Fisiologia do Sistema Endócrino

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1 Fisiologia do Sistema Endócrino
Primeira parte: Diferenciação Sexual e puberdade humanas   Profa. Dra. Cristina Maria Henrique Pinto Profa. Adjunto do Depto. Ciências Fisiológicas-CCB-UFSC Como citar este documento: PINTO, Cristina Maria Henrique. Fisiologia Humana: Endocrinofisiologia. Disponível em: < Acesso em: coloque a data aqui

2 Bibliografia recomendada Livros-textos:
ESQUEMAS PARA FACILITAR O ESTUDO E O ACOMPANHAMENTO DE MINHAS AULAS Bibliografia recomendada Livros-textos: “Fisiologia” Costanzo, 2007, 3ª Ed. (Ed. Elsevier) “Fundamentos de Fisiologia”, Berne et al, 2006, 4ª Ed.(Ed. Elsevier) “Berne & Levy: Fisiologia” Koeppen & Stanton, 2009, 6ª Ed. (Ed. Elsevier) “Fisiologia” Berne et al., 2004, 5ª Ed. (Ed. Elsevier) “Tratado de Fisiologia Médica” Guyton & Hall, 2006, 11ª Ed. (Ed. Elsevier) “Fisiologia” Aires, M. M., 2008, 3ª Ed. (Ed. Guanabara Koogan) “Fisiologia: texto e atlas” Despopoulos e Silbernagl, 2003 (Ed. Artmed)

3 PRESERVE O DIREITO AUTORAL CITANDO A FONTE.
AS FIGURAS AQUI UTILIZADAS FORAM RETIRADAS DE WEBSITES E, QUANDO POSSÍVEL, SÃO SEGUIDAS PELO ENDEREÇO NA INTERNET. PARA CONSULTA A TEXTOS E OUTROS RECURSOS ONLINE, VEJA EM: PRESERVE O DIREITO AUTORAL CITANDO A FONTE.

4  Diferenciação sexual Até 7ª-8ª semanas de vida:
Sexo gonádico indiferenciado sexo cromossômico 8ª semana sexo gonádico XY XX  sexo fenotípico Gene SRY/TDF  Diferenciação das gônadas no macho SRY: região determinante do sexo no cromossomo Y TDF: fator determinante testicular Griffin & Ojeda, 2000

5 XY A diferenciação sexual é determinada geneticamente
A complex series of steps must occur in gonadal differentiation. A number of genes are critical to appropriate male genital development. SRY (sex determining region of the Y chromosome), a gene on the short arm of the Y chromosome, is a testis determining factor. The SOX9 gene is also important in male sexual differentiation. DAX1, an orphan member of a nuclear hormone receptor family located on the X chromosome, interacts with steroidogenic factor 1 (SF-1). Other genes involved in male gonadal differentiation include the tumor-suppressor gene WT1 (Wilms' tumor 1), and the Müllerian inhibiting substance gene (MIS) and its receptor, MIS-R.

6 Genes ligados à diferenciação sexual
 XX  XY

7 XX XY A diferenciação sexual é determinada geneticamente
Hipótese sobre os genes reguladores XX XY Willians, 2003, pg. 864

8 determinação do sexo gonádico
XY sexo genotípico determinação do sexo gonádico SRY: região determinante do sexo no cromossomo Y TDF: fator determinante testicular

9 XY  Gene SRY/TDF túb. seminíferos XY 8ª  9ªsem. AMH sexo fenotípico
Diferenciação das gônadas do macho = testículos 8ª  9ªsem. Cél. de Sertoli fetais Cél. de Leydig fetais AMH (Hormônio Anti-Mülleriano) Testosterona sexo fenotípico Involução do Ducto de Müller DHT Evolução do Ducto de Wolff: orgãos sexuais internos Virilização da crista urogenital e da genitália externa

10 Involução do ducto de Müller e evolução do ducto de Wolff (rato macho)
Figure Assay for AMH activity in the anterior segment of a 14.5-day fetal rat reproductive tract figura extraída de:

11 Source: Harrison's Principles of Internal Medicine - 14th Edition
XY sexo genotípico sexo gonádico sexo fenotípico Normal sexual differentiation. A. Internal urogenital tract. B. External genitalia. Source: Harrison's Principles of Internal Medicine - 14th Edition

12 XY sexo genotípico sexo gonádico sexo fenotípico

13 XY sexo genotípico sexo gonádico sexo fenotípico
Fig. 5 texto:

14 Caleb P Nelson* and John P Gearhart
Ausência da testosterona, de seus receptores ou mutações no AR (parcial ou total) Newborn genetic male (46XY) with complete androgen insensitivity syndrome and female external genitalia The gonads are bilateral intra-abdominal testes. The vagina is a short, blind-ending pouch, and the cervix, uterus, and fallopian tubes are absent due to testicular production of müllerian inhibitory substance. Nature Clinical Practice Urology (2004) 1, Current views on evaluation, management, and gender assignment of the intersex infant Caleb P Nelson* and John P Gearhart An XY individual with androgen insensitivity syndrome The clinical findings that permit a presumptive diagnosis of AIS include the following: absence of extragenital abnormalities, two nondysplastic testes, absent or rudimentary müllerian structures (i.e., no fallopian tubes, uterus, or cervix) and the presence of a short vagina, undermasculinization of the external genitalia at birth and impaired spermatogenesis and/or somatic virilization at puberty (...) Veja mais em:

15 XY  XX  Gene SRY 8ª  9ªsem. AMH TDF Gônadas permanecem
indiferenciadas Diferenciação das gônadas do macho = testículos 8ª  9ªsem. 11ª-12ª semanas: ausência de fatores genéticos masculinizantes (SRY) e presença de DAX1 - Diferenciação em ovários - Evolução do Ducto de Müller (involui Wolff) -Desenvolvimento das genitálias internas e externas Cél. de Sertoli fetais Cél. de Leydig fetais AMH (Hormônio Anti-Mülleriano) Testosterona Involução do Ducto de Müller DHT Evolução do Ducto de Wolff: orgãos sexuais internos Virilização da crista urogenital e da genitália externa

16 XX XY A diferenciação sexual é determinada geneticamente
Hipótese sobre os genes reguladores XX XY Willians, 2003, pg. 864

17 XX sexo genotípico sexo gonádico sexo fenotípico
Fig. 5 texto:

18 XX XY sexo genotípico sexo genotípico sexo gonádico sexo fenotípico
Fig. 5 texto:

19 Source: Harrison's Principles of Internal Medicine - 14th Edition
XX XY sexo genotípico sexo genotípico sexo gonádico sexo gonádico sexo fenotípico sexo fenotípico Normal sexual differentiation. A. Internal urogenital tract. B. External genitalia. Source: Harrison's Principles of Internal Medicine - 14th Edition

20   Müller duct differentiation

21 Sobre diferenciação psicossexual :
SALMON Study and learning materials on-line

22 Maturação do feedback inibitório dos esteróides gonadais
Aumento transitório da secreção de gonadotrofinas (LH e FSH), refletindo a secreção de GnRH/LHRH durante a gestação e alguns meses após o parto. Maturação do feedback inibitório dos esteróides gonadais Fig Pattern of gonadotropin secretion throughout life. Note transient peaks during gestation and early infancy and low levels thereafter in childhood. Women subsequently develop monthly cyclic bursts, with luteinizing hormone (LH) exceeding follicle-stimulating hormone (FSH); men do not. Both genders show increased gonadotropin production after age 50 years, with FSH exceeding LH.

23 Perfil de secreção de GnRH durante a gestação e após o parto
Maturação do feedback inibitório dos esteróides gonadais (gestação) e diminuição dos esteróides placentários após o parto. year Ontogeny of the LHRH-pituitary-gonadal system before birth until after the onset of puberty in female rhesus monkeys (top) and in female humans (bottom). Days and months are used as the scale for the gestational period and after birth in monkeys, respectively, whereas weeks and years are used as the scale in humans. The age of events indicated in this figure is approximate. Terasawa e Fernandes, 2001

24 baixa secreção de GnRH, LH e FSH
Durante a infância: baixa secreção de GnRH, LH e FSH Fig Pattern of gonadotropin secretion throughout life. Note transient peaks during gestation and early infancy and low levels thereafter in childhood. Women subsequently develop monthly cyclic bursts, with luteinizing hormone (LH) exceeding follicle-stimulating hormone (FSH); men do not. Both genders show increased gonadotropin production after age 50 years, with FSH exceeding LH.

25 padrão de secreção de LH em 24 hs em indivíduo pre-púbere
Durante a infância: padrão de secreção de LH em 24 hs em indivíduo pre-púbere Fig LH secretion in childhood, puberty, and adult life. During puberty, the pattern of LH secretion becomes much more pulsatile. In addition, a nocturnal peak in LH is greatly amplified in early and middle puberty. This peak disappears when puberty is completed. Males and females both show these changes. As seen in the inset, nocturnal peaking is demonstrable even in childhood when a very sensitive LH assay is used.

26 padrão de secreção de LH durante o sono em indivíduo pre-púbere
Durante a infância: padrão de secreção de LH durante o sono em indivíduo pre-púbere Fig (...) LH nocturnal peaking is demonstrable even in childhood when a very sensitive LH assay is used.

27 aumento da secreção de GnRH e, consequentemente de LH e FSH
Puberdade: aumento da secreção de GnRH e, consequentemente de LH e FSH Fig Pattern of gonadotropin secretion throughout life. Note transient peaks during gestation and early infancy and low levels thereafter in childhood. Women subsequently develop monthly cyclic bursts, with luteinizing hormone (LH) exceeding follicle-stimulating hormone (FSH); men do not. Both genders show increased gonadotropin production after age 50 years, with FSH exceeding LH.

28 Início da puberdade: a secreção de LH muda de padrão.
começa a ocorrer um aumento dos pulsos de secreção de LH durante o sono Fig LH secretion in childhood, puberty. During puberty, the pattern of LH secretion becomes much more pulsatile. In addition, a nocturnal peak in LH is greatly amplified in early and middle puberty. This peak disappears when puberty is completed. Males and females both show these changes. een in the inset, nocturnal peaking is demonstrable even in childhood when a very sensitive LH assay is used.

29 Padrões de secreções de LH/FSH na vida adulta fértil
  Padrões de secreções de LH/FSH na vida adulta fértil Fig Pattern of gonadotropin secretion throughout life. Note transient peaks during gestation and early infancy and low levels thereafter in childhood. Women subsequently develop monthly cyclic bursts, with luteinizing hormone (LH) exceeding follicle-stimulating hormone (FSH); men do not. Both genders show increased gonadotropin production after age 50 years, with FSH exceeding LH.

30 Vida adulta: desaparecimento dos picos noturnos de LH durante o sono
Fig LH secretion in childhood, puberty, and adult life. During puberty, the pattern of LH secretion becomes much more pulsatile. In addition, a nocturnal peak in LH is greatly amplified in early and middle puberty. This peak disappears when puberty is completed. Males and females both show these changes. As seen in the inset, nocturnal peaking is demonstrable even in childhood when a very sensitive LH assay is used.

31 2-Na puberdade aumenta a atividade dos nn
2-Na puberdade aumenta a atividade dos nn. secretores de GnRH e secreções episódicas de gonadotrofinas aumentam com o tempo à medida que ocorre a maturação dos sinais integradores que passam a sofrer influências de sinais internos e externos. 1- Na instalação da puberdade, mecanismos neurais independentes de esteróides gonadais e, mais tarde, o feedback dos esteróides gonadais, desinibem e estimulam os neurônios secretores de GnRH 3-Os neurônios secretores de GnRH que projetam-se na EM secretam GnRH que estimula a secreção das gonadotrofinas (LH e FSH) e dos hormônios gonadais The neural basis of puberty and adolescence Cheryl L Sisk & Douglas L Foster, Nature Neuroscience  7, (2004) 27 September 2004

32 2-Na puberdade aumenta a atividade dos nn
2-Na puberdade aumenta a atividade dos nn. secretores de GnRH e secreções episódicas de gonadotrofinas aumentam com o tempo à medida que ocorre a maturação dos sinais integradores que passam a sofrer influências de sinais internos e externos. 1- Na instalação da puberdade, mecanismos neurais independentes de esteróides gonadais e, mais tarde, o feedback dos esteróides gonadais, desinibem e estimulam os neurônios secretores de GnRH 3-Os neurônios secretores de GnRH que projetam-se na EM secretam GnRH que estimula a secreção das gonadotrofinas (LH e FSH) e dos hormônios gonadais 4-Os esteróides sexuais promovem as características sexuais secundárias nos tecidos periféricos, regulam a secreção de GnRH por feedback e agem no SNC facilitando os comportamentos sexuais e sociais. The neural basis of puberty and adolescence Cheryl L Sisk & Douglas L Foster, Nature Neuroscience  7, (2004) 27 September 2004

33 Neuroendocrinologia da Reprodução

34 Neuroendocrinologia da Reprodução

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36 Surgimento de picos noturnos de secreção de LH
Final da infância: Surgimento de picos noturnos de secreção de LH (Hormônio Luteinizante) pela adenohipófise GnRH: hormônio liberador de gonadotrofinas, LHRH; Gonadotrofinas: LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículo-estimulante)

37 Final da infância: surgimento de picos noturnos de LH
 GnRH  GnRH FSH e LH LH e  FSH GnRH: hormônio liberador de gonadotrofinas, LHRH; Gonadotrofinas: LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículo-estimulante)

38 Final da infância: surgimento de picos noturnos de LH
 GnRH  GnRH FSH e LH LH e  FSH GnRH: hormônio liberador de gonadotrofinas, LHRH; Gonadotrofinas: LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículo-estimulante)

39 Primeira manifestação da PUBERDADE: amplificação dos picos diurnos de LH
GnRH: hormônio liberador de gonadotrofinas, LHRH; Gonadotrofinas: LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículo-estimulante)

40 A secreção de LH (e GnRH) é independente da presença das gônadas

41 Primeira manifestação da PUBERDADE: amplificação dos picos diurnos de LH
Ativação da secreção de GnRH hipotalâmico por perda da restrição inibitória da circuitaria do SNC sobre a atividade dos neurônios GnRHérgicos  GnRH  LH  FSH

42 PUBERDADE: secreção de LH e de FSH
 GnRH  GnRH FSH e LH LH e  FSH GnRH: hormônio liberador de gonadotrofinas, LHRH; Gonadotrofinas: LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículo-estimulante)

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44 Instalação da puberdade Infância
Influências inibitórias Influências inibitórias nn. GnRH nn. GnRH Influências excitatórias Influências excitatórias (Conn e Freeman, 2000)

45 Fig. 46-8 Development of pubertal gonadotropin secretion
Fig Development of pubertal gonadotropin secretion. In childhood a dominant negative tone is exerted on GnRH neurons by GABA (γ-aminobutyric acid) neurons, supplemented by negative input from NPY (neuropeptide Y) neurons. During puberty, GABA tone diminishes permitting a dominant positive tone from glutamate neurons. A decrease in nocturnal melatonin and a decrease in NPY tone wrought by an increase in leptin also help relieve the prepubertal suppression of GnRH. Negative input by endorphins and negative feedback by T (testosterone) and E2 (estradiol) are barely present before puberty but are greatly augmented by puberty. Berne et al, 2004

46 Fig. 46-8 Development of pubertal gonadotropin secretion
Fig Development of pubertal gonadotropin secretion. In childhood a dominant negative tone is exerted on GnRH neurons by GABA (γ-aminobutyric acid) neurons, supplemented by negative input from NPY (neuropeptide Y) neurons. During puberty, GABA tone diminishes permitting a dominant positive tone from glutamate neurons. A decrease in nocturnal melatonin and a decrease in NPY tone wrought by an increase in leptin also help relieve the prepubertal suppression of GnRH. Negative input by endorphins and negative feedback by T (testosterone) and E2 (estradiol) are barely present before puberty but are greatly augmented by puberty. Berne et al, 2004

47 Sinais metabólicos também parecem ser importantes mas não seriam determinantes
Fig Development of pubertal gonadotropin secretion. In childhood a dominant negative tone is exerted on GnRH neurons by GABA (γ-aminobutyric acid) neurons, supplemented by negative input from NPY (neuropeptide Y) neurons. During puberty, GABA tone diminishes permitting a dominant positive tone from glutamate neurons. A decrease in nocturnal melatonin and a decrease in NPY tone wrought by an increase in leptin also help relieve the prepubertal suppression of GnRH. Negative input by endorphins and negative feedback by T (testosterone) and E2 (estradiol) are barely present before puberty but are greatly augmented by puberty. Berne et al, 2004

48 Influências propostas para a regulação da secreção de GnRH em rato
+ GnRH esteróides gonadais Neuronal cell populations within the GnRH network implicated in transmitting estrogen input to GnRH neurons in the rat. This may be direct or indirect on the GnRH neuron and involve cell body or terminal levels of regulation. Note that the neurochemical identity of estrogen-receptive neurons within the GnRH network is not fully established. Neurons with black nuclei express nuclear ERs. An estrogen-receptive neuronal population in the AVPv is hypothesized to project to, and coordinate, neuronal activity within the arcuate nucleus. AVPv/preoptic = núcleo pré-óptico medial de rato Herbison, 1998

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50 Interações dos hormônios sexuais com hormônios reguladores do crescimento (GH e somatomedianas)
Fig Interaction between growth and reproduction. The products of the GH (growth hormone)-IGF-1 (insulin growth factor-1) axis stimulate reproductive function in the GnRH (gonadotropin-releasing hormone)-LH (luteinizing hormone), FSH (follicle-stimulating hormone)-T (testosterone) and E2 (estradiol) axis. Lkewise T and E2 stimulate GH secretion and growth. (From Hull KL: J Endocrinol 172:1, 2002.)

51 PUBERTY IN NONHUMAN FEMALE PRIMATES.
Figure 2. Schematic illustration of postnatal changes in LHRH release and neurotransmitter events that occur in the hypothalamus in association with puberty in nonhuman female primates. The LHRH neurosecretory system appears to be active during the infantile period, but is suppressed by an inhibitory mechanism comprising GABA neurons. At the onset of puberty, a reduction in GABA inhibition and a subsequent increase in glutamate excitation of LHRH neurons result in the pubertal increase in the pulse frequency, pulse amplitude, and baseline levels of LHRH, which trigger puberty. Furthermore, a higher nocturnal level of LHRH release, shown by hatched bars, becomes particularly prominent. After the onset of puberty, other stimulatory neurotransmitters such as NPY and NE take part in control of LHRH neurons, resulting in further increases in the pulse amplitude and baseline level of LHRH release, until the time of first ovulation. The nocturnal increase in LHRH release and LHRH pulse amplitude are reduced to the adult level, perhaps due to participation of inhibitory neurotransmitters, such as opioids. Stippled bars indicate morning levels of LHRH. In males the LHRH neurosecretory system is fully mature during the infantile period, but is suppressed completely during the juvenile period. Recently, it has been hypothesized that NPY is an inhibitory neurotransmitter before puberty in males. Terasawa e Fernandes, 2001

52 PUBERDADE  GnRH  GnRH FSH e LH LH e  FSH
GnRH: hormônio liberador de gonadotrofinas, LHRH; Gonadotrofinas: LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículo-estimulante)

53 PUBERDADE  GnRH  GnRH FSH e LH LH e  FSH
GnRH: hormônio liberador de gonadotrofinas, LHRH; Gonadotrofinas: LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículo-estimulante)

54 Secreção de Testosterona  Crescimento
PUBERDADE: Ações das gonadotrofinas  GnRH  LH  FSH Secreção de Testosterona (10-17 anos)  Crescimento testicular (9-14 anos) Caracteres sexuais “secundários”: crescimento linear; pelos axilares e púbicos, etc... surgimento da libido Ciclos ovulatórios (10-14 anos) mas após surgimento dos caracteres sexuais 2ºs  Crescimento ovariano secreção de Estradiol (8-12 anos)

55 Endocrinofisiologia da Reprodução
Cristina/99

56 Endocrinofisiologia da reprodução
Cristina/99

57 Cristina/99

58 Cristina/99

59 Padrão de secreção de TESTOSTERONA durante a vida do homem
Fig Plasma testosterone profile during the lifespan of a normal male. (Data from Griffin JE et al: In Bondy PK, Rosenberg LE, editors: Metabolic control and disease, Philadelphia, 1980, WB Saunders; and Winter JSD et al: J Clin Endocrinol Metab 42:679, 1976.)

60 Sequência cronológica das alterações hormonais e somáticas durante a puberdade no homem
Fig Average chronological sequence of hormonal and biological events in normal male puberty. Berne et al., 2004

61 Ações diretas e indiretas da Testosterona
The spectrum of testosterone (T) effects. Note that some effects result from the action of T itself, whereas others are mediated by dihydrotestosterone (DHT) and estradiol (E2) after they are produced from testosterone. VLDL, LDL, HDL: Very-low-density, low-density, and high-density lipoproteins, respectively. Berne et al., 2004

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67 Padrões de secreção de gonadotrofinas durante a vida da mulher
Pattern of gonadotropin secretion during different stages of life in women. Source: Harrison's Principles of Internal Medicine - 14th Edition

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69 Sequência cronológica das alterações hormonais e somáticas durante a puberdade na mulher
Fig Average chronological sequence of hormonal and biological events in normal female puberty. Note that the peak velocity of growth precedes the onset of menses, and the growth spurt ends shortly after menarche. Berne et al., 2004

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74 Padrões de secreção de gonadotrofinas durante a vida da mulher
Pattern of gonadotropin secretion during different stages of life in women. Source: Harrison's Principles of Internal Medicine - 14th Edition

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