A apresentação está carregando. Por favor, espere

A apresentação está carregando. Por favor, espere

Declaração de conflitos de interesse Nos últimos 12 meses exerci atividades para Bayer Healthcare (consultor) Biolab-Merz (consultor e speaker) Janssen-Cilag.

Apresentações semelhantes


Apresentação em tema: "Declaração de conflitos de interesse Nos últimos 12 meses exerci atividades para Bayer Healthcare (consultor) Biolab-Merz (consultor e speaker) Janssen-Cilag."— Transcrição da apresentação:

1

2 Declaração de conflitos de interesse Nos últimos 12 meses exerci atividades para Bayer Healthcare (consultor) Biolab-Merz (consultor e speaker) Janssen-Cilag (speaker) MSD (consultor, speaker e investigador) Roche (consultor, speaker e investigador)

3 Encefalopatia hepática – aspectos gerais • Síndrome neuropsiquiátrica • Complicação frequente da cirrose • Amplo espectro de sinais e sintomas • Secundária à lesão hepática grave • Doença hepática aguda • Doença hepática crônica

4 Bajaj et al, Alim Pharmacol Ther 2010 * nível clínico de detecção * * * EH mínimaEH persistente EH episódica As apresentações clínicas da EH crônica têm padrão peculiar

5 Wright et al, Liver Int 2010 O controle da amônia envolve duas principais enzimas • Glutaminase (PAG) • Glutamina  Glutamato + NH 3 • Glutamino-sintetase (GS) • Glutamato + NH 3  Glutamina • Gln e Glu doadores ± receptores NH 3 • Gln seria reservatório ± fonte de NH 3

6 Wright et al, Liver Int 2010 Metabolismo da amônia Nitrogênio (dieta) sangueenterócito bactérias glicose, AG cetonas bactérias glicose, AG cetonas NH 3 Gln PAG 80% Gln 50% Excreção renal NH 3 – 20% Ureia – 80% PAG 20%

7 Wright et al, Liver Int 2010 Metabolismo intra-hepático da amônia Y Y Hepatócitos periportais Hepatócitos perivenulares Veia portaVeia hepática NH 3 Ciclo da ureia Ureia PAG GS Krebs Gln PAG  Gln= Glu + NH 3 GS  Glu + NH 3 = Gln

8 Wright et al, Liver Int 2010 Metabolismo intra-hepático da amônia Y Y Hepatócitos periportais Hepatócitos perivenulares NH 3 Ciclo da ureia Ureia PAG GS Krebs Gln NH 3 Shunts PS

9 Vaquero & Butterworth, J Neurochem 2006 • Efeito tóxico central • Cérebro não remove amônia • Não tem ciclo da ureia • Metabolismo alternativo - GS • Glutamato + amônia = glutamina • Barreira HE é impermeável a glutamato Quais as consequências do aumento de amônia?

10 Gln NH 3 mIns Gln  Permeabilidade da BHE  GABA  Glutamina  Metabolismo glicogênio Citocinas pró-inflamatórias Hiponatremia Blei, J Hepatol 2004; Shawcross et al, J Hepatol 2004; Vaquero & Butterworth, J Neurochem 2006 Astrocitose Alzheimer tipo II

11 EH Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Translocação bacteriana Bactérias na circulação  quimiotaxia neutrófilos  ROS Estado pró- inflamatório  pressão portal Fígado Músculos Neuroinflamação Cérebro NH 3 Intestino Rins  amônia sérica Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010

12 EH Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Translocação bacteriana Bactérias na circulação  quimiotaxia neutrófilos  ROS Estado pró- inflamatório  pressão portal Fígado Músculos Neuroinflamação Cérebro NH 3 Intestino Rins  amônia sérica Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010

13 EH Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Translocação bacteriana Bactérias na circulação  quimiotaxia neutrófilos  ROS Estado pró- inflamatório  pressão portal Fígado Músculos Neuroinflamação Cérebro NH 3 Intestino Rins  amônia sérica Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010

14 EH Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Translocação bacteriana Bactérias na circulação  quimiotaxia neutrófilos  ROS Estado pró- inflamatório  pressão portal Fígado Músculos Neuroinflamação Cérebro NH 3 Intestino Rins  amônia sérica Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010

15 EH Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Translocação bacteriana Bactérias na circulação  quimiotaxia neutrófilos  ROS Estado pró- inflamatório  pressão portal Fígado Músculos Neuroinflamação Cérebro NH 3 Intestino Rins  amônia sérica Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010

16 EH Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Translocação bacteriana Bactérias na circulação  quimiotaxia neutrófilos  ROS Estado pró- inflamatório  pressão portal Fígado Músculos Neuroinflamação Cérebro NH 3 Intestino Rins  amônia sérica Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010

17 EH Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Translocação bacteriana Bactérias na circulação  quimiotaxia neutrófilos  ROS Estado pró- inflamatório  pressão portal Fígado Músculos Neuroinflamação Cérebro NH 3 Intestino Rins  amônia sérica Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010

18 Lactulose na prevenção de novo episódio de encefalopatia Sharma et al, Gastroenterology 2009 • Pacientes com episódio EH recente • Randomizados 1:1 LACT VO ou PLA 14m • Proporção de pacientes com EH • LACT 19,6%; PLA 46,8%  p=0,001 • Efeito surgiu com 4 meses de uso • EAs LACT  adesão ao tratamento • Limitação: estudo aberto

19 Rifaximina parece ser uma droga promissora Bucci & Palmieri, Curr Med Res Opin 1993; Más et al, J Hepatol 2003; Jiang et al, Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; Lawrence & Klee, Pharmacotherapy 2008 • Antibiótico de amplo espectro • Absorção oral mínima (0,4%) • Baixo risco de indução de resistência • Revisão de todos estudos disponíveis • Útil em EH leve a moderada • Mais efetiva que lactulose ± outros atbs

20 Rifaximina parece ser uma droga promissora Bass et al, NEJM 2010 Rifaximina 550 mg bid (n=140) 6 meses Cirrose ≥ 2 EH nos últimos 6 m

21 Rifaximina na prevenção de novo episódio de encefalopatia Bass et al, NEJM 2010 • ECR duplo-cego RIF vs PLA • Desfecho 1 ário novo episódio EH • Risco EH  58% RIF vs PLA • HR 0,42 (IC 95% 0,28-0,64) – P<0,001 • EH RIF 22% vs 46% PLA  NNT=4 • Não houve EAs importantes • NS da droga foram desprezíveis

22 Rifaximina na prevenção de novo episódio de encefalopatia Bass et al, NEJM 2010 • 91% dos pacientes usavam LACT • RIF+LACT é superior à LACT • Efeito notado com 28 dias de tratamento • Análise posterior - grupo com RIF •  tempo hospitalização e  custo •Mar10: aprovada para uso

23 Encefalopatia hepática mínima: esta condição não deve ser ignorada • Alterações fisiopatológicas ≅ EH clínica • Induz lesão do sistema nervoso central • Preditor de EH clínica no futuro • Afeta atividades diárias, expõe a riscos • Piora a qualidade de vida • Diagnóstico por testes psicométricos Al Sibae & McGuire, Ther Clin Risk Manag 2009; Romero-Gómez, Expert Opin Pharmacother 2010

24 Bajaj et al, Am J Gastroenterology Colisões Mediana Cirróticos com EHM (n= 51) Cirróticos sem EHM (n = 27) 1,0 Excesso de velocidade Saída para acostamento Cruzar canteiro central Controles (n = 67) Cirróticos com EH (n = 22) 0,7 1,4* † 2,0* † 0,9 1,5 4,7 1,8 4,3 3,4 5,8* † 8,2* † 7,9 6,7 11,9* † 13,1* † *P < 0,01 vs controles. † P < 0,01 vs pacientes cirróticos sem EHM. Encefalopatia hepática mínima afeta a capacidade de dirigir

25 LOLA no tratamento da encefalopatia hepática mínima Schmid et al, Liver Int 2010 • ECR duplo-cego LOLA IV ou PLA IV • Cirrose Child-Pugh A (n=40) • PHES, CFF, posturografia, NH 3, pNH 3 • Houve melhora postural e PHES • Houve  Δ NH 3 em cirróticos com LOLA • Não houve diferença significativa vs PLA

26 LOLA no tratamento da encefalopatia hepática mínima Álvares-da-Silva et al - NCT clinicaltrials.gov 2009 Thera P eutic efficacy of OR al L-orni T hine-l-aspartate O n liver cirrhosis and minim AL E ncephalopathy – a sin G le center placebo cont R olled doubl E -blind study minim AL E ncephalopathy – a sin G le center placebo cont R olled doubl E -blind study Placebo 3x/dia Cirrose sem EH clínica LOLA 5g 3x/dia EHM - PHES ± Flicker / EEG quantitativo LD-QOL, SF-36; estado nutricional; escalas psic 0 60 LD-QOL PHES / Flicker

27 Variação dos testes diagnósticos entre a visita inicial e final do estudo VariávelLOLA n=28 PPLACEBO n=35 P V1V5V1V5 zNCT-A6,9 ±4,96,6 ± 16,20,917,2 ± 4,64,6 ± 5,10,007 zNCT-B3,4 ± 3,4 1,5 ± 2,30,014,6 ± 4,82,0 ± 3,10,001 zTSSD0,01 ± 1,070,32 ± 0,840,09-0,13 ± 0,650,27 ± 0,900,001 Flicker42,2 ± 5,845,2 ± 5,80,0242,4 ± 5,245,4 ± 6,20,006 Amônia49 (39-76,5) 54 (44-70,5) 0,5834,5 (27,8-56) 43 (32,8-75,3) 0,68 Álvares-da-Silva et al (Mai0 2011)- NCT clinicaltrials.gov 2009

28 Principal estudo em EHM foi recentemente publicado Bajaj et al, Gastroenterology 2011 • ECR duplo-cego rifaximina VO vs PLA • Dx EHM – PHES (n=42) • Droga oferecida por 8 semanas (550 mg bid) • Avaliação por PHES, capacidade de dirigir • Avaliadas citocinas inflamatórias e QOL • Grupo RIF – melhora significativa • PHES, capacidade de dirigir, QOL, >IL-10

29 Mensagens para guardar • EH e EHM expõem os cirróticos a risco • Tratamento ainda tem limitações •Não há bons estudos em EH epis ou persistente • Prevenção de novo episódio de EH • Lactulose – benefício em 4 meses • Rifaximina – benefício em 30 dias • Tratamento da EHM – rifaximina


Carregar ppt "Declaração de conflitos de interesse Nos últimos 12 meses exerci atividades para Bayer Healthcare (consultor) Biolab-Merz (consultor e speaker) Janssen-Cilag."

Apresentações semelhantes


Anúncios Google