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Transformar um fármaco em um medicamento. Parâmetros principais: Características físico-químicas do fármaco; Aspectos biofarmacêuticos; Aspectos terapêuticos.

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1 Transformar um fármaco em um medicamento

2 Parâmetros principais: Características físico-químicas do fármaco; Aspectos biofarmacêuticos; Aspectos terapêuticos da doença.

3 Resposta terapêutica previsível em relação a um fármaco incorporado em uma formulação, passível de ser preparado em larga escala, com qualidade reprodutível. Produtos quimicamente similares Variabilidade entre as características de biodisponibilidade.

4 Biodisponibilidade indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina." (ANVISA, 1999)

5 Biodisponibilidade : Corresponde a Quantidade de medicamento que após a administração, atinge a circulação geral e a Velocidade com a qual realiza este processo, logo que um medicamento é administrado ao mesmo paciente sob duas ou mais formas farmacêuticas em um ensaio comparativo.

6 Interesse – Objetivos Sendo muito caros, eles são realizados: 1- Durante o ajustamento de um novo produto ( via de introdução e forma ) 2-Após o ajustamento - Controle contínuo de qualidade 3-Comparação entre medicamentos saídos de fabricantes diferentes 4- No estudo das interações 5- No estudo das interações in vitro e in vivo

7 MÉTODOS DE ENSAIO 1- Medida da concentração em função do tempo ou taxa de excreção urinária do medicamento nos líquidos biológicos. F= SSC v.o / SSC i.v x 100 F = Ae v.o / Ae i.v x 100

8 2- Medidas repetidas de respostas farmacodinâmicas ou bioquímicas dos medicamentos e seus metabólitos. 3- Teste de desintegração e de dissolução in vitro

9 Bioequivalência consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio(s) ativo(s), e que tenham comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental. (ANVISA, 1999)

10 Seleção CUIDADOSA da forma química do fármaco: 1.Solubilidade 2. Tamanho de partícula 3.Adjuvantes de formulação 4.Processos adequados Via de administração Forma Farmacêutica apropriada

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13 Absorção dos Fármacos Absorção Passiva; Mecanismos de Transporte Especializado. Gradiente de concentração da barreira celular (maior concentração para menor) Início do Efeito Terapêutico Soluções > Suspensões > Cápsulas > Comprimidos Absorção Distribuição Metabolização Eliminação Urina, Fezes, Saliva, Pele ou Pulmões

14 TRANSPORTE ATIVO : A Passagem contra um gradiente de concentração. Características: -Existência de transporte específico -Necessidade de um aporte energético ( ATP) Transportador pode ser saturado Específico de uma substância Inibição competitiva VITAMINAS - AC.AMINADOS - MONOSSACARÍDIOS

15 CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS DO FÁRMACO Disponibilidade Fisiológica e Estabilidade Física e Química do Fármaco. Tamanho de Partícula e Área de Superfície Velocidade de dissolução; Velocidade de absorção; Uniformidade de conteúdo; Estabilidade da forma farmacêutica. PARTÍCULAS MICRO E NANOMÉTRICAS

16 ATENÇÃO! Lubrificantes formulação hidrofóbica; Sólidos em pó fino adsorção de ar; Sólidos micronizados alterações polimórficas

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18 18 A expressão matemática que explica o fenômeno da dissolução é a desenvolvida por Nernst e Bruner: dC / dT = D.A /h ( Cs – C ) VIA ORAL PARÂMETRPS INFLUENCIANDO A ABSORÇÃO DO PRINCÍPIO ATIVO

19 19 Se o ativo estiver incluso em uma forma farmacêutica ele, deverá primeiro, ser liberado da forma antes de se dissolver para depois difundir: p.a. + excipiente liberação p.a. liberado dissolução p.a. dissolvido difusão e absorção p.a absorvido VIA ORAL PARÂMETRPS INFLUENCIANDO A ABSORÇÃO DO PRINCÍPIO ATIVO

20 20 Para ser absorvido, todo principio ativo deve previamente estar dissolvido VIA ORAL PARÂMETRPS INFLUENCIANDO A ABSORÇÃO DO PRINCÍPIO ATIVO

21 21 INFLUÊNCIA DO TAMANHO DA PARTÍCULA ECONOMIA E SEGURANÇA Desvantagens: Aumento da reatividade Aumento das características organolépticas Aumento da energia cinética Dificuldade da molhagem

22 22 INFLUÊNCIA DA MODIFICAÇÃO DO ESTADO FÍSICO 1.Estado cristalino ou amorfo. Ex: novobiocina só é ativa na forma amorfa que 10 vezes mais solúvel que a forma cristalina. Os ésteres de cloranfenicol que são só ativos sob a forma amorfa.

23 23 INFLUÊNCIA DA MODIFICAÇÃO DO ESTADO FÍSICO 2.Solvatos e hidratos Durante a cristalização a água ou as moléculas de solventes podem se combinar a matéria prima dando ligações mais ou menos estáveis dando solvatos e em meio aquoso os hidratos.

24 Solvatos e hidratos Ex: cloral, cafeína, penicilina. Quinina, sulfamidas, barbitúricos, corticosteróides, tetraciclina, e derivados da xantina etc... A repercussão deste fenômeno no organismo pode ser constatado : a ampicilina anidra é muito mais solúvel que a trihidratada.

25 25 Nestas condições, a absorção de um principio ativo vai repousar sobre : 1.Velocidade de dissolução nos meios biológicos que banham as membranas 2.Seus caracteres físico-químicos próprios – absorbabilidade VIA ORAL PARÂMETRPS INFLUENCIANDO A ABSORÇÃO DO PRINCÍPIO ATIVO

26 26 Classe I. Fármacos com alta solubilidade e alta permeabilidade (AS-AP) Classe II. Fármacos com baixa solubilidade e alta permeabilidade (BS–AP) Classe III. Fármacos com alta solubilidade e baixa permeabilidade (AS-BP) Classe IV. Fármacos com baixa solubilidade e baixa permeabilidade (BS-BP)

27 27 VIA ORAL TESTES DE DISSOLUÇÃO DO PRINCÍPIO ATIVO

28 Soluções orais ABSORÇÃO FACILITADA PELA DISSOLUÇÃO FORMA FARMACÊUTICA DE MAIOR BIODISPONIBILIDADE POR VIA ORAL Escolha dos excipientes FORMAÇÃO DE SAIS SISTEMAS SOLVENTES

29 Cápsulas gelatinosas TAMANHO DA CÁPSULA MOMENTO DA TOMADA O PROCESSO DE ENCHIMENTO TIPO DE EXCIPIENTE

30 30 1. Pós higroscópicos – absorvem a umidade do ar 2. Pós deliqüescentes – Absorvem a umidade do ar, liquefazendo-se parcial ou totalmente MANIPULAÇÃO DE CÁPSULAS ASPECTOS TÉCNICOS ESTABILIDADE E INCOMPATIBILIDADE DE MISTURAS DE PÓS Ex.: brometo de amônio, iodeto de amônio, cloreto de cálcio, cloreto de benzalcônio, cloral hidratado, cromoglicato sódico,carbômeros, fenitoina sódica, fenobarbital, iodeto de sódio, cloreto de sódio, acetato de potássio, carboximetilcelulose etc...

31 31 Medidas de prevenção e correção de pós higroscópicos e deliqüescentes MANIPULAÇÃO DE CÁPSULAS ASPECTOS TÉCNICOS ESTABILIDADE E INCOMPATIBILIDADE DE MISTURAS DE PÓS Controle de umidade relativa do ar – 30 a 40 % Usar granulado quando for possível Adição de substâncias absorventes Ex: carbonato de magnésio, óxido de magnésio leve, aerosil Uso de embalagens bem vedadas

32 32 3.Pós eflorescentes: São substâncias cristalinas ou hidratadas que ao serem pulverizadas liberam água de cristalização ou hidratação. MANIPULAÇÃO DE CÁPSULAS ASPECTOS TÉCNICOS ESTABILIDADE E INCOMPATIBILIDADE DE MISTURAS DE PÓS Esta água pode ser liberada durante a manipulação ou com exposição a um ambiente de baixa umidade. O pó torna-se pastoso ou chega a liquefazê-lo A eflorescência é aumentada também com a pulverização (aumento da superfície de evaporação)

33 33 Pode ser atenuada substituindo pelo sal anidro Exsicação Controle de umidade do laboratório Controle de umidade da embalagem. MANIPULAÇÃO DE CÁPSULAS Medidas de prevenção e correção de pós eflorescentes ASPECTOS TÉCNICOS ESTABILIDADE E INCOMPATIBILIDADE DE MISTURAS DE PÓS

34 34 4.Misturas eutéticas MANIPULAÇÃO DE CÁPSULAS ASPECTOS TÉCNICOS ESTABILIDADE E INCOMPATIBILIDADE DE MISTURAS DE PÓS São aquelas que resultam da mistura de componentes sólidos cuja a proporção lhe confira o ponto de fusão inferior ao de qualquer componente isoladamente. A mistura eutética pode ser evitada interpondo entre os pós incompatíveis um pó absorvente. Ex: carbonato de magnésio, óxido de magnésio leve, caolim,fosfato de calcio, amido, talco, lactose, aerosil.

35 35 Ideal seria encher a cápsula somente com o princípio ativo Requisitos para um excipiente: INÉRCIA - diante do princípio ativo e em relação ao material de acondicionamento. Seu uso pode ter as seguintes finalidades: MANIPULAÇÃO DE CÁPSULAS EXCIPIENTES Facilitar a cedência do princípio ativo; Permitir uma fórmula mais estável; Facilitar a manipulação.

36 Usos : ORAL. SUB- LINGUAL VAGINAL 4 DILUENTES - Dão o volume necessário para a formulação possibilitando a preparação do comprimido do tamanho desejado. HIDROFILIA 4 AGLUTINANTES - Que promovem a adesão das partículas da formulação, possibilitando a preparação de um granulado e a manutenção da integridade do comprimido acabado. ESCOLHA

37 4 DESINTEGRANTES : Promovem a desestruturação dos comprimidos em partículas menores depois da administração. MACROGRANULAR E MICROGRANULAR 4 LUBRIFICANTES : Melhora o fluxo do material para as matrizes,impedindo que fique aderido nas matrizes e punções. 4 OUTROS EXCIPIENTES : Corantes e flavorizantes

38 Granulação Úmida Etapas: 1- pesagem e mistura dos componentes 2-preparo da granulação úmida 3-formação de grânulos pela passagem em tela 4-secagem 5-calibração do grânulo seco 6-mistura do lubrificante 7-compressão Pesagem e mistura: O princípio ativo e os diluentes e parte do desintegrante são pesados e misturados totalmente ; misturador elétrico ou gráu

39 Preparação da granulação úmida Adicionar um aglutinante líquido à mistura de pós, passando a massa através de um tamis do tamanho desejado. Aglutinantes usados: Goma de amido (10% a 20 %), Sol.de glicose (25% a 50%), CMC, MC,Celulose microcristalina, polivinilpirrolidona Utensílios utilizados : gral de vidro ou emassadeira granulador

40 Lubrificação : Depois da calibração, acrescenta-se o lubrificante seco. Aparelhos utilizados: misturador em V frasco de boca larga Substâncias mais usadas: estearato de magnésio talco ac. Esteárico estearato de cálcio concentração de 0,1 % a 5 %


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