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1 O QUE SÃO EXCIPIENTES ? Constituintes da formulação diferente do princípio ativo Constituintes da formulação diferente do princípio ativo INERTE INATIVO.

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1 1 O QUE SÃO EXCIPIENTES ? Constituintes da formulação diferente do princípio ativo Constituintes da formulação diferente do princípio ativo INERTE INATIVO INERTE INATIVO Inativo - desprovido de atividade farmacológica intrinseca Inativo - desprovido de atividade farmacológica intrinseca Jamais - inerte Jamais - inerte

2 2 Excipientes Farmacêuticos Funcões básicas Funcões básicas Otimizar a estabilidade Otimizar a estabilidade Modular ou incrementar a biodisponibilidade Modular ou incrementar a biodisponibilidade Otimizar o processo de manufatura Otimizar o processo de manufatura

3 3 Otimizar a estabilidade Anti-oxidantes - metabissulfito de sódio, BHT Anti-oxidantes - metabissulfito de sódio, BHT Agentes quelantes - EDTA Agentes quelantes - EDTA Conservantes - ác. Benzóico, nipagin, nipazol, cloreto de benzalcônio Conservantes - ác. Benzóico, nipagin, nipazol, cloreto de benzalcônio Tampões – fosfato, citrato. Tampões – fosfato, citrato. Modificadores do pH trietilamina (ajuste de pH e viscosidade em formulações com Carbopol) Modificadores do pH trietilamina (ajuste de pH e viscosidade em formulações com Carbopol) Revestimentos – HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulose Revestimentos – HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulose

4 4 Modular ou incrementar a biodisponibilidade Desintegrantes Desintegrantes Matrizes de liberação modificada Matrizes de liberação modificada Molhantes (lauril sulfato de sódio) Molhantes (lauril sulfato de sódio) Bio-adesivos (CMC, carbopol) Bio-adesivos (CMC, carbopol) Revestimentos (HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulose Revestimentos (HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulose

5 5 Otimizar o processo de manufatura Diluentes Diluentes Aglutinantes Aglutinantes Emulsificantes (tensoativos) Emulsificantes (tensoativos) Agentes suspensores (argilas, bentonita, aerosil, goma arábica, carbopol. Agentes suspensores (argilas, bentonita, aerosil, goma arábica, carbopol. Lubrificantes Lubrificantes Promotores de fluxo Promotores de fluxo Propelentes (propano, butano) Propelentes (propano, butano)

6 6 Interesse por estas substâncias? Globalização da economia Globalização da economia Demanda global Demanda global Necessidade de se modular a biodisponibilidade Necessidade de se modular a biodisponibilidade Maior produtividade do processo fabril Maior produtividade do processo fabril Custo de novos fármacos – mais barato se desenvolver novos sistemas terapêuticos Custo de novos fármacos – mais barato se desenvolver novos sistemas terapêuticos

7 7 Objetivos a serem alcançados Via oral Via oral Via transdérmica Via transdérmica Inalatórios Inalatórios Via intra-ocular Via intra-ocular Via intranasal Via intranasal Parenterais Parenterais Biodisp./prop. organolépticas Biodisp./prop. organolépticas Ef. Colaterais Ef. Colaterais Precisão e acurácia de dosagem Precisão e acurácia de dosagem Desagregação e dissolução Desagregação e dissolução Liberação prolongada Liberação prolongada Absorção Absorção

8 8 Funcionalidade de excipientes Avaliação quantitativa das características do material que influenciarão nas propriedades finais da formulação. Avaliação quantitativa das características do material que influenciarão nas propriedades finais da formulação. USP, EP, JP, ICH USP, EP, JP, ICH

9 9 Tipos de excipientes mais utilizados - comprimidos Diluentes Diluentes Molhantes Molhantes Corantes Corantes Adsorventes Adsorventes Aglutinantes Aglutinantes Desintegrantes Desintegrantes Tampões Tampões Edulcorantes Edulcorantes Lubrificantes Lubrificantes moduladores da dissolução moduladores da dissolução Promotores de fluxo Promotores de fluxo

10 10 Diluentes Solúveis Solúveis lactose, sacarose (oxidação – reação de maillard), manitol e derivados - lactitol, o isomalt lactose, sacarose (oxidação – reação de maillard), manitol e derivados - lactitol, o isomalt Insolúveis Insolúveis Amido, a celulose microcristalina (avicel) e o fosfato de cálcio Amido, a celulose microcristalina (avicel) e o fosfato de cálcio Dosagem insuficiente + melhorar propriedades (compressão direta) Dosagem insuficiente + melhorar propriedades (compressão direta) 4.5 a 12.5mm (120 – 700mg) 4.5 a 12.5mm (120 – 700mg)

11 11 Adsorventes Fixar produtos voláteis e absorver água Fixar produtos voláteis e absorver água Protegem fármacos higroscópicos ou hidrolisáveis Protegem fármacos higroscópicos ou hidrolisáveis dióxido de silício coloidal, aerosil e levilite (absorvem 200 vezes) dióxido de silício coloidal, aerosil e levilite (absorvem 200 vezes) derivado de silica - muito tênue e de tamanho extremamente reduzido - elevada área superficial. derivado de silica - muito tênue e de tamanho extremamente reduzido - elevada área superficial.

12 12 Aglutinantes agregar substâncias não compressíveis agregar substâncias não compressíveis utilizados em pó ou em solução utilizados em pó ou em solução açúcares como a sacarose, a glicose, a lactose, ou ainda, PVP, a pasta de amido e alguns polissacarídeos como a Acácia e a Goma Arábica. açúcares como a sacarose, a glicose, a lactose, ou ainda, PVP, a pasta de amido e alguns polissacarídeos como a Acácia e a Goma Arábica. Soluções entre 10 a 25% Soluções entre 10 a 25%

13 13 Desintegrantes aceleram a desagregação do comprimido em água aceleram a desagregação do comprimido em água Fazem parte da fase externa do granulado Fazem parte da fase externa do granulado inchar em contato com a água, ou dissolver-se nesta inchar em contato com a água, ou dissolver-se nesta Amido (5%), lactose, croscarmelose sódica (AcDiSol – 2 a 5%), Explosol (Carboxi metil amido – 1 a 8%), Explotab (Sódio amido glicolato), derivados de PVP (crospovidona) Amido (5%), lactose, croscarmelose sódica (AcDiSol – 2 a 5%), Explosol (Carboxi metil amido – 1 a 8%), Explotab (Sódio amido glicolato), derivados de PVP (crospovidona) derivados de açúcares - o manitol, isomalt, lactitol, sorbitol - liberação ultra- rápida derivados de açúcares - o manitol, isomalt, lactitol, sorbitol - liberação ultra- rápida

14 14 Lubrificantes uniformidade no enchimento da matriz, conservam o maquinário/brilho ao cps uniformidade no enchimento da matriz, conservam o maquinário/brilho ao cps Redução da adesão da mistura de pós às superfícies metálicas do equipamento Redução da adesão da mistura de pós às superfícies metálicas do equipamento estearatos mg e cálcio, PEG 4000 e 6000, o talco e o Aerosil (promotores de fluxo) estearatos mg e cálcio, PEG 4000 e 6000, o talco e o Aerosil (promotores de fluxo) Aerosil x Tixosil Aerosil x Tixosil fase externa nas concentrações máximas de 1,5% fase externa nas concentrações máximas de 1,5% 0,5-1,0% no caso do Aerosil ou talco 0,5-1,0% no caso do Aerosil ou talco

15 15 Molhantes Minimizam a repulsão do granulado com a água Minimizam a repulsão do granulado com a água torna o comprimido mais friável e de dissolução inadequada torna o comprimido mais friável e de dissolução inadequada Empregam-se para tal, tensoativos como o lauril sulfato, o docusato de sódio e o tween 80 entre 0,1 a 1,0%. Empregam-se para tal, tensoativos como o lauril sulfato, o docusato de sódio e o tween 80 entre 0,1 a 1,0%. Adição tanto na fase externa/ interna Adição tanto na fase externa/ interna

16 16 Tampões estabilizam o pH o princípios ativos sensíveis estabilizam o pH o princípios ativos sensíveis ácido acetil salicílico ácido acetil salicílico Auxiliam no controle da difusão do fármaco em revestimentos de liberação prolongada. Auxiliam no controle da difusão do fármaco em revestimentos de liberação prolongada. Carbonato de magnésio, os fosfatos alcalinos e carbonatos de cálcio e sódio. Carbonato de magnésio, os fosfatos alcalinos e carbonatos de cálcio e sódio.

17 17 Edulcorantes corrigem o sabor do comprimido corrigem o sabor do comprimido Utilizados em comprimidos sub- linguais e bucais Utilizados em comprimidos sub- linguais e bucais os açúcares, seus derivados os açúcares, seus derivados a sacarina sódica e o aspartame a sacarina sódica e o aspartame

18 18 Moduladores da dissolução Substâncias capazes de retardar ou acelerar a dissolução do fármaco Substâncias capazes de retardar ou acelerar a dissolução do fármaco matrizes hidrofílicas, lipídicas e inorgânicas matrizes hidrofílicas, lipídicas e inorgânicas liberação do fármaco por difusão, erosão, dissolução liberação do fármaco por difusão, erosão, dissolução retardo na dissolução - revestimento com polímeros insolúveis ou erodíveis. retardo na dissolução - revestimento com polímeros insolúveis ou erodíveis. Aceleradores da dissolução, ciclodextrinas, o Polietilnoglicol o PVP e derivados de açúcares como o manitol, sorbitol e similares. Aceleradores da dissolução, ciclodextrinas, o Polietilnoglicol o PVP e derivados de açúcares como o manitol, sorbitol e similares.

19 19 Incompatibilidades Tetraciclina + fosfato de cálcio Tetraciclina + fosfato de cálcio Amina + lactose + estearato metálico Amina + lactose + estearato metálico Lactose anidra – (não dá reação de maillard) Lactose anidra – (não dá reação de maillard)

20 20 Problemas de processamento/ controle de processo Laminação e descabeçamento Laminação e descabeçamento Deformação plástica elevada, ajuste do aglutinante, uso de punções menos concâvas Deformação plástica elevada, ajuste do aglutinante, uso de punções menos concâvas Adesão dos cps: punções da máquina (picking) ou nas matrizes (sticking) Adesão dos cps: punções da máquina (picking) ou nas matrizes (sticking) aerosil ou outro promotor de fluxo de sílica coloidal, conc. de lubrificante, diluição de ativos ou excipientes de baixo ponto de fusão. Com outras de fusão mais elevado aerosil ou outro promotor de fluxo de sílica coloidal, conc. de lubrificante, diluição de ativos ou excipientes de baixo ponto de fusão. Com outras de fusão mais elevado Uso de maior volume de um excipiente que absorva água de (lactose) Uso de maior volume de um excipiente que absorva água de (lactose) Retirada do excesso de umidade (2 a 4%) Retirada do excesso de umidade (2 a 4%)

21 21 Problemas de processamento/ controle de processo Manchas: Corantes adequados Manchas: Corantes adequados Variação de peso Variação de peso (+ lubrificante ou promotor de fluxo) (+ lubrificante ou promotor de fluxo) Secagem do granulado com teor elevado de umidade Secagem do granulado com teor elevado de umidade Variação de dureza Variação de dureza

22 22 Compressão direta X Granulação via úmida Pesagem dos ativos e tamisação Pesagem dos ativos e tamisação Mistura com a fase externa Mistura com a fase externa Compressão Compressão Pesagem dos ativos e tamisação Pesagem dos ativos e tamisação Mistura Mistura Granulação Granulação Secagem Secagem Calibração Calibração Mistura com a fase externa Mistura com a fase externa compressão compressão

23 23 Misturador e granulador

24 24 Tipos de celulose e derivados FMC corporation: Avicel FMC corporation: Avicel PH101 – 50micra/ mesh PH101 – 50micra/ mesh PH micra / mesh PH micra / mesh PH105 – 20micra/ 400 mesh PH105 – 20micra/ 400 mesh PH200 – 180micra/ mesh PH200 – 180micra/ mesh Vivapur Vivapur Microcel Microcel Cellactose – Cellulose + lactose Cellactose – Cellulose + lactose

25 25 Excipientes compressão direta entre 100 a 400micra entre 100 a 400micra Emcompress e os fosfatos tri, bi e mono cálcicos Emcompress e os fosfatos tri, bi e mono cálcicos Avicel (FMC) Avicel (FMC) Lactose alfa mono hidrato spray dryer (Flowlac ou Lactose SuperTab) Lactose alfa mono hidrato spray dryer (Flowlac ou Lactose SuperTab) Lycatab ou amido pré gelatinizado Lycatab ou amido pré gelatinizado Derivados de celulose Derivados de celulose Derivados de açucares - Spray dryer Derivados de açucares - Spray dryer

26 26 Excipientes compressão direta Flowlac 100 Flowlac 100

27 27 Granulação via úmida fármacos termo-resistentes e de elevada biodisponibilidade. fármacos termo-resistentes e de elevada biodisponibilidade. Estabilizar fármacos de elevada higroscopia Estabilizar fármacos de elevada higroscopia acima de 400 mg acima de 400 mg solvente ou solução aglutinante solvente ou solução aglutinante soluções de aglutinantes para preparar o granulado soluções de aglutinantes para preparar o granulado Excelentes prop. físico-mecânicas Excelentes prop. físico-mecânicas

28 28 GRANULAÇÃO POR VIA SECA Produtos termossensíveis ou facilmente hidrolisáveis Produtos termossensíveis ou facilmente hidrolisáveis Vitaminas Vitaminas Alguns hormônios Alguns hormônios Efervescentes Efervescentes

29 29 Compressão direta X granulação Menos etapas – mais fácil validar Menos etapas – mais fácil validar Dispensa secagem Dispensa secagem Máquinário mais simples Máquinário mais simples Excipientes + caros e de substituição complicada Excipientes + caros e de substituição complicada Menor comprometimento de biodisponibilidade Menor comprometimento de biodisponibilidade Perda de pó e menor velocidade da mesa Perda de pó e menor velocidade da mesa Maior uniformidade do granulado Maior uniformidade do granulado Maior coesão no granulado Maior coesão no granulado Mais complexa validação Mais complexa validação

30 30 Cápsulas gelatinosas duras Cápsulas mais usuais Cápsulas mais usuais 0 - 0,67 mL; 00 – 0.82 mL; 0 - 0,67 mL; 00 – 0.82 mL; 000 – 10% maior 000 – 10% maior Segue os mesmos preceitos de racionalização utilizados na formulação de comprimidos Segue os mesmos preceitos de racionalização utilizados na formulação de comprimidos Medida de tapped density Medida de tapped density

31 31 Escala laboratorial Escala laboratorial Escala laboratorial Uso de 5 a 10 Kg ou L de formulação; Uso de 5 a 10 Kg ou L de formulação; Usar equipamentos semelhantes ao processo final idealizado; Usar equipamentos semelhantes ao processo final idealizado; Desenvolvimento e validação do método de análise; Desenvolvimento e validação do método de análise;

32 32 Pantoprazol Sódico Baixa estabilidade em pH ácido Baixa estabilidade em pH ácido Pantoprazol Sódico 22,6mg Pantoprazol Sódico 22,6mg Carbonato de cálcio 20,0mg Carbonato de cálcio 20,0mg Avicel pH ,4mg Avicel pH ,4mg Aerosil(0,5%) 1,0mg Aerosil(0,5%) 1,0mg Estearato de Mg (2,0%) 2,0mg Estearato de Mg (2,0%) 2,0mg Acdisol (crosc. Sódica)(3%) 6,0mg Acdisol (crosc. Sódica)(3%) 6,0mg Lactose granulada 150micra 98,0mg Lactose granulada 150micra 98,0mg Revestimento (Opadry) – sol. 10% em etanol Revestimento (Opadry) – sol. 10% em etanol

33 33 Digoxina 0,25mg Dif. de tamanho e uniformidade Dif. de tamanho e uniformidade Digoxina cps 0,25mg Digoxina cps 0,25mg Lactose malha 20050,00mg Lactose malha 20050,00mg Avicel pH 105 ou 10150,00mg Avicel pH 105 ou 10150,00mg Estearato de magnésio(2%) 2,00mg Estearato de magnésio(2%) 2,00mg Aerosil(2%) 2,00mg Aerosil(2%) 2,00mg Pre-mix digoxina e lactose Pre-mix digoxina e lactose Prog. Geométrica 0,13kg + 0,26Kg Prog. Geométrica 0,13kg + 0,26Kg

34 34 Atenolol 100mg Higroscopia Higroscopia Atenolol (50000cps) 5,00kg Atenolol (50000cps) 5,00kg Lactose 50micra 4,00kg Lactose 50micra 4,00kg PVP K30 (5%) 0,50kg PVP K30 (5%) 0,50kg Estearato de magnésio (1%) 0,10kg Estearato de magnésio (1%) 0,10kg Aerosil(1%) 0,10kg Aerosil(1%) 0,10kg Talco (0,8%) 0,08kg Talco (0,8%) 0,08kg Lauril sulfato de sódio (0,4%) 0,04kg Lauril sulfato de sódio (0,4%) 0,04kg Acdisol(3,0%) 0,30kg Acdisol(3,0%) 0,30kg

35 35 Albendazol 200mg Baixa dissolução, molhabilidade, e compactação ruim Baixa dissolução, molhabilidade, e compactação ruim Albendazol ( cps)20,00kg Albendazol ( cps)20,00kg Lactose malha 20028,00kg Lactose malha 20028,00kg Lauril sulfato de sódio (0,2%) 0,10kg Lauril sulfato de sódio (0,2%) 0,10kg PVP K25 1,00kg PVP K25 1,00kg Lauril sulfato de sódio (0,2%) 0,10kg Lauril sulfato de sódio (0,2%) 0,10kg Estearato de magnésio 0,30kg Estearato de magnésio 0,30kg Explosol 4,00kg Explosol 4,00kg AVicel PH102 5,00kg AVicel PH102 5,00kg


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