Alterações Cromossômicas Numéricas

Apresentação em tema: "Alterações Cromossômicas Numéricas"— Transcrição da apresentação:

1 Alterações Cromossômicas Numéricas

2 Cariótipo Masculino Normal (46,XY)

3 Cariótipo Feminino Normal (46,XX)

4

5

6 2n gônada n’’ n MITOSE MEIOSE

7 MEIOSE

8 MEIOSE Sem Crossing-Over Crossing-Over

9 MEIOSE Crossing-Over

10 LEIS DE MENDEL Unidade hereditária Segregação dos alelos na meiose
Distribuição independente dos genes

11 “ALELOS SEGREGAM NA MEIOSE ”
1a LEI DE MENDEL As características hereditárias são determinadas por fatores particulados (hoje, conhecidos como genes). Esses fatores ocorrem aos pares. Na formação dos gametas, os fatores segregam, para cada gameta. “ALELOS SEGREGAM NA MEIOSE ”

12 MEIOSE

13 “GENES SEGREGAM INDEPENDENTEMENTE NA MEIOSE ”
2a LEI DE MENDEL Dois ou mais pares de alelos, situados em diferentes pares cromossômicos, segregam independentemente na meiose, formando, com freqüências iguais, todas as combinações possíveis nos gametas. “GENES SEGREGAM INDEPENDENTEMENTE NA MEIOSE ”

14 Segregação Aleatória dos Genes
MEIOSE Segregação Aleatória dos Genes

15 n=1  2 tipos de gametas n=2  4 tipos de gametas XX KK SS X K S n=3  8 tipos de gametas

16 Tipos de gametas formados considerando a distribuição casual dos cromossomos maternos e paternos na placa metafásica n = 1  2 tipos de gametas n = 2  4 tipos de gametas n = 3  8 tipos de gametas n = 4  16 tipos de gametas n = 23  tipos de gametas Número de gametas distintos = 2n 2 irmãos iguais, ao acaso: 1/ X 1/ = 1/

17 CONSEQUÊNCIAS GENÉTICAS DA MEIOSE
Redução do número de cromossomos Segregação de alelos Recombinação cromossômica Recombinação gênica

18 MEIOSE HUMANA

19

20 Síndrome de Down (47,XY,+21)

21

22 Síndrome de Turner (45,X)

23 Alterações Cromossômicas
Defeitos congênitos, perdas fetais, infertilidade Estimativa ao nascimento: 0,6% numéricas Alterações cromossômicas estruturais

24 ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS
Aumento ou diminuição do número de cromossomos

25 ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS
Aumento ou diminuição do número de cromossomos Aneuploidias Poliploidias

26 ALTERAÇÃO CROMOSSÔMICA NUMÉRICAS ANEUPLOIDIA:
 ou  de cromossomos de um par Ex.: MONOSSOMIA do cromossomo X ,X (2n - 1) TRISSOMIA do cromossomo ,XX,+21 ( 2n + 1) TETRASSOMIA E PENTASSOMIA ,XXXX 49,XXXXY

27 Presença de três representantes de um cromossomo (2n + 1)
TRISSOMIA Presença de três representantes de um cromossomo (2n + 1) Ex.: trissomia do cr. 21 Síndrome de Down

28 ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS
Aumento ou diminuição do número de cromossomos Não-disjunção Causas Perda anafásica

29 Não disjunção

30

31 SÍNDROME DE DOWN - INCIDÊNCIA

32 SÍNDROME DE DOWN - INCIDÊNCIA
IDADE MATERNA NASCIM. 16ªs ªs / / /500 1/ /350 1/250 / /140 1/100 1/ /100 1/75 1/ /85 1/60 1/ /65 1/45 1/ /50 1/35 1/ /40 1/30 1/ /25 1/20 1/10

33 Perda Anafásica X X X Perda Anafásica X I I n n n -1 n -1

34 ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
Universal (presente em todas células) Mosaico (presente em algumas células)

35 Mosaico Duas ou mais linhagens celulares diferentes em um mesmo indivíduo, provenientes de um mesmo zigoto.

36 Mosaico 46,XX 47,XX,+21 / 46,XX [70:30]

37 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
ORIGEM DO MOSAICISMO X X X X X ZIGOTO TRISSÔMICO ZIGOTO NORMAL X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Perda Anafásica X X Não Disjunção X X X X X X X X

38 TRISSOMIA 21 Síndrome de Down Trissomia do Cromossomo 21:
~ 1: 700 nascimentos Aumento com a idade materna Hipotonia RDNPM Braquicefalia Fissuras palpebrais inclinadas para cima Epicanto Base nasal achatada Pescoço curto Prega palmar única Língua protrusa e hipotônica Clinodactilia do 5o. dedo das mãos Cardiopatia congênita

39 TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 21
Síndrome de Down RDNPM Hipotonia muscular Fácies achatada Fendas palpebrais oblíquas Cardiopatia TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 21

40 Prega Palmar Única e Clinodactilia do 5o Dedo
Síndrome de Down Prega Epicântica Face Típica Prega Palmar Única e Clinodactilia do 5o Dedo

41 Crânio Normal Braquicefalia

42 Trissomia do Cromossomo 21
47,XX,+21 (Trissomia Livre) 47,XX,+21/ 46,XX (Mosaico) 46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21 (Alteração Estrutural)

43 TRISSOMIA 21: Principais cariótipos ~ 95%: 47,XX (ou XY),+21 ~ 4%:
~ 1%: 47,XX,+21 / 46,XX ~ 4%: 46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21 e outras translocações

44 Síndrome de Down - 47,XY,+21

45 Síndrome de Down - 46,XY,t(14:21)

46 Síndrome de Down - 46,XY,t(21:21)

47 NOMENCLATURA Alteração cromossômica universal
Ex: 45,X 47,XXY 47,XX,+21 Alteração cromossômica em mosaico Ex: 47,XY,+21 / 46,XY [12:18]

48 Trissomia 18 (Síndrome de Edwards)
47,XX,+18 ou 47,XY,+18 Hipertonia Punhos Cerrados (2 e 5 sobrepõe o 3 e 4), Unhas Hipoplásicas Pés Arqueados Externo Curto Fenda Lateral Face Pequena, Micrognatia

49 Trissomia 18 (Síndrome de Edwards)
Cariótipos: Trissomia Livre 47,XX,+18 47,XY,+18 Mosaicos 47,XX,+18/46,XX Translocações (20%)

50 SÍNDROME DE EDWARDS 47,XX,+18 ou 47,XY,+18 1:7500 nativivos
Características: RDNPM Malformações cardíacas Hipertonia Micrognatia Orelhas malformadas e de implantação baixa Esterno curto Posição característica das mãos Calcanhar proeminente 80% sexo feminino 95% são abortados

51 Síndrome de Patau Prosbócide

52 SÍNDROME DE PATAU 47,XX,+13 ou 47,XY,+13 1:20000 a 1:25000 nativivos
Características: RDNPM malformações do SNC Microcefalia Microftalmia orelhas malformadas fendas labial e palatina Polidactilia posição das mãos característica calcanhar proeminente malformações cardíacas malformações urogenitais

53 Trissomia 13 (Síndrome de Patau)
Cariótipos: Trissomia Livre 47,XX,+13 47,XY,+13 Translocações (20%)

54 disgenesia gonadal Síndrome de Turner

55 Presença de apenas um representante de um cromossomo (2n - 1)
MONOSSOMIA Presença de apenas um representante de um cromossomo (2n - 1) Ex.: monossomia do cromossomo X Síndrome de Turner

56

57 Mosaico 46,XX 45,X / 46,XX [70:30]

58 X X X X X X X X X X X X X X X ORIGEM DO MOSAICISMO ZIGOTO NORMAL
Perda Anafásica X X X ZIGOTO NORMAL X X X X Não Disjunção X X X X X X X X

59 SÍNDROME DE TURNER 20% Isocromossomo 55% 45,X 10% 45,X/46,XX
45,X/47,XXX/46,XX 46,X,i(Xq) ou 46,X,i(Xq)/45,X 46,X,i(Xp) ou 46,X,i(Xp)/45,X 5% Anel 5% Deleção 45,X/46,X, r(X ou Y) 46,X,del(Xp) 46,X,del(Xq) 46,X,del(Xp)/45,X 46,X,del(Xq)/45,X 5% 46,X,i(Yq) 45,X/46,XY

60 SÍNDROME DE KLINEFELTER
Características: Azoospermia Testículos pequenos Hipogenitalismo e hipogonadismo Ginecomastia Membros inferiores mais longos Obesidade centrípeta Comprometimento intelectual Cariótipo mais freqüente: 47,XXY

61 Síndrome de Klinefelter

62 SÍNDROME DO DUPLO Y Cariótipo 47,XYY Estatura elevada
Displasia auricular Distúrbios comportamentais Comprometimento intelectual Comprometimento cognitivo Hipogonadismo Cariótipo 47,XYY

63 Síndrome do duplo Y

64 47,XXX

65 POLISSOMIAS MAIORES QUE TRISSOMIAS
Raro Cromossomos Sexuais Mosaico Freqüente

66 SÍNDROMES 48,XXXY e 49,XXXXY Hipogenitalismo Clinodactilia
Alterações auriculares Narinas antevertidas

67 SÍNDROME 49,XXXXX Comprometimento intelectual
Fendas palpebrais oblíquas para cima e para fora Persistência do conduto arterial Mãos pequenas com clinodactilia dos quintos dedos e dedos fusiformes Hipoplasia genital

68 CROMATINA X Mulher Cromatina Negativa 45, X 46, XY Cromatina Positiva
Cromatina Dupla 47, XXX ou 48, XXXY Cromatina Positiva

69 Inativação do Cromossomo X

70 INATIVAÇÃO CASUAL DO X ZIGOTO e 1as. clivagens
+ - Mary Lyon - Genet.Res.,4: 93, 1963

71 HIPÓTESE DE LYON Nas células somáticas de mamíferos do sexo feminino, apenas um cromossomo X é ativo. O segundo X permanece condensado e inativo e aparece em células na intérfase como o corpúsculo de Barr. A inativação ocorre no início da vida embrionária. Em qualquer célula somática feminina, o X inativo pode ser o paterno ou o materno (XP ou Xm), ao acaso. Contudo, depois que um cromossomo X foi inativado numa célula, todas as descendentes clonais daquela célula, apresentam o mesmo X inativo. Em outras palavras, a inativação é ao acaso, mas fixa.

72 ZIGOTO: Xp e Xm ativos 1as. clivagens: Ambos cromossomos X ativos Inativação casual de um dos cromossomos X (Xp ou Xm) Manutenção do mesmo X inativo nas células descendentes Adulto Fêmea: Mosaico de células com Xp e células com Xm inativos

73 INATIVAÇÃO DO X EM FÊMEAS ADULTAS  MOSAICISMO
Cromossomo X materno com alelo A Cromossomo X paterno com alelo A’ Inativação casual do X Parte do embrião mostrando clones de células Adulto Mosaico: algumas células expressam o alelo A algumas células expressam o alelo A’

74 p q Inativação do cromossomo X 2 1 1 2 1 1 3
Mecanismo de compensação de dose 46,XX 46,XY 2 2 p 1 1 1 1 1 2 XCI = Centro de Inativação do X 3 1 q 2 3 2 4 5 6 7 8

75 Genes do cromossomo X sujeitos à inativação e os que escapam à inativação.
Os losangos indicam genes pseudoautossômicos.

76 Genes que escapam à inativação do X
Genes que se inativam

77 Gene da Inativação do X = Gene XIST
XIST: Transcrito Específico do X Inativo não codifica proteína Codifica um mRNA grande e funcional mRNA com localização nuclear (correspondendo à cromatina X) Importante para início e propagação da inativação X sem o XCI = inviável

78 POLIPLOIDIA: ALTERAÇÃO CROMOSSÔMICA NUMÉRICAS
Células com complementos cromossômicos extras Ex.: TRIPLOIDIA ,XXY ( 3n ) TETRAPLOIDIA ,XXXX ( 4n ) Viáveis em mosaico 3n/2n e 4n/2n

79 TRIPLOIDIA (NÃO MOLAR)
69,XXY

80 Iceberg de perda gestacional cromossômica

81 Aberração dos Cromossomos Autossomos
Retardo de crescimento Deficiência mental Dismorfias Malformações

82 Aberração dos Autossomos x Cromossomos Sexuais
Aneuploidia dos cromossomos sexuais: Mais freqüente 0,3% cromossomos sexuais 0,1% autossomos Mosaicismo: Mais freqüente nas aneuploidias dos cromossomos sexuais Trissomias de autossomos: Afetam mais o fenótipo Monossomia X, tetrassomia e pentassomia de cromossomos sexuais: Podem ser viáveis

83 Aberração dos Autossomos X Cromossomos Sexuais
Deficência mental: raro nas de cr.sexuais; freqüente nas trissomias de autossosmos Expectativa de vida:  nas aberrações dos autossomos Estatura:  em 47,XXY e 47,XYY Padrões dismórficos: raros e não específicos nos crs.sexuais (exceto S.Turner) Malformações maiores: mais raras nos cr. sexuais (exceto S.Turner - coartação da aorta) Infertilidade: mais marcante nas aberrações dos cr. sexuais

84 Hibridação In Situ Fluorescente (FISH)

85 APLICAÇÕES DO FISH NA CITOGENÉTICA CLÍNICA
Detecção de: Aneuploidias Cromossomos marcadores Duplicações Deleções (incluindo as síndromes de genes contíguos) Rearranjos complexos (translocações, inserções, etc.)

86

87 Diagnóstico Pré-Natal

88 APLICAÇÕES DO FISH NA CITOGENÉTICA CLÍNICA
Diagnóstico Pré-Natal I II 1 2 I1: 37 anos I2: 40 anos II2: ? P

89 APLICAÇÕES DO FISH NA CITOGENÉTICA CLÍNICA
Diagnóstico Pré-Natal Aneuploidias (células interfásicas) FITC (verde) centrômero de 13 Rodamina (rosa) centrômero de 21

90 X:vermelho Y:verde 13:azul

91 X:azul Y:vermelho

92 FIM