UFRJ Macaé – Medicina – M3

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1 UFRJ Macaé – Medicina – M3
A Ativação Da m-TORC1 Nos Podócitos É Um Passo Crítico No Desenvolvimento De Diabetes Nefrogênica Em Ratos Mariana Gramático Thaísa Pedroso Tagliari UFRJ Macaé – Medicina – M3

2 Diabetes Nefrogênica Ocorre quando os rins deixam de responder ao ADH produzido pela hipófise; Pode ser genética ou adquirida; Causa sede extrema e incapacidade de concentrar a urina;

3 O que é a m-TORC1? Proteína quinase que responde a concentração de nutrientes como aminoácidos e glicose; Ativada em resposta ao estímulo por GTPases; Induz crescimento e proliferação celular e autofagia; Ativação causa proteinúria e degeneração dos podócitos; Ativação é inibida pela rapamicina;

4 Ativação nos Podócitos
Tratamento com rapamicina manteve a arquitetura normal dos podócitos; Foi mensurada a fosforilação das proteínas S6, uma proteína usada como indicadora da ativação da m- TORC1;

5 Expansão das células mesangiais
A ativação da m-TORC1 causa expansão das células mesangiais; Fosforilação de S6 aumentada, efeito bloqueado pela rapamicina; Grandes quantidades de eosina e PAS positivos na área mesangial dos ratos;

6 Proteinúria Ratos apresentaram albuminúria com duas semanas de idade;
Por volta de 3-4 semanas, apresentaram proteinúria; Microscopia eletrônica de transmissão demonstrou danos nos podócitos e na membrana filtrante; Rapamicina reduz esse efeito;

7 Reversão do quadro Redução dos níveis de glicose sanguínea atenuou a proteinúria. Quando combinada com o tratamento com rapamicina, a proteinúria desapareceu; Análise histológia demonstrou restauração no processo de formação dos pés dos podócitos após duas semanas do início do tratamento, porém, lesões severas não são recuperadas;

8 Glomeruloesclerose PcKOTsc1 camundongos desenvolvem glomeruloesclerose. A morte precoce é por choque hipovolêmico devido a perda de proteínas plasmáticas, com ascite maciça. Tratamento com rapamicina interrompido leva a desenvolvimento de intensa proteinúria e também acúmulo de eosina e PAS-positivo na área mesangial, que indica glomeruloesclerose.

9 Regulação localização de proteínas
Em DN tardia, a expressão da proteína nefrina na membrana slit é reduzida. A nefrina é expressa predominantemente no citoplasma, pouco encontrada na membrana. Porém, nos ratos tratados com rapamicina, há aumento de nefrina na membrana. Isso indica que mTORC1 tem papel na localização dessa enzima.

10 Fenótipo fibroblástico do podócito
A ativação da mTORC1 converte podócitos a um fenótipo de fibroblasto, descolando-o, induzindo a expressão de desmina e redistribuição das zônulas de oclusão. O efeito é bloqueado pela rapamicina.

11 Estresse de RE Proteína induzida durante o estresse no RE aumenta nos podócitos dos ratos estudados. O efeito é bloqueado pela rapamicina. Glicosilação de proteínas da membrana slit, essencial para localização, fica comprometida. Chaperona PBA é a única que ameniza esse efeito, mas não ajuda na localização da nefrina.

12 Redução de mTORC1 A geração de um rato que não expressa mTORC1 mostrou que a atividade basal de mTORC1 é necessária para manter a função em podócitos. Conclui-se que a ativação de mTORC1 em podócitos em condição de diabetes é um fator crítico para desenvolvimento de DN.

13 Conclusão do estudo Papel patológico da ativação de mTORC1
Possibilidade de que a rapamicina dada em doses baixas, destinadas a reduzir mas não abolir a atividade de mTORC1 em podócitos, pode resgatar significativamente a lesão em podócitos e, assim, bloquear o desenvolvimento de DN.  PBA, uma droga para o tratamento de distúrbios do ciclo da uréia, pode indicar uma terapia potencial para a DN.