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Fundação Universidade Federal do Rio Grande Departamento de Ciências Fisiológicas - Farmacologia Glicocorticóides Responsável: Profa. Daniela Martí Barros.

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1 Fundação Universidade Federal do Rio Grande Departamento de Ciências Fisiológicas - Farmacologia Glicocorticóides Responsável: Profa. Daniela Martí Barros Colaboradores: Prof. Fernando Amarante, Profa Eli Sinnott Silva, Profa. Ana Luiza Baisch e Profa Guiomar Teixeira.

2 Hipotálamo e Hipófise Anterior Cada hormônio da hipófise anterior é regulado por um fator de liberação específico do hipotálamo. O controle de liberação desses fatores é realizado por mecanismos de retroalimentação. fator de liberação da CORTICOTROPINA (ACTH) ACTH  secretado pela hipófise anterior regula a liberação de glicocorticóides pelo córtex da supra renal

3 Rang & Dale, 2001 Mec. Regulação da Síntese de Glicocorticóides

4 Corticotropina e Esteróides Supra-renais A corticotropina (ACTH) estimula a síntese e a liberação de glicocorticoídes (p. ex hidrocortisona) do córtex supra-renal (alguns androgênios) O fator de liberação da corticotropina (CRF) do hipotálamo regula a liberação de corticotropina, que é regulado por fatores neurais e pelos mecanismos de retroalimentação negativa dos glicocorticóides plasmáticos. A liberação de mineralocorticóides (aldosterona) do córtex da supra-renal é controlada pelo sistema de renina-angiotensina.

5 Principais Ações dos Glicocorticóides AÇÕES METABÓLICAS Sobre os carboidratos:  a captação e utilização da glicose e  da gliconeogênese = hiperglicemia Sobre as proteínas:  catabolismo,  do anabolismo Sobre os lipídios: efeito permissivo sobre os hormônios lipolíticos e redistribuição da gordura (Síndrome de Cushing)

6 Principais Ações dos Glicocorticóides AÇÕES REGULADORAS Sobre o hipotálamo e a hipófise anterior: ação de retroalimentação negativa, resultando em diminuição da liberação dos glicocorticóides endógenos. Sobre os eventos vasculares: vasodilatação reduzida, diminuição da exsudação de líquidos.

7 Principais Ações dos Glicocorticóides AÇÕES REGULADORAS Sobre os eventos celulares: nas áreas de inflamação aguda:  do influxo e da atividade dos leucócitos; nas áreas de inflamação crônica:  da atividade nas células mononucleares,  proliferação de vasos sangüíneos,  fibrose. Nas áreas linfóides:  expansão das cels T e B e ação  das cels T secretoras de citocinas.

8 Principais Ações dos Glicocorticóides AÇÕES REGULADORAS Sobre os mediadores inflamatórios e imunes:  na produção e ação das citocinas, incluindo muitas interleucinas, TNF , GM-CSF;  da produção de eicosanóides.  da produção de IgG  dos componentes do complemento do sangue.

9 Principais Ações dos Glicocorticóides AÇÕES REGULADORAS Efeitos globais:   da inflamação crônica e nas reações autoimunes; entretanto, ocorre também deteriorização da cicatrização  deteriorização da cicatrização e  nos aspectos protetores da resposta inflamatória.

10 Mecanismo de Ação dos Glicocorticóides GLICOCORTICÓIDES Receptores intracelulares  síntese proteica  síntese proteica

11 Mecanismo de Ação dos Glicocorticóides AÇÕES METABÓLICAS As proteínas mediadoras são, em sua maioria, enzimas AÇÕES ANTIINFLAMATÓRIAS E IMUNOSSUPRESSORAS inibição da transcrição dos genes COX-2, de citocinas (interleucinas), moléculas de adesão celular e forma induzida da sintetase do óxido nítrico. Bloqueio da indução mediada pela vitamina D 3 do gene da osteocalcina nos osteoblastos e modificação da transcrição dos genes da colagenase

12 Mecanismo de Ação dos Glicocorticóides AÇÕES ANTIINFLAMATÓRIAS E IMUNOSSUPRESSORAS inibição da transcrição dos genes COX-2, de citocinas (interleucinas), moléculas de adesão celular e forma induzida da sintetase do óxido nítrico. bloqueio da indução mediada pela vitamina D 3 do gene da osteocalcina nos osteoblastos e modificação da transcrição dos genes da colagenase; aumento da síntese da lipocortina-1, que é importante na retroalimentação negativa do hipotálamo e da hipófise anterior, podendo exercer ações antiinflamatórias.

13 Farmacocinética Administração: oral, tópica e parenteral Ligação às proteínas plasmáticas  globulinas de ligação dos glicocorticóides (CGB) no sangue  penetram nas cels por difusão  metabolizadas no fígado.

14 Efeitos Indesejáveis Os efeitos indesejáveis são observados principalmente com o uso sistêmico prolongado como agentes antiinflamatórios ou imunossupressores. - supressão da resposta à infecção - supressão da síntese de glicocorticóides endógenos - ações metabólicas - Síndrome de Cushing (iatrogênica)

15 Efeitos Indesejáveis Rang & Dale, 2001

16 Propriedades Farmacológicas

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19 Principais indicações clínicas Terapia de reposição para pacientes com insuficiência renal (p. ex. doença de Addison). Ministrar juntamente com um mineralocorticóide

20 Principais indicações clínicas Terapia antiinflamatória e imunossupressora -- na asma (por inalação, ou, nos casos graves, por via sistêmica) - topicamente, em condições inflamatórias da pele, dos olhos, ouvidos e nariz. - nos estados de hipersensibilidade (p. ex., reações alérgicas graves a drogas ou ao veneno de insetos) - em doenças auto-imunes ( lupus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, anemia hemolítica, púrpura trombocitopênica idiopática) - na prevenção da doença de enxerto - versus - hospedeiro após transplante de órgãos

21 Principais indicações clínicas Terapia de doenças neoplásicas - em combinação com agentes citotóxicos no tratamento de malignidade especifícas (p.ex., Doença de Hodgkin, leucemia linfocítica aguda) - para reduzir o edema cerebral em pacientes com tumores cerebrais primários e metastásicos (dexametasona) - como componente do tratamento antiemético em combinação com a quimioterapia QUANDO UTILIZADOS COM AG ANTIINFLAMATÓRIOS E IMUNOSSUPRESSORES, AS AÇÕES METABÓLICAS TORNAM-SE EFEITOS INDESEJÁVEIS


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