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HTLV HTLV Barreiras do Tratamento Barreiras do Tratamento I Simpósio Estadual de HTLV – RJ Rio de Janeiro, setembro de 2012 Augusto César Penalva de Oliveira.

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1 HTLV HTLV Barreiras do Tratamento Barreiras do Tratamento I Simpósio Estadual de HTLV – RJ Rio de Janeiro, setembro de 2012 Augusto César Penalva de Oliveira Instituto de Infectologia Emílio Ribas Universidade de Campinas Universidade de Campinas

2 PACIENTES COM TSP/HAM Tratamento Espec í fico - Plasmaferese -Pentoxifilina - Antirretrovirais -Fosfomicina - Interferon-alfa -Vitamina C, Ácido Valpróico -Ciclosporina-A, Interferon-beta -Rolipram - RTx -Heparina - MABs – CD25/IL15 -Danazol - Tetramethylnaphtalene - Corticóides

3 PACIENTES COM TSP/HAM Tratamento Espec í fico - Plasmaferese -Pentoxifilina - Antirretrovirais -Fosfomicina - Interferon-alfa -Vitamina C - Ácido Valpróico -Ciclosporina-A - Interferon-beta -Rolipram - RTx -Heparina - MABs – CD25/IL15 -Danazol - Tetramethylnaphtalene - Corticóides

4 PACIENTES COM TSP/HAM Tratamento Espec í fico - Plasmaferese -Pentoxifilina - Antirretrovirais -Fosfomicina - Interferon-alfa -Vitamina C - Ácido Valpróico -Ciclosporina-A - Interferon-beta -Rolipram - RTx -Heparina - MABs – CD25/IL15 -Danazol - Tetramethylnaphtalene - Corticóides

5 Strategic Managing of Antiretroviral Treatment SMART Neurology Substudy (Neurology, 2010)

6 Strategic Timing of Antiretroviral Treatment START Neurology Substudy

7 PACIENTES COM TSP/HAM Tratamento Espec í fico - Plasmaferese -Pentoxifilina - Antirretrovirais -Fosfomicina - Interferon-alfa -Vitamina C - Ácido Valpróico -Ciclosporina-A - Interferon-beta -Rolipram - RTx -Heparina - MABs – CD25/IL15 -Danazol - Tetramethylnaphtalene - Corticóides

8 1981 | generation of short DNA fragments to sequence “shotguns” 1987 development of commercial DNA sequencing technology 1995 | HAART 1997 | Luminex 1992 | Microarray New techniques – 20 th century

9 The discovery curve for human virus species. Cumulative number of species reported to infect humans (black circles and line). M. E. J. Woolhouse et al On average, more than two new species of human virus are reported every year …the process of virus discovery is far from complete Virus Discovery – 20th century

10 PNAS March 29, 2005 vol. 102 no –4734 Virology and Retrovirology – 21 th century Advances in virology PLoS ONE | 2010 v 5 Issue 7 | e11345

11 Metagenomic - Pan-viral Microarrays Known viruses can be detected on the microarray, as well as novel viruses with at least some degree of relatedness to known viruses. X-Ray- structural images of virus and proteins Pyrosequencing and high throughput sequencing – thousand of virus genomes sequenced in hours New techniques – 21 st century

12 Virology and Retrovirology – 21 th century | N AT U R E | V O L | 1 1 N O V E M B E R Advances in virology

13 November 2007 | Volume 3 | Issue 11 | e165 Virology and Retrovirology – 21 th century Am J Reprod Immunol 2010; 64: 255–264 Advances in virology JOURNAL OF VIROLOGY, June 2009, p. 6098–6105 Vol. 83, No. 12

14 PACIENTES COM TSP/HAM Tratamento Espec í fico - Plasmaferese -Pentoxifilina - Antirretrovirais -Fosfomicina - Interferon-alfa -Vitamina C - Ácido Valpróico -Ciclosporina-A - Interferon-beta -Rolipram - RTx -Heparina - MABs – CD25/IL15 -Danazol - Tetramethylnaphtalene - Corticóides

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16 PACIENTES COM TSP/HAM Tratamento Espec í fico - Plasmaferese -Pentoxifilina - Antirretrovirais -Fosfomicina - Interferon-alfa -Vitamina C - Ácido Valpróico -Ciclosporina-A - Interferon-beta -Rolipram - RTx -Heparina - MABs – CD25/IL15 -Danazol - Tetramethylnaphtalene - Corticóides

17 Interferon-α Imunomodulador, antiviral Multicêntrico, duplo-cego 48 pacientes - 28dias 0.3, 1 e 3 MU – –Excelente 66% - 3MU Izumo. Neurology 1996

18 Antiretrovirais AZT+3TC vs placebo 16pacientes, 24 semanas Sem efeito significante (Taylor. Retrovirology 2006)

19 IMPACTO DOS ART SOBRE O HTLV Estudos in vitro mostraram inibição da replicação do HTLV-I pelos análogos nucleosídeos inibidores da RT; Estudos in vitro mostraram inibição da replicação do HTLV-I pelos análogos nucleosídeos inibidores da RT;

20 CARGA PROVIRAL DE HTLV-I APÓS USO DE AZT+3TC Machuca, JAIDS, 2000

21 Ácido valpróico Inibidor histona-deacetilase: ativa expressão gene viral, expõe células infectadas sistema imune (Lezin. Blood 2007)

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23 FMUSP – LIM56/IMTSP Medular desmyelinization / TSP/HAM

24 FMUSP – LIM56/IMTSP Quando? Quem? Como?

25 ÁRVORE FILOGENÉTICA DA FAMÍLIA RETROVIRIDAE

26 Transmissão inter-espécies Evolução dos Retrovírus

27 HIV-1 RNA (c/mL) CD4+ /µL Primary Infection Chronic Infection Advanced Infection HIV enters into the CNS HIV persists in the CNS HIV may cause neuropathology and dementia HIV and the CNS

28 HIV-1 RNA (c/mL) CD4+ /µL Primary Infection Chronic Infection Advanced Infection HIV enters into the CNS HIV persists in the CNS HIV may cause neuropathology and dementia HIV and the CNS

29 McArthur. Ann Neurol 2010;67:

30 Prevalence of HAND in cART-treated suppressed patients Simioni S. et al., AIDS 2009

31 HAND está associado com nadir de CD4 Ellis et al, 17 th CROI 2010, Abstract 429

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34 CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS Inibidores da transcriptase reversa podem atual sobre o HTLV-I (AZT, DDI, D4T) Raltegravir (Soriano, 2012) Ensaios clínicos em pacientes com TSP/HAM, usando ARV, deveriam ser realizados A carga viral do HTLV-I pode ser um marcador de atuação dessas drogas. Quando?

35 FMUSP – LIM56/IMTSP Medular desmyelinization / TSP/HAM

36 CARGA PROVIRAL DE HTLV-I APÓS USO DE AZT+3TC Machuca, JAIDS, 2000

37 Antiretrovirais AZT+3TC vs placebo 16pacientes, 24 semanas Sem efeito significante (Taylor. Retrovirology 2006)

38 Fisiopatogênese da mielopatia causada pelo HTLV-I (TSP/HAM) Fisiopatogênese da mielopatia causada pelo HTLV-I (TSP/HAM)

39 CARACTERÍSTICAS DA PROTEÍNA TAX DO HTLV-I

40 RESUMINDO Célula T CD4 infectada Célula T CD8 Específico Viral infectada Específico Viral Peptídeo Viral MHC classe II Microglia ativada INF-  MHC Célula Infectada Peptídeo Viral classe I Sangue PeriféricoSNC TNF-  RANTES e MIP-1 alpha

41 Desregula ç ão Imune na TSP/HAM Citocinas pr ó -inflamat ó rias estão implicadas na patogênese da TSP/HAM (IL-2 e INF-  )  -quimiocinas podem contribuir para o dano da c é lula neuronal (MIP-1  e RANTES)

42 Conclusões da Carga Proviral A TSP/HAM pode ser considerada uma doen ç a imune mediada. Tanto citocinas pr ó -inflamat ó rias, quanto beta-quimiocinas podem ter uma a ç ão importante na patogênese; A carga proviral pode estar relacionada no in í cio do desenvolvimento da TSP/HAM;

43 FMUSP – LIM56/IMTSP Carga proviral dos assintomáticos e dos pacientes com TSP/HAM

44 FMUSP – LIM56/IMTSP Análise da carga proviral longitudinal dos indivíduos assintomáticos

45 FMUSP – LIM56/IMTSP Análise da carga proviral longitudinal dos pacientes com TSP/HAM

46 FMUSP – LIM56/IMTSP Dosagem de citocinas por ELISA

47 FMUSP – LIM56/IMTSP Produção de INF-  pelas CMN entre indivíduos controle, pacientes infectados pelo HTLV-1 assintomático e com TSP/HAM. Valores em média e percentil 25-75%. Grupo Espontâneo (pg/mL)PHA (pg/mL) Controle106 ( )1044 (264 – 1044) HTLV-1 assintomático1089 (9 – 1989)1888 (895 – 2681) TSP/HAM1764 (805 – 2681)1734 (717 – 1734)

48 FMUSP – LIM56/IMTSP Dosagem de beta-quimiocinas pelo ensaio ELISA

49 FMUSP – LIM56/IMTSP Produção de RANTES pelas CMN entre indivíduos controle, pacientes infectados pelo HTLV-1 assintomático e com TSP/HAM. Valores em média e percentil 25-75%. GrupoEspontâneo (pg/mL)PHA (pg/mL) Controle1147 (848 – 1329)1247 (885 – 1451) HTLV-1 assintomático1531 (985 – 1894)1563 (962 – 1911) TSP/HAM1493 (1029 – 1842)1648 (1162 – 1967)

50 FMUSP – LIM56/IMTSP Doenças Associadas ao HTLV-1 Leucemia de células T (ATL - <5%); Paraparesia Espástica Tropical / mielopatia associada ao HTLV-I (TSP/HAM, PET - <5%);

51 FMUSP – LIM56/IMTSP

52 Manifestações orais 112 pacientes – 35,2% TSP/HAM Xerostomia (26,8%), Candidíase (20,8%), Fissura de língua (17,9%), Perda papilar (10%). HAM/TSP – 3x > risco de xerostomia (Martins et al. Oral Dis., 2010)

53 FMUSP – LIM56/IMTSP Manifestações de pele e mucosas

54 Grau de Depressão (BDI) Pacientes com HAM/TSP (n=63)* Pacientes Assintomáticos (n=67)* Mínimo18 (28,5%)41 (61,1%) Leve8 (12,6%)11 (16,4%) Moderado25 (40,3%)9 (13,5%) Grave12 (19%)6 (8,9%) Freqüência de Depressão * p<0,001

55 Grau de Ansiedade (BAI) Pacientes com HAM/TSP (n=63)* Pacientes Assintomáticos (n=67)* Mínimo 15 (23,8%)43 (64,1%) Leve 13 (20,6%)7 (10,4%) Moderado 20 (31,7%)10 (14,9%) Grave 15 (23,8%)7 (10,4%) Freqüência de Ansiedade * p< 0,01

56 Síndrome intermediária Manifestações menores – ligadas ao HTLV? Manifestações menores – ligadas ao HTLV? Evolutivas – ANI/HIV ? Evolutivas – ANI/HIV ? Marcadores – virológicos/imunológicos? Marcadores – virológicos/imunológicos? Seriam melhores preditores – ampliação binômio – Assintomático/Doença clássica? Seriam melhores preditores – ampliação binômio – Assintomático/Doença clássica? Indicadores de tratamentos precoces? Indicadores de tratamentos precoces?

57 Basic sciences epidemiologyclinical Virology and Retrovirology – 21 th century Tomorrow’s advances will require a combination of small, tightly focused groups and large, multidisciplinary teams > IMPROVEMENT New techniques Process info Dataming Info sharing Training virologists

58 Tratamento Precoce Precoce Combinado, adaptado as fases evolutivas Combinado, adaptado as fases evolutivas Drogas específicas – ativas e de fácil adesão e baixa toxicidade Drogas específicas – ativas e de fácil adesão e baixa toxicidade Marcadores – indicação/monitorização Marcadores – indicação/monitorização Determinação de tempo/estratégia Determinação de tempo/estratégia

59 Necessidade Percepção do problema e racional estratégico Percepção do problema e racional estratégico Investimento setores público e privado Investimento setores público e privado Programas continuados de desenvolvimento de dados e produtos (JORGE) Programas continuados de desenvolvimento de dados e produtos (JORGE) Estruturação de programas - Estruturação de programas - Suporte de atenção e geração de dados Suporte de atenção e geração de dados

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