsenic or arsine and/or recent ingestion of seafood (eg, within hours) may interfere with the interpretation of the results of the 24-hour urine assay; speciation is recommended to differentiate between organic and inorganic exposures (Kales, 2006). Spot urine arsenic tests are available; however, their clinical application is limited and results should always be used in conjunction with the results of a 24-hour urine arsenic assay. Blood arsenic concentrations do not correlate with the severity of arsenic poisoning secondary to rapid absorption and are not useful in the acute management of these patients. Routine tests in patients who are known or are suspected to have been exposed to arsenic include CBC with differential, urinalysis, serum electrolytes, ECG, and evaluation of renal and liver function. In patients who have ingested arsenic, some experts recommend obtaining an abdominal X-ray as arsenic is radiopaque; however, rapid absorption limits visualization on roentgenogram.

Teste de Gutzeit: Ácido sulfúrico diluído sobre o zinco libera hidrogênio nascente. Hidrogênio + compostos oxigenados de arsênio = arsina - AsH3(g). Arsina + nitrato de prata = composto amarelo que em contato com água = composto negro (prata metálica). Esse teste foi realizado com 5 mL de urina do paciente. Limite de detecção: 0.5 µg/L (muito sensível)? O normal na urina é de <50mcg/L. Procedimento: coloca-se no tubo de ensaio zinco livre de arsênio. Logo agrega-se 1 ml de ácido sulfúrico e tampa-se o tubo com algodão embebido em solução de acetato de chumbo. Cobre-se com um papel de filtro umedecido com solução de nitrato de prata. Pode ser necessario aquecer suavemente o tubo para produzir um desprendimento regular de hidrogenio. Depois de 2 minutos, retira-se o papel de filtro e se examina a parte que cobria o tubo de ensaio. Geralmente se obtem uma mancha pardo clara devido aos vestigios de arsênio. Fecha-se com o tampão de algodão, coloca-se 5 ml de urina, retorna a colocar de novo o algodão e o papel de nitrato de prata, colocando este de modo que cubra o tubo com uma nova porção de sua superficie. Depois de 2 minutos, tira-se o papel de filtro e se compara as duas manchas. Se há muito arsênio presente, a segunda mancha no papel filtro aparece negra devido a prata, liberada pela reação.

Teste de Gutzeit: 6AgNO3 + 3H2O + AsH H3AsO3 + 6Ag + 6HNO3 Se há muito As (na forma de arsina, gás tóxico), a prata é reduzida e liberada na sua forma simples, o que colora o papel de filtro de cor negra.

Exame qualitativo do paciente + Define intoxicação? Inicia-se o tratamento? A amostra do paciente ficou dessa cor. Até tinha separado o papel de filtro pra levar pra casa e tirar foto, mas ele manchou todo antes q eu pudesse fotografá-lo...q pena!

Método quantitativo: dosagem de As na urina de 24 hs. Não disponível no laboratório do CIAT-BH. Dificuldade de condicionamento da amostra. Prazo entre coleta e resultado, para definir terapêutica. Valor de As >100mcg reflete intoxicação. Condicionamento da amostra: 4°C and -20°C are suitable storage temperatures for urine specimens for up to 2 months. Spot levels, if normal, may not rule out arsenic poisoning. Seafood, particularly shellfish, can increase urinary As to as much as 2000 μg/L. Collect a 24-hour urine specimen, on ice, with care to avoid specimen contact with metal. Following ingestion, urine As3+ and As5+ peak at ∼10 hours and return to normal in hours. The metabolites, MMA and DMA, are important >24 hours following ingestion, peaking at hours, disappearing after 6-20 days. As3+ and As5+ are partially detoxified to monomethylarsine (MMA) and dimethylarsine (DMA) and excreted in urine. Observações.: 25 mL acidified gastric washing is acceptable for arsenic analysis; gastric content normally contains no arsenic. Random urine samples are acceptable. Sources of As intoxication are briefly outlined in Arsenic, Hair, Nails. Arsenic is radiopaque. Abdominal x-rays may prove helpful, but usually are not.

Tratamento Antídotos: Outros: Dimercaprol (BAL):
quelante de compostos arsenicais. D-Penicilamina: quelante de metais pesados. Outros: dipirona; metoclopramida; hidratação venosa. O paciente foi tratado com 200 mg IM de Dimercaprol, de 8 em 8 horas (2,5 mg/Kg), por 2 dias. O ideal é descontinuar a terapia qnd os níveis urinários caem <50mcg. Depois da alta (02/02), fez uso de D-Penicilamina VO ambulatorialmente (100mg/kg/dia, dividida em 4 tomadas, max: 2g/dia). Lembrar de comentar ( suporte vital) ver detalhes abaixo: Initially, evaluate and correct immediate life-threatening complications (eg, airway, breathing, and circulation). The most serious immediate complications include severe diarrhea and vomiting, leading to intravascular volume depletion and subsequent hypotension, circulatory collapse, and shock. Supportive care begins with aggressive fluid resuscitation. Treatment should not be delayed for laboratory confirmation in symptomatic patients with suspected acute arsenic poisoning. Detalhes sobre os antídotos: Dimercaprol e Succimer ( estudar para eventuais questionamentos) Chelation therapy: Dimercaprol (British Antilewisite, BAL) is the chelating agent of choice in patients with acute arsenic poisoning, especially those with gastrointestinal symptoms. Once the patient is hemodynamically stable and the gastrointestinal symptoms have subsided, oral succimer therapy can be considered; succimer may also be considered in patients with subacute arsenic intoxication (Ford, 2006). Penicillamine is no longer recommended. Consultation with a clinical toxicologist or poison control center is highly recommended in patients who are being considered for chelation therapy. Dimercaprol: Note: An alkaline urine should be maintained in an effort to protect the kidneys from dimercaprol-induced nephrotoxicity. In patients with renal failure, hemodialysis may be required to remove the dimercaprol-arsenic chelates. Indications for use: Arsenic poisoning Note: A severely ill patient with known or suspected acute arsenic poisoning may be considered for chelation therapy based on clinical status and/or spot urine analysis prior to receiving the results of the 24-hour urine arsenic test. Contraindications: Hypersensitivity to dimercaprol or any component of the formulation (contains peanut oil); hepatic insufficiency (unless due to arsenic poisoning); iron, cadmium, or selenium poisoning Mechanism of action: Sulfhydryl groups combine with ions of arsenic to form relatively stable, nontoxic, soluble chelates which are excreted in urine. Goal of therapy: 24-hour urine arsenic level <50 mcg/L or resolution of symptoms (Caravati, 2004) Dosage: Note: Premedication with a histamine H1 antagonist (eg, diphenhydramine) is recommended. Children and Adults: Deep I.M. (rotate I.M injection sites): Mild arsenic poisoning: 2.5 mg/kg every 6 hours for 2 days, then every 12 hours for 1 day, followed by once daily for 10 days Severe arsenic poisoning: 3 mg/kg every 4 hours for 2 days, then every 6 hours for 1 day, followed by every 12 hours for 10 days Succimer: Indications for use: Oral chelation therapy following parenteral treatment with dimercaprol; subacute arsenic poisoning Mechanism of action: Succimer is an analog of dimercaprol. It forms water-soluble chelates with heavy metals (eg, arsenic) which are subsequently excreted renally. Succimer binds heavy metals; however, the chemical form of these chelates is not known. Dosage: Children and Adults: Oral: 10 mg/kg/dose (or 350 mg/m2/dose) every 8 hours for 5 days, followed by 10 mg/kg/dose (or 350 mg/m2/dose) every 12 hours for 14 days; maximum dose: 500 mg/dose Note: For children <5 years of age, dose should be based on mg/m2; dosing by mg/kg may be suboptimal

Evolução Consulta com SEST: Saúde do Trabalhador 27/03/12:
27/03/12: Evoluiu bem, tendo sentido enjoo, dor abdominal e cefaleia dia 28/02. Cumpriu aviso prévio até 19/03/12, quando foi demitido, e hoje trabalha na fazenda Boa Vista como vaqueiro, com carteira assinada, ganhando 1,5 salário. Exame físico normal.

Evolução Resultado de exames (08/03/12):
AST: 24 ALT: 31 GGT: 16 BBT: 1,2 BBD: 0,2 BBI: 1,0 Proteinas totais: 7,3 albumina: 4,5 globulina: 2,8 A/G: 1,6 FA:141 (38-126) Uréia: 37 Cretinina: 0,96 Glicemia: 86 Hemograma: Hm: 4,71x106 Hb: 15,5 Ht: 45,9 RDW: 11,1% plaquetas: reticulócitos: 1,9% (0,5-1,5) Leucograma: neu:4830 linf:2860 mono:400 eosi:80 ( ) baso:70 Não houve nota sobre exame toxicológico quantitativo de urina.

Discussão Raciocínio clínico. “Figuras de livro”. Decisão clínica:
ferramentas disponíveis para o diagnóstico; tempo ótimo de ação. Observar X Tratar. O diagnóstico é resultado de um conjunto de dados. A epidemiologia é fundamental... CUIDADO com os sinais e sintomas inespecíficos! Em medicina o que é comum é comunissimo e o q é raro é rarissimo, MAS algumas situações (como ocorre na intoxicação por As) dependem que coloquemos o paciente em seu contexto socio-economico-cultural, para que, os diagnósticos, que em geral são raros, sejam colocados como fortes hipóteses diagnósticas. O tratamento varia de acordo com a forma clínica: agudo x cronico... Comentar a importancia de não esperar que os pacientes se apresentem como as descrições dos livros. Os casos clínicos tem muitas variações individuais... Pode ter ocorrido uma intoxicação subaguda...>> Acúmulo de dose + forma pouco tóxica Importancia da abordagem inicial a fim de garantir suporte vital. Paciente devem ser avaliados com o ABCDE.... Trabalharemos em muitos locais que não tem antídotos, mas os cuidados iniciais de qualidade são o principal indicador de boa evolução.

Referências Fontes Bibliográficas: Imagens: Lexicomp (tox) Medscape
FILHO, Adebal de Andrade; CAMPOLINA, Délio e DIAS, Mariana Borges. Toxicologia na Prática Clínica. Belo Horizonte: Folium, 2001. Imagens: CADA UM PREENCHE DE ACORDO COM A FONTE DE PESQUISA.

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