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CITOGENÉTICA CLÍNICA CROMOSSOMOPATIAS DOS AUTOSSOMOS E DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS Profa. Dra. Ana Elizabete Silva Genética Humana.

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1 CITOGENÉTICA CLÍNICA CROMOSSOMOPATIAS DOS AUTOSSOMOS E DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS Profa. Dra. Ana Elizabete Silva Genética Humana

2 DOENÇAS CROMOSSÔMICAS Alteração cromossômica: numérica ou estrutural > 100 síndromes 1% nativivos 1:160 neonatos 50% dos abortos espontâneos Exemplo mais conhecido: Síndrome de Down

3 ALTERAÇÕES NUMÉRICAS  ou  no número de cromossomos Tipos: Euploidias perda ou adição do lote haplóide -Triploidia (69,XXX) -Tetraploidia (92,XXXX) freqüentes em abortos espontâneos Aneuploidias perda ou adição de um ou + cromossomos

4 EUPLOIDIAS Triploidia (69,XXX): apenas 1/ zigotos triplóides nascem vivos, os que sobrevivem há suspeita de mosaicismo Tetraploidia (92,XXXX): incompatível com a vida recém-nascidos vivos são mosaicos triplóide/tetraplóides Freqüentes em abortos espontâneos

5 TRIPLOIDIA

6 ORIGEM DAS EUPLOIDIAS Triploidia: Diginia (erro materno) óvulo 2n (erro na meiose I e II) + gameta n fusão de ovócito e corpúsculo polar + gameta n Diandria (erro paterno) óvulo n + dois gametas n (dispermia) óvulo n + gameta 2n Tetraploidiaerro na 1a. divisão mitótica no embrião (endorreduplicação)

7 MIXOPLOIDIA MOSAICO E QUIMERA

8 ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS E ABORTOS ESPONTÂNEOS

9 ABORTOS: causas ìimunológicas; ìanomalias uterinas; ìdefeitos na fase luteal; ìdiabetes; ìhipertireoidismo; ìanomalias cromossômicas

10 DISTRIBUIÇÃO DOS TIPOS DE ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS EM ABORTOS

11 ABORTO: 47,XX, +16

12 DIPLOIDIA UNIPARENTAL

13 DISSOMIA UNIPARENTAL: ambos os homólogos derivados do mesmo genitor

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16 ANOMALIAS ESTRUTURAIS BALANCEADAS INVERSÃO INSERÇÃO TRANSLOCAÇÃO RECÍPROCA TRANSLOCAÇÃO ROBERTSONIANA

17 Crossing na alça de pareamento em inversões paracêntrica e pericêntrica Inversão paracêntricaInversão pericêntrica

18 Translocação Recíproca Balanceada

19 Translocação Robertsoniana

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21 ANEUPLOIDIAS Autossômicas 47, XX ou XY, + 21 (S. Down) 47, XX ou XY, + 18 (S. Edwards) 47, XX ou XY, + 13 (S. Patau) Dos cromossomos sexuais 45, X (S. Turner) 47, XXY (S. Klinefelter) 47, XXX (triplo X) 47, XYY (duplo Y)

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24 Não-disjunção meiótica

25 ANEUPLOIDIAS MÚLTIPLAS 48,XXY, ,XXX, ,x,+21 48,XXY,+18 48,XYY,+18 Hiopoulos et al. (2004): 1º. Caso de gêmeos 48,XXY,+21 (óbito)

26 Incidência: 1/ 800 Características: hipotonia RM occipital plano pescoço curto ponte nasal baixa prega epicântica inclinação mongolóide dos olhos orelhas pequenas e malformadas língua protrusa prega palmar transversa única clinodactilia defeitos cardíacos TRISSOMIA DO 21 - Síndrome de Down

27 Síndrome de Down diferentes etnias: indígenas, caucasóides, orientais e mulatos

28 Idade materna (anos)Risco de SD em RN / / / / / / ou +1/25 Incidência  de SD na progênie de mães com idade avançada

29 SÍNDROME DE DOWN Trissomia simples - 95% não disjunção meiose materna meiose I  75% meiose II  25% meiose paterna II  5%

30 SÍNDROME DE DOWN Translocação robertsoniana  4-5% 46,XX ou XY,der(14;21)(q10;q10) 46,XX ou XY,der(21;21)(q10;q10)

31 SÍNDROME DE DOWN Translocação 21q21q  1,6% Risco de afetados em portadores normais - 100%

32 Mosaico (46, XX ou XY/47,XX ou XY,+21)  1-3% expressão clínica geralmente mais branda

33 SÍNDROME DE DOWN Trissomia parcial do 21 “região crítica” - 21q22 gene DYRK – retardo mental gene APP (proteína precursora beta amilóide) demência do tipo Alzheimer

34 - CRB1 – neurodegenerações - CSTB – doenças neurodegenerativas - S100B – desenv. e maturação sistema nervoso - DYRK1A2 – prolif. céls. neurais, neurogênese, dif. neural -  APP – D. Alzheimer (placas senis) - SOD – proteção contra deriv. oxigênio: envelhecimento - SIM2 – patogênese de RM - BHLB1 – deficiência de aprendizagem - DSCAM – candidato para cardiopatias - SH3BGR – doenças cardíacas congênitas - TIAM – desenvolvimento de leucemias - AML1 – hematopoiese normal (LLA e LMA infantil) REGIÃO CRÍTICA PARA SÍNDROME DE DOWN

35 Incidência : 1/7500 Características: hipertonia RM occipital proeminente orelhas de implantação baixa e malformadas micrognatia punhos cerrados esterno curto malformações cardíacas TRISSOMIA DO 18 (S. Edwards) 47, XX ou XY, +18  95% mosaicismo trissomia 18q

36 SÍNDROME DE EDWARDS

37 TRISSOMIA DO 13 (S. Patau) Incidência: 1/ Características: malformações SNC RM hipertonia microcefalia microftalmia orelhas malformadas fendas labial e palatina defeitos cardíacos e urogenitais 80% - 47, XX ou XY, +13 trissomia 13q

38 SÍNDROME DE PATAU

39 SÍNDROME DO CRI-DU-CHAT (5p - ) (S. DO MIADO DO GATO) Incidência: 1/ RM + Malformações Congênitas

40 SÍNDROME CRI-DU-CHAT (5p-)

41 Outras síndromes com deleção cromossômica: Síndromes do 4p -, 18q - e 13q - 4p - 18q - 13q -

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43 SÍNDROMES DE MICRODELEÇÃO SíndromeDeleção cromossômica Prader-Willi15q11-13 Angelman15q11-13 Langer-Giedion8q24.11-q24.13 Miller-Dieker17p13.3 Anomalia velo-cárdio- facial de DiGeorge 22q11 Smith-Manegis17p11.2 Williams7q11.23 *WAGR11p13 Rubinstein-Taybi16p13.3 Retinoblastoma13q14 (*)Tumor de Wilms, Aniridia, Anomalias Genitourinárias, RM

44 SÍNDROMES DE MICRODELEÇÃO Deleção do 22: FISH: centrômeros 14 e 22 gene NF2: 22q 600Kb: alelos selvagens 460Kb: deleção de NF2  afetado

45 SÍNDROMES DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS Aneuploidias dos cromossomos X e Y: 1: nascimentos Fenótipos menos graves Indicação clínica para cariótipo: Atraso do início da puberdade Amenorréia Infertilidade Genitália ambigua

46 SÍNDROME DE TURNER (45,X) Incidência: 1/2500 sexo feminino Características: baixa estatura disgenesia gonadal pescoço alado implantação baixa dos cabelos tórax largo mamilos espaçados cúbito valgo defeitos renais e cardíacos

47 SÍNDROME DE TURNER

48 45,X : 40-60% mosaicos 45,X/46,XX: 15% 46,X,i(Xq): 10% mosaicos 45,X/46,X,i(Xq): 8% deleções 46,XXq - ou 46,XXp - 6% outros mosaicos 45,X/? 8% Deleção do gene SHOX (Xp e Yp) = baixa estatura CARIÓTIPO:

49 OUTRAS ALTERAÇÕES 5-10%: apresentam linhagem celular com cromossomo Y → gonadoblastoma → risco de malignização Análise de DNA: sondas do Y em pacientes com ST Cariótipo provável: 45,X/46,XY (comprovado por FISH ou PCR em diferentes tecidos: sangue, pele e músculo)

50 TRIPLO X (47, XXX) Incidência: 1/1000 Características: estatura  RM esterilidade irregularidade menstrual Formas variantes: 48, XXXX e 49,XXXXX

51 Incidência: 1/1000 Características: estatura  membros longos pênis e testículos pequenos esterilidade ginecomastia mosaicismo (15%) = 46,XY/47,XXY Formas variantes: 48, XXYY 48, XXXY 49, XXXXY SÍNDROME DE KLINEFELTER (47,XXY)

52 SÍNDROME DO DUPLO Y (47,XYY) Incidência: 1/1000 Características: estatura  problemas de comportamento inteligência normal


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