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Grupo VIII Ana Pereira Diana Costa Isabel Amorim Joana Ribeiro Márcia Souto Vítor Fernandes Da Clínica à Biologia Molecular II.

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1 Grupo VIII Ana Pereira Diana Costa Isabel Amorim Joana Ribeiro Márcia Souto Vítor Fernandes Da Clínica à Biologia Molecular II

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3 IgG 4 Representa menos de 5% das IgG totais em pessoas saudáveis ​​sendo a subclasse menos abundante. Ao contrário das IgG 1, IgG 2 e IgG 3, a concentração da IgG 4 varia de forma acentuada (100x) entre pessoas saudáveis; no entanto, para cada indivíduo esta concentração é geralmente estável.

4 Embora os domínios constantes das cadeias pesadas da IgG 4 tenham mais de 95% de homologia com as das outras subclasses de IgG, as variações dos aminoácidos dentro do segundo domínio constante levam a uma ligação fraca ou insignificante ao C1q e aos receptores Fc. Assim, em teoria, a IgG 4 não activa a via clássica do complemento de forma eficaz, tendo um papel limitado na activação imune.

5 A IgG 4 forma facilmente ligações dissulfureto dentro das cadeias pesadas na sua região charneira, porque, em contraste com as outras subclasses de IgG, as ligações de dissulfureto entre as cadeias pesadas da molécula de IgG 4 são instáveis.

6 Na IgG 4 a presença do resíduo de serina aumenta a flexibilidade da região charneira, tornando mais fácil a redução das pontes dissulfureto intercadeias, e o estabelecimento dessas ligações intra – cadeia.

7 Em algumas circunstâncias, as IgG 4 têm actividade factor reumatóide e podem ligar-se à porção Fc de outros anticorpos IgG, particularmente outras moléculas IgG 4. Em contraste com o factor reumatóide clássico, que se liga por meio dos domínios variáveis, essa interacção entre IgG 4 e IgG ocorre entre domínios constantes de Fc.

8 Isto permite uma característica única da IgG 4 : a sua reacção de permuta de metade do anticorpo, que pode contribuir para a actividade anti-inflamatória da molécula. A interacção entre domínios constantes da porção Fc de moléculas IgG 4 será um estado intermediário da reacção de permuta.

9 Os anticorpos IgG 4 tem um baixo potencial teórico para despoletar a actividade imunológica. Além disso, podem deslocar antigénios da ligação com anticorpos IgG 1 ou IgE com afinidades similares, diminuindo a sua colaboração para a actividade inflamatória. Os anticorpos IgG 4 em circulação não conseguem formar complexos imunes com o antigénio, tal como ocorre com as outras subclasses de IgG.

10 Características patológicas da Doença relacionada com a IgG 4 Biópsia Histopatologia Fundamental para o diagnóstico da Doença relacionada com a IgG 4

11 Denso infiltrado linfoplasmocitário; Flebite obliterante; Infiltrado eosinofílico ligeiro a moderado; Glândulas: infiltrado periductal; A lesão inflamatória forma uma tumefacção que destrói o órgão. Principais Características

12 Todas as subclasses de imunoglobulinas estão presentes Predomínio de IgG4 Linfócitos B estão organizados em centros germinativos Infiltrado inflamatório Linfócitos T estão distribuídos de forma difusa na zona da lesão

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14 IgG4 noutras doenças Embora IgG4 seja considerada anti-inflamatória está envolvida nalgumas doenças imunomediadas : Pênfigo vulgar/ foliaceus: IgG4 anti desmogleína; Glomerulonefrite membranosa idiopática: IgG4 anti receptor dos podócitos; Púrpura trombótica trombocitopénica: anti-metaloproteínase. A doença relacionada com IgG4 é clínica, patológica e serologicamente diferente destas.

15 Factores de Risco Genético Factores ligados ao HLA População Japonesa: HLA DRB1*0405 e DQB1*0401 População Coreana: HLA - DQβ1-57 sem ácido aspártico Factores não ligados ao HLA TNFα Linfócitos T citotóxicos associados ao Ag4 Porção FC do receptor-like3

16 Auto-imunidade e agentes infeciosos são potenciais desencadeadores imunológicos da Doença Relacionadas com IgG 4. Potenciais Mecanismos de Iniciação

17 Agentes Infecciosos segmentos homólogos destas moléculas contêm um motivo de ligação à molécula HLA DRB1* Anidrase carbónica II humana; 2 - Anidrase carbónica α da Helicobacter Pylori Um estudo mostrou que a maioria dos pacientes com pancreatite auto-imune têm anticorpos contra a proteína de ligação ao plasminogénio da H.pylori. Anticorpos contra este componentes da bactéria podem comportar-se como auto-anticorpos por meio de mimetismo molecular em pessoas predispostas geneticamente. 1 - Proteína de ligação ao plasminogénio da H.pylori 2 - Componente n- recognin 2 da proteína ubiquitina ligase E3 (expressa nas células acinares pancreáticas) Homologia

18 Auto-imunidade Na Doença Relacionada com a IgG4 a autoimunidade é fortemente apontada como sendo o estimulo imunológico inicial para a resposta imune Th2. Anidrase carbónica Lactoferrina Inibidor da tripsina pancreática Tripsinogénio Ductos Pancreáticos Ductos Biliares Ductos da glândulas Salivares Outros órgãos exócrinos Manifestações Sistémicas da Doença relacionada com a IgG4 Auto-Antigénios Órgãos IgG4 Auto- anticorpos

19 Células Th2 e reacção imune reguladora Muitos linfócitos que expressam IL4 ou IL10 foram identificados nos órgãos afectados, por hibridação in situ.

20 Células Th2 e reacção imune reguladora Células T – helper do tipo 2 (Th2), produtoras de IL - 4 e IL - 13, estimulam a produção de IgE e de IgG 4. A produção de IgG 4 é induzida preferencialmente na presença de uma resposta imunitária Th2 dominante, caracterizada pela activação de células T reguladoras, que produzem IL Esta indução selectiva da IgG 4 é referida como uma resposta Th2 modificada.

21 Activação de Células Reguladoras Permite Diferenciar esta doença das condições auto-imunes clássicas (em que a função das células T reguladoras está comprometida) ↑ expressão de mRNA - FOXP3 nos tecidos afectados É demonstrada TGFβ Progressão na Fibrose Sobrexpresso nesta doença

22 Papel das IgG 4 Existem duas possíveis explicações para o aumento de IgG4: – os anticorpos podem comportar-se como imunoglobulinas destruidoras de tecido. – o excesso de IgG4 pode ser uma simples sobre-expressão em resposta a estímulos inflamatórios primários não conhecidos. A principal questão nesta doença está relacionada com a troca do braço-Fab. A alta percentagem de IgG4 que se tornam bi-especificas faria com que estes anticorpos não fossem capazes de uma resposta imune destruidora de tecidos. Contudo, alta percentagem de anticorpos IgG4 mantém a monoespecificidade o que torna suficiente o seu potencial de inflamação e destruição. anticorpos IgG4 são resposta a um estímulo inflamatório. Auto anticorpos Doença relacionada com IgG4 X Doença específica de IgG4

23 Epidemiologia Ocorre mais frequentemente em homens (62- 83%) Idades superiores a 50 anos Aproximadamente 90% têm envolvimento renal e retroperitoneal. A sua prevalência é subestimada

24 Características clínicas Frequentemente apresentação subclínica Sem sintomas constitucionais nem elevação PCR Diagnóstico ocasional Pode apresentar-se com envolvimento de um único órgão durante muitos anos Com envolvimento conhecido ou subclínico de outros órgãos (ex.: 30% dos indivíduos com Pancreatite auto- imune têm nefrite tubulointersticial) Como doença multi-orgânica no momento do diagnóstico Minoria com melhoria espontânea e resolução das manifestações

25 Achados comuns: Tumefacções Doenças alérgicas: Atopia Eczema Asma (>40% com asma brônquica ou sinusite crónica) Aneurisma/dissecção aorta Lesões ósseas destrutivas

26 Aumento bilateral das glândulas submandibulares Aumento bilateral das glândulas parótidas Proptose do olho esquerdo por aumento da glândula lacrimal Aumento difuso pâncreas (pancreatite autoimune) e área irregular renal (nefrite tubulo intersticial)

27 Imagiologia Os achados imagiológicos variam consideravelmente, sobretudo no pulmão e no rim. Geralmente são muito inespecíficos, não permitindo a distinção com doença neoplásica; No pâncreas, a presença de um halo peripancreático e o estreitamento difuso do ducto pancreático correspondem, respectivamente, a processo fibroinflamatório que se estende ao tecido adiposo peripancreático e a inflamação periductal não oclusiva. A nível arterial, observa-se espessamento homogéneo da parede, decorrente de esclerose inflamatória da adventícia.

28 Serologia A maioria dos pacientes apresenta níveis elevados de IgG4 no soro, mas os valores variam amplamente. Cerca de 30% têm valores normais, apesar dos achados histopatológicos e imunohistoquímicos característicos.

29  A heterogeneidade entre vários estudos sugere que novas pesquisas são necessárias para compreender plenamente a sensibilidade, especificidade e valores preditivos de elevadas concentrações séricas de IgG4 em pacientes com pancreatite auto-imune.  Os dados sobre as características de ensaio de concentrações séricas de IgG em pacientes com doença extrapancreático são escassos.  Dados sobre o uso de doseamentos seriados de IgG4 como indicadores de actividade da doença são mistos.

30 Tratamento Quando há envolvimento de órgãos vitais, é necessário tratamento agressivo, pois a doença pode levar a disfunção/falência orgânica. Nem todas as manifestações da doença requerem tratamento imediato. É o caso da linfadenopatia associada ao IgG4, que frequentemente é assintomática, podendo ter um curso indolente durante décadas. Não existe correlação estreita entre a extensão da doença e a necessidade de tratamento. Alguns pacientes com doença severa acometendo vários sistemas de órgãos podem não precisar de tratamento sistémico; outros, com doença em órgão único, necessitam de tratamento urgente.

31 Os corticóides são geralmente a terapêutica de 1ªlinha, mas as recidivas são frequentes. Imunossupressores (azatioprina, micofenolato mofetil e metotrexato) são usados frequentemente para manter a remissão – nunca testados em ensaios clínicos. Na doença refractária ou recorrente, o Rituximab induz um declínio acentuado das concentrações de IgG4 (apesar das outras classes de IgG se manterem estáveis) e melhoria clínica em semanas. O determinante major da ausência de resposta ao tratamento (corticóides e Rituximab) é o grau de fibrose nos órgãos envolvidos.

32 Conclusões A doença relacionada com o IgG4 é uma condição clínica recentemente reconhecida que envolve vários órgãos, e que até 2003 eram encaradas como doenças restritas a um dado órgão. Nessa data passou a ser encarada como uma doença sistémica, na qual se observa que, adicionalmente à lesão major existiam lesões adicionais noutros órgãos. Independentemente do órgão atingido, as características histopatológicas são similares. A verdadeira relação entre características histopatológicas, concentração de IgG 4 no soro e infiltrados de células plasmáticas nos tecidos ainda está por esclarecer.

33 Patologias que durante muitos anos foram consideradas como atingindo apenas um orgão são hoje consideradas como pertencendo a este quadro patológico Harrison's 18th Riedel's thyroiditis Is a rare disorder that typically occurs in middle-aged women. It presents with an insidious, painless goiter with local symptoms due to compression of the esophagus, trachea, neck veins, or recurrent laryngeal nerves. Dense fibrosis disrupts normal gland architecture and can extend outside the thyroid capsule. Despite these extensive histologic changes, thyroid dysfunction is uncommon. The goiter is hard, nontender, often asymmetric, and fixed, leading to suspicion of a malignancy. Diagnosis requires open biopsy as FNA biopsy is usually inadequate. Treatment is directed to surgical relief of compressive symptoms. Tamoxifen may also be beneficial. There is an association between Riedel's thyroiditis and idiopathic fibrosis at other sites (retroperitoneum, mediastinum, biliary tree, lung, and orbit).

34 Limitações Várias espécies bacterianas induzem a produção de IgG4 através da imunidade inata. As reacções imunológicas entre pacientes podem ser semelhantes mesmo tendo factores causais diferentes. Do que é exposto no artigo, não é perceptível se a presença da IgG 4 nos tecidos é responsável pelos achados histopatológicos ou se resulta da sua sobreexpressão em resposta a um estímulo inflamatório primário desconhecido.


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