regesclims Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMABC

Apresentação em tema: "regesclims Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMABC"— Transcrição da apresentação:

1 regesclims Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMABC
Disciplina de Ginecologia – Prof. Dr. César Eduardo Fernandes Carolina Keese R1 Rafael Belfort R2 Rafael Costa Hime R3

2 TERAPIA HORMONAL E DOENÇAS CARDIOVASCULARES
Rafael Hime - R3 Orientadora: Prof. Dra. Lúcia Helena de Azevedo Titular : Prof. Dr. César Eduardo Fernandes

3 The window of opportunity for coronary heart disease prevention with hormone therapy: past, present and futures perspective Climateric – 2012 Journal of the International Menopause Society Fundada em 1998 Fator de impacto: 1986 Referências: 81 ( )

4 Autor Principal Howard N. Hodis
Diretor da Unidade de pesquisa em aterosclerose Keck School of Medicine, University of Southern California. Fundada em 1885 Mais de 7000 alunos 102 publicações: aterosclerose, TH, HIV. Sem conflitos de interesse

5 Janela de Oportunidade (Timing Hypothesis)
Antes dos 60 anos Até 10 anos de menopausa Terapia Hormonal por 6 anos ou mais Opinião sobre o artigo: Artigo dificil de entender Faz uma revisão da TH na mulher com menos de 60 anos e pouco tempo de menopausa Fala dos trabalhos desde o WHI até os mais recentes Faz um paralelo com outras medicações e o efeito na mulher Enfoca DVC e outros fatores frequentemente analisados quando se fala em TH com CA de mama, AVC e tromboembolismo Autor coloca os trabalhos mais favoráveis a TH e contrários aos outros medicamentos. O resultado final é o que acreditamos hoje em dia, que a TH é favorável na mulher com menos de 60 anos e poucop tempo de menopausa Período de inicio e duração da TH que haveria maior ganho na diminuição de doenças cardiovasculares e na mortalidade

6 Estudos WHI Diminuição na mortalidade e nas doenças cardiovasculares com uso da TH em mulheres na “janela de oportunidade” HERS Mulheres com doenças cardiovasculares Não houve fator protetor com uso da TH ERA Mulheres com aterosclerose TH não reduziu a progressão da doença Falou mais dos artigos favoraveis Hsia J, et al. Arch Intern Med. 2006; 166: Hulley S, et al. JAMA. 1998;280: Herrington DM. N Engl J Med. 2000;343:

7 Estudos EPAT Aterosclerose subclínica
Redução na progressão em pós menopausadas saudáveis Mulheres mais jovens que HERS e ERA Tempos de menopausa menor que 10 anos Hodis HN, et al. Ann Intern Med. 2001; 135:

8 Estudos Metanálise com 23 trabalhos com TH DOPS
Todas idades: sem significância <60 anos ou <10 anos de menopausa: positivo Similar a estudos observacionais DOPS Mulheres com 50 anos e 7 meses de menopausa Uso de 17B Estradiol +ac noretisterona Resultados semelhante a metanálise e WHI Salpeter SR., et al. J Gen Intern Med. 2006; 21: LaCroix AZ, et al. JAMA,. 2011; 305:

9 Estudos RUTH WISH Uso de raloxifeno (SERMS)
Mulheres com menos de 60 anos x placebo com redução de 41% nas doenças cardiovasculares e mortalidade WISH Uso de isoflavonas Progressão de aterosclerose subclínica Houve redução na evolução Collins P, et al. Circulation. 2009; 119: Hodis HN, et al. Stroke. 2011; 42:

10 Terapias de Prevenção Primárias
Redução de lípídios e uso de aspirina não encontrou diminuição nas doenças cardiovasculares nem na mortalidade Uso de estatinas: Estudo JUPITER Beneficio no uso de rosuvastatina em homens não demostrado em mulheres Metanálise Inclui o estudo JUPITER Estatinas não reduzem risco cardiovascular nem mortalidade Outras medicacoes nao foram favoraveis Estatinas nao reduziram risco O uso de rosuvastatina reduz risco cardiovascular em homens porém não tem redução significativa em mulheres Resultados em mulheres: caracteristica da coorte mulehres com mais de 60 anos, LDL menor que 130, ou devido fatores subjetivos do primeiro end point Hard e soft end points Hard end point: IAM, AVC, morte) SOFT end point: Angina, revascularização miocardica No homen hard e soft end points diminuiram Na mulher apenas soft end point Mortalidade nao mudou no grupo de mulheres nem no de homens Aspirina: no homem reduz eventos cardiovasculares, na mulher nao, porem diminui AVC isquemico na mulher Resultados pouco conclusivos do beneficio de redução de lipidios (estatinas) e uso de aspirinas na diminuicao de eventos cardiovasculares e mortalidade na mulher, Já TH mostra beneficio se usada na janela de oportunidade. Em metanalise nao houve diminuicao na mortalidade com uso de estatinas (nao alterou resultado do estudo jupiter Brugts JJ, et al. BMJ. 2009; 338:b2376 Mora S, et al. Circulation. 2010; 121:

11 Riscos da TH e outras drogas
Câncer de Mama/AVC/TEP Ocorrência rara e ainda menor se uso da TH na janela de oportunidade Estatinas aumenta risco para Ca de mama em algum trabalhos TH não aumenta risco de Ca de mama Uso de estatina aumenta risco de diabetes melitus, já TH diminui. 15 , 44 , 39 Hodis HN, et al. N Engl J Med. 2003; 349: Mora S, et al. Circulation. 2010; 121: Hodis HN, et al. Clinical Obstetrics and Gynecology. 2008; 51:

12 Novos Estudos ELITE KEEPS
Estudo para comprovação da “Timing Hypothesis” Mulheres sem doença cardiovascular, 6-10 anos de menopausa, com uso de estradiol x placebo Medida da carótida e déficit cognitivo KEEPS Mulheres 6-36 meses de menopausa randomizadas com uso de estrogenio equino conjugado, estradiol transdérmico e placebo

13 Conclusão Doença cardiovascular e mortalidade
Tempo de menopausa: até 10 anos Idade: < 60 anos Tempo de tratamento: 6 ou mais anos Inicio da TH antes da lesão endotelial

14 Dydrogesterone does not reverse the cardiovascular benefits of percutaneous estradiol
Climateric – 2012 Journal of the International Menopause Society Fundada em 1998 Fator de impacto: 1986 Referências: 29 ( )

15 Autor Principal V.M.Kuba
Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinolofia Luiz Capriglione – IEDE, Rio de Janeiro, Brasil

16 Objetivos Diidrogesterona diminui beneficios cardiovasculares do estradiol? Estudo retrospectivo Poucos pacientes Doentes Amostras nao totalmente iguais,

17 Progestagênios Previnem hiperplasia endometrial na TH
Diminuiem efeito favorável do estradiol no perfil lipidico Perfil Androgênico: Levonorgestrel/Noretindrona Diidrogesterona Semelhante a progesterona endógena Livre de efeitos androgênicos/ anabólicos Poderiam comparar o efeito de outros progestagênios Vias de administração Estrogenios e progestagenios, vias de admmnistrcao alteram risco cardiovascular? WHI e HERS: aumento do risco cardiovascular no 1 ano Uso de estrogenio equino conjugado e medroxiprogesterona: efeito deleterio metabolico e cardiovascular Foster RH, et al. Drugs Aging. 1997; 11:309-32

18 Framingham Score Principais fatores de risco cardiovascular
Escore atribuido a diferentes fatores de risco: sexo, idade, diabetes, tabagismo, pressão arterial, colesterol e HDL , que somado apresenta risco de doença cardiovascular e morte Nao tem estudos relatando influencia da TH no framingham score. Obsjetivo do estudo é avaliar a alteraçao no score causada pela TH, principalmente via transdermica e verificar efeito da didrogesterona usado de forma ciclica Reissigová J, et al. Cent Eur J Public Health. 2005;13:180-6

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20 Métodos Estudo longitudinal Retrospectivo no Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Julho de 2007 a Agosto de 2008 Trabalho retrospectivo: avalia o risco? Trabalho não é muito bom pois faz uma análise retrospectiva

21 190 exluidos (sem seguimento por 2 anos)
Grupos 322 313 123 acompanhados por 2 anos 41* 41** 41*** 190 exluidos (sem seguimento por 2 anos) 9 fumantes excluidos Amostra Pequena, pacientes com doenças metabólicas, perda de parte da amostra pois não possuiam seguimento de 2 anos Boa amostra? Critérios de exclusão: tabagismo (não alterar fator de risco no score de framingam), sangramento vaginal, uso de alcool, câncer de mama, , doença hepática, insuficiencia renal, TEP Critérios de inclusão: TH por 2 anos, idade de anos, seguimento por 2 anos, hipotiroidismo controlado Historia clinica de doenças, idade, tempo de menopausa antes de inicar TH, HAS, DM, estatinas, , doença coronariana prévia, Analise laboratorial (colesterol, LDL, HDL, TAG, Glicemoia) IMC, PA Calculo do score de framigham. Controles no inicio, 1 ano e 2 anos Amostra pequena *Pacientes histerectomizadas usando 17B Estradiol percutâneo **Paciente com útero usando 17B Estradiol + didrosgesterona (por 12 dias ao mês) ***Pacientes menopausadas sem uso de TH

22 Resultados Grupo placebo tinham maior sobrepeso, porém não houve alteração no peso ao fim do estudo em nenhum grupo Grupos semelhantes de acordo com fatores de risco (grupo controle com menor média de idade). Diminuição da pressão arterial no grupo 1 e 2, não observada no grupo 3 Sem alteração no HDL e diminuição no LDL nos grupos 1 e 2 não observada no grupo 3 Colesterol total em menores níveis nos grupos 1 e 2, sem diferença entre grupos Grupo 2 já tinha PAS menor que os outros grupos no inicio do estudo Sem diferença na pressão diastólica inicial Grupo controle (3) com menor média de idade Redução do LDL entre os grupos e nos grupos 1 e 2 Não teve diferença do colesterol entre os grupos, apenas diminuição nos valores no 1 e 2 se considerado isoladamente

23 Resultados Glicemia semelhante em todos os grupos inicialmente, com redução no grupo 2 ao longo do estudo Sem diferença nos niveis de triglicerideos nem na relação TAG/HDL Framingham: igual entre os 3 grupos, com diminuição ao longo do estudo no grupo 2 Redução estatisticamente significativa na glicemia no grupo 2 e entre os grupos também

24 Discussão Estudos WHI e HERS Porque diminui risco cardiovascular?
Estrogenios equinos conjugados e ac de medroxiprogesterona Porque diminui risco cardiovascular? Progestagênio? Via de administração do estrogênio? Diminuição da pressão arterial Diminuição da angiotensina pelo estrogênio Resistência a insulina Diminuição dos níveis glicemicos Não foi pesquisada no estudo Foi usado relação de trigliceridos/HDL como estimativa de resistencia a insulina Sem redução neste índice WHI: usuarias de estrogenio+progestagenio tiveram aumento das dcv HERS: sem redução das doenças cardiovasculares em relação ao placebo Progestagênios como medroxiprogesterona (sinteticos) ligam-se a receptores de glicocorticoide provocando efeito deletério no perfil lipidico, aumentando resistencia a insulina e risco cardiovascular Estrogênio: via oral, com primeira passagem hepática, aumentam o angiotensinogênio e pressão arterial, pelo estímulo no sistema renina angiotensina e diminui a atividade da antitrombina III causando hipercoagulabilidade Poucos estudos avaliando o uso transdérmico do 17BEstradiol e didrogesterona Outros estudos como WHI e HERS usaram estrogênio oral (Estrogenios equinos conjugados) e Medroxiprogesterona (sintético) Poucos estudos usaram o progestagênio de modo ciclico Redução da glicemia, LDL, colesterol e aumento do HDL demonstrado em outros estudos Diminuição da gordura visceral, melhorando perfil lipido , porém sem diminuição do IMC Diminuiçao da pressao arterial nas pacientes que usaram estradiol ou o progestageno Niveis glicemicos menores nos grupos 1 e 2. TH transdermica tem efeitos beneficos na supressao da gliconeogenese hepatica, reduzindo saida de glicose hepatica (glicemia) Estudo não avaliou diretamente resistencia a insulina (HOMA-IR), usou o indice TAG/HDL para estimar Alteração no perfil lipidico: relacao do estrogenio e enzimas da sintese de colesterol, hipoestrogenismo relacionado com diminuicao dos receptores hepaticos, reduzindo clearence de LDL, acumulo de proteinas aterogenicas como IDL e LDL. Alta atividade da Liproteina Lipase altera metabolistmo para producao de HDL que é antiaterogenico Uso de TH reestrutura transporte de colesterol, reduzindo fracoes aterogenicas Melhores resultados e trabalhos com uso de estrogenio oral do que no transdermico (maior aumento de HDL) O Uso de didrogesterona nao diminui beneficios cardiovasculares como observado em outros estudos Anderson GL, et al. Clin Trials. 2007;4:207-17 Graff-Iversen S, et al. Eur J Cardiovascular Prev Rehabil. 2008;15:83-8

25 Discussão Alteração do perfil lipidico
Hipoestrogenismo com diminuição de receptores hepaticos e alta atividade de lipoproteina lipase favorecendo acumulo de LDL e IDL TH reestrutura transporte de colesterol, favorecendo aumento de HDL Haines CJ ,et al. Maturitas. 1995;22:219-25

26 Conclusão Houve benefício no uso de estradiol percutâneo isolado com redução do risco cardiovascular No grupo em uso de 17B estradiol+didrogesterona houve maior redução do risco cardiovascular, com alteração no score de Framingham, demostrando possível efeito adjuvante do progestagênio resultado semelhante a literatura Via oral: negativo nos triglicerides, melhor colesterol Transdermico neutro Pa melhora, sem alteração hepatica, pressao, fator de coagulacao Prog diminui hdl e aumentar hdl e pa Melhor q androgenicos. Comentários: Trabalho, nacional, conduzido em um centro de endocrinologia do Rio de Janeiro Interessante, porém foi retrospectivo, seria melhor que fosse prospectivo. Como a amostra veio de um centro de endocrinologia haviam pacientes na amostra já com doença cardiovascular instalada, grupo em geral excluido de trabalhos com uso de TH. Perda de parte da amostra por falta de dados de seguimento por 2 anos e no fim usou uma amostra pequena. Usou estradiol transdérmico, que não tem primeira passagem hepática então tem menos impacto no aumento de pressão arterial e no aumento de fatores de coagulação, porém não é tão benéfico no perfil lipidico como a via oral O grupo controle tinha mais sobrepeso, mas no fim da análise não houve alteração no peso Houve redução da PA nos grupos 1 e 2 porém não no placebo Não houve alteração no HDL (Progestagênios podem diminuir HDL) O unico grupo que diminui o score de Framighm foi o Estradiol associado ao progestagênio Grupo 2 teve mais beneficios como reducao no score de framingham e diminuição da glicemia

27 Conclusão Trabalho nacional Amostra de centro de endocrinologia
Perda da amostra Uso de estradiol transdérmico Não tem primeira passagem hepática Menos impacto na pressão arterial Menor alteração em fatores de coagulação Melhora de perfil lipidico menor que via oral Redução do Score de Framingham apenas no grupo com uso de progestagênio. Comentários: Trabalho, nacional, conduzido em um centro de endocrinologia do Rio de Janeiro Interessante, porém foi retrospectivo, seria melhor que fosse prospectivo. Como a amostra veio de um centro de endocrinologia haviam pacientes na amostra já com doença cardiovascular instalada, grupo em geral excluido de trabalhos com uso de TH. Perda de parte da amostra por falta de dados de seguimento por 2 anos e no fim usou uma amostra pequena. Usou estradiol transdérmico, que não tem primeira passagem hepática então tem menos impacto no aumento de pressão arterial e no aumento de fatores de coagulação, porém não é tão benéfico no perfil lipidico como a via oral O grupo controle tinha mais sobrepeso, mas no fim da análise não houve alteração no peso Houve redução da PA nos grupos 1 e 2 porém não no placebo Não houve alteração no HDL (Progestagênios podem diminuir HDL) O unico grupo que diminui o score de Framighm foi o Estradiol associado ao progestagênio Grupo 2 teve mais beneficios como reducao no score de framingham e diminuição da glicemia

28 Por que prevenir DCV? É a principal causa de morte;
Importante causa de incapacitação; Elevação dos custos com a saúde; Aterosclerose: - curso insidioso, - detecção com sintomas; Morte, infarto ou AVC: - freqüentemente ocorrem antes que qualquer medida possa ser instituida - medidas terapêuticas posteriores são muitas vezes inaplicáveis ou paliativas; A incidência: - forte influência das mudanças do estilo de vida e de fatores fisiológicos modificáveis; As modificações dos fatores de risco mostram inequívocas diminuições da mortalidade e morbidade. European Heart Journal, 2003,24,

29 Mortalidade em Mulheres (EUA, 1996)
3 7 4 8 Brancas Negras 1 4 1 8 por habitantes 2 6 DCC AVC Câncer de pulmão mama American Heart Association, 1999.

30 Doença Coronariana na Mulher
Infarto do miocárdio silencioso: 36% das mortes por DCC Mortalidade no primeiro ano após o infarto mulheres (45%) X homens (25%) Decréscimo na mortalidade homens (30%) X mulheres (20%) American Heart Association, 2002.

31 Doença Cardiovascular (Brasil, 1998)
Principal causa de morte acima dos 35 anos 31% do total de mortes em mulheres AVC e DCC Redução da mortalidade por DCC ( ) 12,7% nos homens 11,6% nas mulheres DATASUS - Ministério da Saúde.

32 DCV: como reduzir o risco?
Fatores de risco comportamentais Nutrição Atividade física Tabagismo Outros fatores de risco Sobrepeso e obesidade Pressão Arterial Lipídeos plasmáticos Diabetes Síndromes metabólicas Medicamentos profiláticos Aspirina, betabloqueadores,anticoagulantes, etc (de acordo com as anormalidades presentes)