Everton dos Santos E6446 - componente orgânico aromático Conhecido antagonista TLR (3, 7,8,9)

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1 Everton dos Santos E6446 - componente orgânico aromático Conhecido antagonista TLR (3, 7,8,9)

2 Indivíduos Assimtomáticos 2008 Fontes de Infecção

3 Indivíduos Assimtomáticos Fontes de Infecção 2002 Populações Ribeirinhas Áreas: Portuchuelo (Rio Madeira) 6 comunidades (Rio Machado ou Ji-Paraná) Existe uma maior prevalência de indivíduos assintomáticos nas regiões endemicas Região endêmica

4 According to Brazilian legislation no test is mandatory for blood donors from non-endemic areas. However if they have traveled to malaria transmission regions they are deferred for six months before they can donate Doador : Juquia / RO Indivíduos Assimtomáticos 2011

5 O grupo O deve proteger o indivíduo de desenvolver malária grave Suscetibilidade Genética 2011 Sistema ABO Índia

6 Seleção natural Pressão Gênica Seletiva HemoglobinaMalária AAnormalPodem apresentar qualquer tipo de malária ASTraço Falciformenão apresentam malária grave SSAnemia FalciformeNão apresentam malária Pressão Gênica Seletiva protege contra a malária grave Alta mortalidade associada a Malária

7 Eduardo Crosara Roncolato Pressão Gênica Seletiva

8 Lupus Artrite Alelo FcγRII - perda função +++++ ++ Mulheres portadores deste alelo desenvolvem 6-8 X mais Lupus quando estão fora de areas endemicas

9 Eduardo Crosara Roncolato FcγRIIB -/-. yaa Controle da produção de anticorpos X 2 X mais TLR7 Aumenta a produção de anticorpos anti-nuclear Apresentam doença similar ao LUPUS -Altos níveis de Acs anti-nucleares - Glomerulonefrite

10 Composto sintético (E6446) pode inibir a ativação do receptor Toll-like e também prevenir malaria cerebral?

11  LPS – TLR4  R848 – TLR7  CpG ODN – TLR9 O composto E6446 pode modular receptores Toll-like? O composto E6446 inibe a atividade dos receptores TLR, e em baixas concentrações existe a inibição específica do TLR9 nas células tHEK293. TLRs NF-kB luciferase Zangani et al, 2009 NF-kB ativado = emissão de luz HEK293T TLR LPS, R848 ou CpG ODN E6446 Atividade da luciferase (luminometro) 24h TLRs NF-kB luciferase

12 O composto E6446 pode inibir TLR-9 in vivo? E6446 - via oral (60mg/kg) 90 minutos CpG ODN 2 horas Quantificação de IL-6 do soro (ELISA) CpG ODN/R848 Células do baço 72 horas E6446 Quantificação de IL-6 do sobrenadante (ELISA) E6446 em baixa concentração pode inibir especificamente TLR9 in vivo. 60, 180, 360µg

13 E6446 - via oral (20mg/Kg) 2 horas Ligantes de TLR Quantificação citocinas do sobrenadante (ELISA) 12345 Baço extraídoCélulas do baço Qual o efeito in vivo do composto E6446 na presença de diferentes agonistas de TLR? O E6446 inibe a produção de citocinas, especificamente via TLR9. 48h

14 TLR2 TLR3 TLR4 TLR7 iRBC (P. chabaudi) E6446 (60mg/Kg) - via oral 12345 67 Baço extraído Cultura (48h) das células do baço ELISA do sobrenadante ELISA do soro Coleta de sangue Qual o efeito do E6446 na hiperresponsividade de TLR em animais que desenvolvem malaria? O composto E6446 diminuiu a responsividade de TLR (2, 7 e 9) durante a malaria aguda. Soro Baço + Medium LPS – TLR4 Pam2Cys – TLR2 Poly:IC – TLR3 CL075 – TLR7 Cpg ODN – TLR9 P.c extract

15 iRBC (P. chabaudi) E6446 (120mg/Kg) - via oral 1234567 LPS (10µg) – i.v Monitoramento da sobrevivência (12-48 horas) O E6446 protege animais infectados com malaria de choque séptico? E6446 mostrou efeito protetor nos camundongos submetidos a choque séptico.