Avanços no Tratamento da Encefalopatia Hepática

Apresentação em tema: "Avanços no Tratamento da Encefalopatia Hepática"— Transcrição da apresentação:

1 Avanços no Tratamento da Encefalopatia Hepática
XV Workshop Internacional de Hepatites Virais de Pernambuco Recife, Junho de 2011 Avanços no Tratamento da Encefalopatia Hepática Mário Reis Álvares-da-Silva Professor Adjunto-Doutor de Hepatologia Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre, Brasil

2 Declaração de conflitos de interesse
Nos últimos 12 meses exerci atividades para Bayer Healthcare (consultor) Biolab-Merz (consultor e speaker) Janssen-Cilag (speaker) MSD (consultor, speaker e investigador) Roche (consultor, speaker e investigador) Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

3 Encefalopatia hepática – aspectos gerais
Síndrome neuropsiquiátrica Complicação frequente da cirrose Amplo espectro de sinais e sintomas Secundária à lesão hepática grave Doença hepática aguda Doença hepática crônica Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

4 As apresentações clínicas da EH crônica têm padrão peculiar
EH episódica EH persistente EH mínima * * * dias a meses dias a meses dias a meses * nível clínico de detecção Bajaj et al, Alim Pharmacol Ther 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

5 O controle da amônia envolve duas principais enzimas
Glutaminase (PAG) Glutamina  Glutamato + NH3 Glutamino-sintetase (GS) Glutamato + NH3  Glutamina Gln e Glu doadores ± receptores NH3 Gln seria reservatório ± fonte de NH3 Wright et al, Liver Int 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

6 Metabolismo da amônia NH3 NH3 50% 50% sangue enterócito Gln PAG 80%
Nitrogênio (dieta) sangue enterócito bactérias glicose, AG cetonas Gln PAG 80% NH3 NH3 NH3 bactérias glicose, AG cetonas Gln PAG 20% NH3 NH3 NH3 50% 50% NH3 – 20% Excreção renal Ureia – 80% Wright et al, Liver Int 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

7 Metabolismo intra-hepático da amônia
Hepatócitos perivenulares Hepatócitos periportais Y Y PAG GS Krebs Gln Ureia NH3 Ciclo da ureia Veia porta Veia hepática PAG  Gln= Glu + NH3 GS  Glu + NH3 = Gln Wright et al, Liver Int 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

8 Metabolismo intra-hepático da amônia
Hepatócitos perivenulares Hepatócitos periportais Y Y PAG GS Krebs Gln NH3 Ureia Ciclo da ureia Shunts PS NH3 Wright et al, Liver Int 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

9 Quais as consequências do aumento de amônia?
Efeito tóxico central Cérebro não remove amônia Não tem ciclo da ureia Metabolismo alternativo - GS Glutamato + amônia = glutamina Barreira HE é impermeável a glutamato Vaquero & Butterworth, J Neurochem 2006 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

10 Citocinas pró-inflamatórias Hiponatremia
Astrocitose Alzheimer tipo II  Permeabilidade da BHE  GABA mIns Gln Gln  Glutamina NH3  Metabolismo glicogênio Citocinas pró-inflamatórias Hiponatremia Blei, J Hepatol 2004; Shawcross et al, J Hepatol 2004; Vaquero & Butterworth, J Neurochem 2006 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

11 EH Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento NH3
Rins NH3 Intestino  amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos  quimiotaxia neutrófilos  ROS Bactérias na circulação EH  pressão portal Estado pró-inflamatório Cérebro Neuroinflamação Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

12 EH Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento NH3
Rins NH3 Intestino  amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos  quimiotaxia neutrófilos  ROS Bactérias na circulação EH  pressão portal Estado pró-inflamatório Cérebro Neuroinflamação Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

13 EH Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento NH3
Rins NH3 Intestino  amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos  quimiotaxia neutrófilos  ROS Bactérias na circulação EH  pressão portal Estado pró-inflamatório Cérebro Neuroinflamação Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

14 EH Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento NH3
Rins NH3 Intestino  amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos  quimiotaxia neutrófilos  ROS Bactérias na circulação EH  pressão portal Estado pró-inflamatório Cérebro Neuroinflamação Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

15 EH Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento NH3
Rins NH3 Intestino  amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos  quimiotaxia neutrófilos  ROS Bactérias na circulação EH  pressão portal Estado pró-inflamatório Cérebro Neuroinflamação Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

16 EH Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento NH3
Rins NH3 Intestino  amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos  quimiotaxia neutrófilos  ROS Bactérias na circulação EH  pressão portal Estado pró-inflamatório Cérebro Neuroinflamação Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

17 EH Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento NH3
Rins NH3 Intestino  amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos  quimiotaxia neutrófilos  ROS Bactérias na circulação EH  pressão portal Estado pró-inflamatório Cérebro Neuroinflamação Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

18 Lactulose na prevenção de novo episódio de encefalopatia
Pacientes com episódio EH recente Randomizados 1:1 LACT VO ou PLA 14m Proporção de pacientes com EH LACT 19,6%; PLA 46,8%  p=0,001 Efeito surgiu com 4 meses de uso EAs LACT  adesão ao tratamento Limitação: estudo aberto Sharma et al, Gastroenterology 2009 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

19 Rifaximina parece ser uma droga promissora
Antibiótico de amplo espectro Absorção oral mínima (0,4%) Baixo risco de indução de resistência Revisão de todos estudos disponíveis Útil em EH leve a moderada Mais efetiva que lactulose ± outros atbs Bucci & Palmieri, Curr Med Res Opin 1993; Más et al, J Hepatol 2003; Jiang et al, Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; Lawrence & Klee, Pharmacotherapy 2008 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

20 Rifaximina parece ser uma droga promissora
Rifaximina 550 mg bid (n=140) Cirrose ≥ 2 EH nos últimos 6 m Placebo (n=159) RIF 550 mg 2x/dia O USO DE LACTULOSE ERA PERMITIDO DURANTE O ESTUDO – 91% dos pacientes estavam recebendo lactulose no baseline e seguiram usando durante o estudo 6 meses Bass et al, NEJM 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

21 Rifaximina na prevenção de novo episódio de encefalopatia
ECR duplo-cego RIF vs PLA Desfecho 1ário novo episódio EH Risco EH  58% RIF vs PLA HR 0,42 (IC 95% 0,28-0,64) – P<0,001 EH RIF 22% vs 46% PLA  NNT=4 Não houve EAs importantes NS da droga foram desprezíveis RIF 550 mg 2x/dia O USO DE LACTULOSE ERA PERMITIDO DURANTE O ESTUDO – 91% dos pacientes estavam recebendo lactulose no baseline e seguiram usando durante o estudo Bass et al, NEJM 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

22 Rifaximina na prevenção de novo episódio de encefalopatia
91% dos pacientes usavam LACT RIF+LACT é superior à LACT Efeito notado com 28 dias de tratamento Análise posterior - grupo com RIF  tempo hospitalização e  custo Mar10: aprovada para uso RIF 550 mg 2x/dia O USO DE LACTULOSE ERA PERMITIDO DURANTE O ESTUDO – 91% dos pacientes estavam recebendo lactulose no baseline e seguiram usando durante o estudo Bass et al, NEJM 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

23 Encefalopatia hepática mínima: esta condição não deve ser ignorada
Alterações fisiopatológicas ≅ EH clínica Induz lesão do sistema nervoso central Preditor de EH clínica no futuro Afeta atividades diárias, expõe a riscos Piora a qualidade de vida Diagnóstico por testes psicométricos Al Sibae & McGuire, Ther Clin Risk Manag 2009; Romero-Gómez, Expert Opin Pharmacother 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

24 Saída para acostamento Cruzar canteiro central
Encefalopatia hepática mínima afeta a capacidade de dirigir 15 Controles (n = 67) 13,1*† Cirróticos sem EHM (n = 27) 11,9*† 12 Cirróticos com EHM (n= 51) Cirróticos com EH (n = 22) 9 8,2*† 7,9 Mediana 6,7 6 5,8*† 4,7 4,3 3,4 3 2,0*† 1,8 1,0 1,4*† 1,5 0,9 0,7 Colisões Excesso de velocidade Saída para acostamento Cruzar canteiro central *P < 0,01 vs controles. †P < 0,01 vs pacientes cirróticos sem EHM. Bajaj et al, Am J Gastroenterology 2009 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

25 LOLA no tratamento da encefalopatia hepática mínima
ECR duplo-cego LOLA IV ou PLA IV Cirrose Child-Pugh A (n=40) PHES, CFF, posturografia, NH3, pNH3 Houve melhora postural e PHES Houve  Δ NH3 em cirróticos com LOLA Não houve diferença significativa vs PLA Schmid et al, Liver Int 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

26 LOLA no tratamento da encefalopatia hepática mínima
TheraPeutic efficacy of ORal L-orniThine-l-aspartate On liver cirrhosis and minimAL Encephalopathy – a sinGle center placebo contRolled doublE-blind study EHM - PHES ± Flicker / EEG quantitativo PHES / Flicker Cirrose sem EH clínica LOLA 5g 3x/dia Placebo 3x/dia LD-QOL, SF-36; estado nutricional; escalas psic LD-QOL 60 Álvares-da-Silva et al - NCT clinicaltrials.gov 2009 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

27 Variação dos testes diagnósticos entre a visita inicial e final do estudo
Variável LOLA n=28 P PLACEBO n=35 V1 V5 zNCT-A 6,9 ±4,9 6,6 ± 16,2 0,91 7,2 ± 4,6 4,6 ± 5,1 0,007 zNCT-B 3,4 ± 3,4 1,5 ± 2,3 0,01 4,6 ± 4,8 2,0 ± 3,1 0,001 zTSSD 0,01 ± 1,07 0,32 ± 0,84 0,09 -0,13 ± 0,65 0,27 ± 0,90 Flicker 42,2 ± 5,8 45,2 ± 5,8 0,02 42,4 ± 5,2 45,4 ± 6,2 0,006 Amônia 49 (39-76,5) 54 (44-70,5) 0,58 34,5 (27,8-56) 43 (32,8-75,3) 0,68 Álvares-da-Silva et al (Mai0 2011)- NCT clinicaltrials.gov 2009 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

28 Principal estudo em EHM foi recentemente publicado
ECR duplo-cego rifaximina VO vs PLA Dx EHM – PHES (n=42) Droga oferecida por 8 semanas (550 mg bid) Avaliação por PHES, capacidade de dirigir Avaliadas citocinas inflamatórias e QOL Grupo RIF – melhora significativa PHES, capacidade de dirigir, QOL, >IL-10 Bajaj et al, Gastroenterology 2011 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

29 Mensagens para guardar
EH e EHM expõem os cirróticos a risco Tratamento ainda tem limitações Não há bons estudos em EH epis ou persistente Prevenção de novo episódio de EH Lactulose – benefício em 4 meses Rifaximina – benefício em 30 dias Tratamento da EHM – rifaximina Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil