Aids e TRANSPLANTES Tema: Universidade Federal de São Paulo

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1 Aids e TRANSPLANTES Tema: Universidade Federal de São Paulo
Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias – DIPA Curso de Pós-graduação: Infecções em Transplantes Tema: Aids e TRANSPLANTES Érika Ferrari Graziela Lanzara Sônia Hidalgo Cristiano Teodoro Fábio Nogui

2 Tópicos a serem discutidos
1 – Racional para transplantes em pacientes HIV+ - Tx Ortotópico de Fígado em Aids 2 – Transplantes em Aids: - Rim - Coração - Medula Óssea - Xenotransplante 3 – Drogas Imunossupressoras x HAART. 4 – Aspectos éticos para transplantes em pacientes HIV+.

3 Racional para Transplantes
em Pacientes HIV+ Graziela Lanzara

4 Era pré-HAART: Escassez de órgãos x doença terminal;
Progressão da doença com imunossupressores; - Centros de transplante renal dos EUA, 1997: - 88% não transplantariam pacientes HIV+. Spital A, Transplantation 1998.

5 Era pós-HAART: a partir de 1997.
Mudança de doença terminal para doença crônica; - Redução dramática na mortalidade por doenças relacionadas à AIDS. (Palella FJ, et al. N Engl J Med 1998) - Número crescente de pacientes HIV+ candidatos ao transplante. (SD, et al. N Engl J Med 2002) - Grande avanço no entendimento da doença e tratamento.

6 Era pós-HAART: a partir de 1997.
Mudança de doença terminal para doença crônica; - Agentes imunossupressores: - Estudos: reservatórios do HIV. (Margolis D, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 1999). - Efeito Terapêutico com a HAART. (Calabrese LH, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2002). (Rizzardi GP, et al. J Clin Invest 2002).

7 Hoje: - The United Network for Organ Sharing (UNOS):
- Candidato ao transplante HIV+ assintomático não deve ser excluído. - Recentemente: - Transplante em pacientes com doença avançada: resultados preliminares encorajadores. (Roland ME & Stock PJ, Transplantation 2003). (Calabrese LH, et al. N Engl J Med 2003). No Brasil: Pacientes HIV+ excluídos.

8 Segurança e eficácia do transplante em
pacientes HIV+ Cirurgia de grande porte; Sobrevivência do enxerto; Interações: HAART x imunossupressores. Pacientes sem diagnóstico ou infecção peri-transplante; Revisão 88 casos Tx renal: 28% desenvolveram AIDS, destes 72% óbito em 37 meses. Entretanto: 75% dos rins tinham função normal em 31 meses. (Erice A, et al. Rev Infect Dis 1991). Revisão 11 casos Tx hepático: 82% desenvolveram AIDS, 27% óbito. Taxa de sobrevivência em 7 anos = 36% (Bouscarat, et al. Clin Infect Dis 1994). Era pré-HAART:

9 Segurança e eficácia do transplante em
pacientes HIV+ Era HAART: Dados preliminares; Coorte prospectiva, 14 centros (Roland ME, et al., 2002): 41 pacientes; 22 transplante renal: Doença renal terminal por DM2, HAS ou HIV. 19 co-infectados com HCV. 19 transplante hepático: 15 co-infectado HCV ou HBV ou ambos. Follow-up 279 dias.

10

11 Impacto da Infecção pelo HIV na Rejeição do Enxerto
- Resposta alterada á estimulação alogênica: Menos medicação imunossupressiva seria suficiente; Existe rejeição (Roland ME & Stock PJ, Transplantation 2003); Anticorpos anti-linfócitos: cautela nos pacientes HIV+

12 Doenças oportunistas e malignas no pós-transplante
no contexto da infecção pelo HIV. - Preocupação especial: CMV, EBV, HSV-1, HSV-2, HHV-6 e HHV-8: (Fishman JA & Rubin RH, Transplant Proc 2001). Vírus latentes: reativação e replicação; Vigilância e profilaxia; CMV: HIV+: retinite. Pós-Tx: pneumonite, colite e hepatite. EBV: HIV+: linfoma de SNC. Pós-Tx: doença linfoproliferativa. HHV- 8: Sarcoma de Kaposi.

13 Doenças oportunistas e malignas no pós-transplante
no contexto da infecção pelo HIV. Outros vírus: poliomavírus e HPV: HPV: alto risco de neoplasias associadas HAART: não diminuiu incidência de neoplasias anais e cervicais (Palefsky JM, et al. J Acquir Immune Defic SyndrI 2001). HIV + Imunossupressão = curso acelerado de neoplasias. Outras IO: (Fishman JA & Rubin RH, Transplant Proc 2001). Fungos: pneumocistose, histoplasmose, candidíase, criptococose; Micobactérias; Parasitas: toxoplasma, criptosporidium, leishmania.

14 Transplante Ortotópico
de Fígado em Pacientes HIV+

15 Causas de Insuficiência Hepática
nos Pacientes HIV+ - Co-infecção: Hepatite C crônica: 30% Hepatite B crônica: 9% Óbitos por Insuf. Hepática: 45% entre x 11,5% em 1991. (Bica I, et al. Clin Infect Dis 2001). Curso acelerado da doença hepática. (Sulkowski MS & Thomas DL, Ann Intern Med 2003).

16 Causas de Insuficiência Hepática
nos Pacientes HIV+ - Co-infecção HIV-HCV: CD4+ < 500 = 3x mais chance de cirrose (PUOTI et al., 2001). hepatite C = infecção oportunista (LESENS et al., 1999). em 10 a 15 anos: 15 a 25% cirrose X 2 a 6% (ROCKSTROH & SPENGLER., 2004).

17 Causas de Insuficiência Hepática
nos Pacientes HIV+ Tempo de progressão para cirrose: de 30 anos para 7 anos; (POL et al., 1998; SOTO et al., 1997). Carcinoma hepatocelular: idades mais precoces e com tempo de evolução menor de hepatite C; (GARCIA-SAMANIEGO et al., 2001). Taxa de clearance espontâneo do HCV: de 14,3% para 2,5% (DAAR et al., 2001).

18 Causas de Insuficiência Hepática
nos Pacientes HIV+  incidência e progressão das doenças extra-hepáticas relacionadas ao HCV. (MONGA et al., 2001). Risco de hepatotoxicidade ao HAART. (Sulkowski MS, et al. JAMA 2000). Transplante: única opção terapêutica insuf. hepática.

19 Indicações de Transplante de Fígado
“Timing” ideal ainda desconhecido; (Samuel D. et al., J Hepatol 2003). Child-Pugh e Meld (Model for end-stage liver disease): não validados para pacientes HIV-positivos (Wiesner R, et al. Gastroenterology 2003).

20 Critérios para Transplante de Fígado
em Indivíduos HIV+ Sem infecção oportunista prévia; CD4 > 100 céls/mm3 (Roland ME, 2002). CD4 > 200 céls/mm (Samuel D. et al., 2003).

21 Critérios para Transplante de Fígado
em Indivíduos HIV+ HIV RNA < 50 cópias/ml; Exceção: pacientes com carga viral detectável por intolerância ao HAART devido hepatotoxicidade. (Roland ME, 2002). Aconselhável: genotipagem/fenotipagem pré-transplante para avaliar o risco de falha terapêutica e opções de esquema de resgate. (Samuel D. et al., 2003).

22 Casuística e Outcome (Rockstroh JK & Spengler U; Lancet Infect Dis 2004).

23 Casuística e Outcome Dados iniciais: sem aceleração do curso do HIV;
Roland ME e Samuel D: CD4 e CV estáveis, sem IO. Maiores desafios: recorrência do HCV no pós-Tx; interações medicamentosas.

24 Recorrência HBV e HCV no pós-transplante
HBV: profilaxia combinada com HBIg + lamivudina: Alta eficácia: risco de recorrência < 10% (Markowitz JS et al., Hepatology 1998). Resistência á lamivudina: adefovir / tenofovir (Haydon GH & Mutimer DJ, Cur Op Infect Dis 2003).

25 Recorrência HBV e HCV no pós-transplante
HCV: maior problema: Recorrência severa comum após 12 a 25 meses; (Prachalias AA, et al. Transplantation 2001). Cirrose: 20% dos casos em 5 anos; (Soriano V et al., J Viral Hep 2004). Terapia anti-HCV precoce: 1 a 3m pós-Tx; (Soriano V et al., 2004). Imunocompetentes: RVS 43% genótipo não-1 e 12% genótipo 1; (Lavezzo B, et al. J Hepatol 2002). Terapia preemptiva?? (Soriano v et al., 2004).

26 Recomendações do Consenso Internacional (BII)
(Soriano V et al., AIDS 2004) - Candidatos ao Tx: sem IO prévia (exceto candidíase esofágica e TB); CD4 > 100 céls/mm3; HCV RNA < 200 céls/ml; opções terapêuticas de HAART futuras; abstenção de drogas e álcool  6 meses.

27 Recomendações do Consenso Internacional (BII)
(Soriano V et al., AIDS 2004) Todo paciente HIV+ em Insuf. Hepática terminal é candidato ao transplante; Aqueles com CD4<100: controle HIV deve ser priorizado; Manejo pré e pós-Tx deve envolver equipe multidisciplinar.

28 Tópicos a serem discutidos
1 – Racional para transplantes em pacientes HIV+ - Tx Ortotópico de Fígado em Aids 2 – Transplantes em Aids: - Rim - Coração - Medula Óssea - Xenotransplante 3 – Drogas Imunossupressoras x HAART. 4 – Aspectos éticos para transplantes em pacientes HIV+.

29 Transplante Renal em AIDS
Erika Ferrari

30 Causas da Insuficiência Renal
Aguda: ~população em geral - Medicamentos: anfo B, foscarnet, pentamidina, IDV, aciclovir Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

31 Causas da Insuficiência Renal
Crônica (ESRD): HIVAN GN por imuno complexos (caucasianos) Microangiopatia trombótica (caucasianos) HCV  crioglobulinemia Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29 Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

32 HIVAN progressão rápida idade: 20 a 64 anos/homens/UD
3a. Causa de ESRD em homens afro-americanos Prevalência: 3,5 a 6,9% (7 a 12%) HAART  mudança de prognóstico Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29 Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

33 HIVAN Dados USRDS (united states Kidney data system):
- Diálise: 0,3% 1,5% HAART: Melhora da função renal e proteinúria Reversão do dano glomerular e tubular Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29 Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

34 Diálise Prognóstico pobre em HIV + Ahuja et al:
- sobrevida em 1 ano: 74% - mortalidade: 2,46 (0,63) Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

35 Transplante Renal Pré-HAART: Poucos relatos Sem dados imunológicos
Status desconhecido Rápida progressão do HIV Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

36 Transplante Renal Pós-HAART: 1989 - estudo retrospectivo
1043 pacientes 1,3% HIV + 50% HIV +  óbito 6 meses após o TX 50% vivos  seguimento 43 meses Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21

37 RELATOS 1991- Erice et al 11 Tx rins
75% - função renal normal – 30,7 meses 27%  AIDS – 13 meses pós Tx

38 RELATOS Tzakis et al 25 casos TOS (5 rim) 1981- 1988
Follow up: 1 a 5 anos Impacto: pacientes HIV + evoluíram para AIDS mais rapidamente do que os não transplantados hemofílicos e grupo controle.

39 RELATOS Roland et al Critérios de Inclusão: - Sem IO prévia
- CD4 > 200 céls/mm3 - HIV RNA < 50 cópias 26 pacientes Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29

40 RELATOS Média de CD4: 441 céls/mm3 (pós-Tx 436)
CV indetectável – pré e pós Tx Follow up: 314 dias (3-1696) 2 óbitos (infecção/rejeição) Rejeição aguda: 38% 3 perdas de enxerto: rejeição e trombose IOS: Candidíase esofágica – sem impacto Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29

41 RELATOS UCLA –EUA 24 Tx – 14 rim 17% IO prévia
29% Tx rim – co-infecção HCV Follow-up: 480 dias Óbito: 1 (insuficiência cardíaca) Roland,M.E. Topics in HIV Medicine,2004,12 (3) 73-76

42 RELATOS Nenhuma IO relacionada a Aids Rejeição: 71%
Perda de enxerto: 1 CD4: 407  255 céls/mm3 CV: < 75 a 9600 cópias Roland,M.E. Topics in HIV Medicine,2004,12 (3) 73-76

43 Protocolo para TX em AIDS
Critérios de inclusão: Infecção documentada pelo HIV Rim: CD4 > 200 céls/mm3 > 6 meses HIV RNA < 50 cópias por 3 meses Critérios da lista de espera para tx - Capaz de assinar TCLE Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17

44 Protocolo para TX em AIDS
Critérios de inclusão: ARV estável > 3 meses Disposição para usar profilaxia: PCP, herpes e fungos Usar proteção de barreira - Mulheres: - HCG negativo Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17

45 Protocolo para TX em AIDS
Critérios de exclusão: Nenhuma doença definidora de AIDS ou neoplasia, exceto candidíase esofágica História de doença por aspergillus ou colonização TB pulmonar ou extra-pulmonar - História de infecção fúngica resistente Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17

46 Protocolo para TX em AIDS
Critérios de exclusão: História de coccidioidomicose pulmonar História de influenza ou RSV nos últimos 30 dias História de neoplasia exceto anogenital in situ, tratada com sucesso e de alta > 5 anos Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17

47 Protocolo para TX em AIDS
Critérios de exclusão: Incapacidade de aderir ao protocolo de IMS e ARV Uso de drogas Doença cardíaca ou pulmonar avançada Gravidez Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17

48 Transplante Cardíaco em Aids

49 RELATOS Tzakis et al 5 pacientes tx cardíaco
4 infectados no tx e um sabidamente positivo pré-tx 3 óbitos: IOS (1) e falência cardíaca (2) 2 vivos: 2,2 e 6,6 anos pós-tx Tzakis AG, et al Transplantation,1990,49:354

50 RELATOS 39anos, masculino, AIDS 1992 IOS: PCP, SK, mac, CMV
CD4: 20 céls/mm3 ARV: 1992 azt, 3tc, d4t,RTV 1995: insuficiência cardíaca secundária daunorrubicina lipossomal  dobutamina Calabrese,L.H. et al NEJM,2003,348(3)

51 RELATOS 2001: avaliação para tx cardíaco 04/02/2001 – tx
Pós-tx: melhora da função cardíaca Sem IOS queda de CD4 < 100 céls/mm3 Rejeição: vários episódios Calabrese,L.H. et al NEJM,2003,348(3)

52 RELATOS Outras complicações: piora de ácido úrico, anemia e recorrência de condiloma anal CV indetectável 24 meses: atividades normais Calabrese,L.H. et al NEJM,2003,348(3)

53 Transplante de Medula Óssea
em Aids

54 RELATOS Razões: Células hematopoiéticas progenitoras não são afetadas pelo HIV, mas sim sua função HAART: efeito nas reservas hematológicas Krishnan.A et al. Bone Marrow Transplantation,2003, 32:

55 RELATOS ASCT em AIDS 19 pacientes
3 óbitos: 2 recorrência do linfoma e 1 toxicidade 16 pacientes vivos e em remissão Seguimento: 27,5 meses Krishnan.A et al. Bone Marrow Transplantation, 2003, 32:

56 RELATOS QT em altas doses x HAART – possível Evitar: AZT
Infecções pós-tx ~ hiv-negativo Sem alterações na evolução do HIV Indicações: doença recorrente quimio-sensível Krishnan.A et al. Bone Marrow Transplantation, 2003, 32:

57 Xenotransplante em Aids

58 RELATOS Xenotransplante em Paciente com HIV avançado
Xenotransplante: opção para a escassez de órgãos e resistência a infecções humanas Baboons: resistentes a infecção pelo HIV Michaels,M.G. et al. Transplantation,2004,78:

59 Hamadryas Baboon ORDER: Primate FAMILY:Cercopithecidae GENUS: Papio
SPECIES: hamadryas

60 RELATOS Regime não mieloablativo
Tratamento na MO do animal: remoção das células capazes de causar GVHD 38 anos, masculino, AIDS avançada sem resposta a TARV TMO em 1995 CV permaneceu baixa por 11 meses Michaels,M.G. et al. Transplantation,2004,78:

61 RELATOS Paciente vivo 8 anos após o TX
Sem evidências de transmissão de infecções pelo xenoenxerto Sem eventos adversos Melhora não foi mantida a longo prazo Michaels,M.G. et al. Transplantation,2004,78:

62 Tópicos a serem discutidos
1 – Racional para transplantes em pacientes HIV+ - Tx Ortotópico de Fígado em Aids 2 – Transplantes em Aids: - Rim - Coração - Medula Óssea - Xenotransplante 3 – Drogas Imunossupressoras x HAART. 4 – Aspectos éticos para transplantes em pacientes HIV+.

63 Drogas Imunossupressoras
x HAART Fábio Nogui Sônia Hidalgo

64 Período Pré-HAART Poucos relatos;
Erice et al: coorte de 88 transplantados, 25 (28%)  aids  20 (80%) faleceram de complicações relacionadas aids após 37 meses de tx. HIV – antes do tx  32 meses para aids HIV + antes do tx  17 meses para aids (Erice A et al, Rev Infect Dis 13;1991).

65 Interação entre Drogas
Todos os IP: metabolizados pela isoenzima CYP3A4, podendo induzir e/ou inibir sua atividade; Ciclosporina (CSA), tacrolimus e sirolimus: dividem a mesma via metabólica; Inibidores da transcriptase reversa nucleosídeo (ITRN): excretados por via renal e interações baseada no CYP são raras; Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeo (ITRNN): metabolizados por via hepática pelo sistema enzimático CYP. (|zzedine, H et al; Kidney Internacional, vol ).

66 Glicocorticóides Prednisolona: eleva CD4 e melhora ou estabiliza os marcadores imunológicos. (Andrieu JM et al, J infect dis, 171 – 1995). CE e ARV:  Da conc de CE pela inibição do CYP pela ação da delavirdina e IP; Inibição do CYP3A pelo ritonavir eleva concentração de prednisolona; Concentração sistêmica de dexametasona pode qnd co-administrado com ITRNN; CE em HIV transplantados: exacerba infecções oportunistas,  risco e desmineralizção óssea e necrose vascular aguda de cabeça de fêmur. (De Matt MM et al, clin Pharmacokinet, ).

67 Ciclosporina Metabolizada no figado pela CYP3A; Substratos para transportadores p-gp e MRP2; IP: inibem CYP3A e/ou inibem/induzem p-gp e MRP2  induzir  CSA devido alteração do metabolismo ou da atividade transportadora.

68 Mecanismo de Ação A elevada atividade da CSA A em suprimir a ativação da célula-t é alcançada pela formação do complexo ciclosporina a-ciclofilina A que inibe calcioneurina; Hipotetica/e: CSA poderia indiretamente suprimir a replicação do HIV por afetar a ativação da célula-t; CSA A:  absorção de IP; In vitro: CSA favorece absorção oral e acumulo intracelular SQV, RTV e IDV por inibir o mecanismo de efluxo celular.

69 Experiência Clínica CSA isolada para HIV em vários estágios da doença, contribuiu para  CD8 e  CD4 no subgrupo-não AIDS; (Andrieu JM et al, Clin Immunol Immnophathol 47 – 1988). Levy et al: nenhum dos pacientes assintomáticos tratados com CSA progrediram para aids e contagem de CD4 manteve-se inalterada; (Levy et al, Adv Exp Med Biol 374 – 1995). Estudo envolvendo 9 pcts HIV estágio inicial da infecção, CSA nas primeiras 8 semanas do TTO com HAART rápida restauração de CD4 e sem elevação de célula-T total. (Rizzardi et al, J Clin Invest 109 – 2002).

70 Interações Farmacocinéticas
SQV x CSA: s/ SQV, o nivel de CSA na dose de 150mg 2x/d ( µg/L); após 3 dias do uso c/ SQV (1200mg 3x/d) iniciou c/ cefaléia, fadiga e desconforto abd e o nível de CSA tinha triplicado (580 µg/L), qnd  para SQV 600mg 3x/d e ciclosporina 75mg/d  cessaram os sintomas. AUC c/ SQV foi 4.3 > que a média em 5 controles que receberam a mesma dose de SQV s/ CSA. (Brinkman et al, Ann Interm Med 129 – 1998). EFZ x CSA: S/ EFZ, o nível de CSA na dose de 175mg 2x/d (203 µg/L), após 7d de iniciar EFZ  80 µg/. (Tseng et al, AIDS 16 – 2002).

71 TACROLIMUS (TAC) Macrolideo metabolizado no figado pela CYP3A;
IP inibem CYP3A e podem induzir  níveis de TAC devido alterações metabólicas. Mecanismo de ação: Semelhantes a CSA; Inibe a atividade calcineurina, levando a inibição das etapas iniciais da ativação de célula-t.

72 Experiência Clínica HIV transplantados entre set. 1997 e jan. 2001;
06 tx hepáticos (LTx)  tacrolimus e CE: 2 ITRN e 1 IP(5 NFV e 1 IDV); 4 tx renais (KTx)  tacrolimus, CE e MMF: ITRN e ITRNN; (Jain et al, Liver Transplant ).

73 Experiência Clínica Comparando c/ controles (LTx s/ HAART)  dose de tacrolimus foi 16 < nos pacientes c/ HAART; KTx  não houve alteração na dose de tacrolimus; Grupo c/ NFV: necessidade de uma dose 38 < de tacrolimus qnd. comparado c/ o controle; Recomenda-se reduzir dose de tacrolimus qnd. NFV é introduzido. (Jain et al, Liver Transplant ).

74 SIROLIMUS Mecanismo de Ação:
- Diferente da CSA, TAC e outros imunossupressores; - Liga-se prot chamada rapamicina que atua no ciclo celular  inibição da atividade linfocitária; - Metabolizada CYP3A4. (Lee CG, Gottesman MM, J Clin Invest ).

75 SIROLIMUS Experiência Clínica e Interação Farmacocinética:
- Relato de um caso c/ NFV (1/5 da dose)  significante elevação sérica de sirolimus; - IP/delavirdina inibe CYP3A e eleva a concentração de sirolimus. (Lee CG, Gottesman MM, J Clin Invest ).

76 AZATIOPRINA Azatioprina (AZA): associada com exacerbação de replicação HIV; AZA: metabolizada nos tecidos e enzs. Plasmáticas, interações metabólicas hepáticos com ARVs são improváveis. (Anstey A et al, Bio Drugs - 9,1998).

77 Micofenolato Mofetil - MMF
Derivado ácido micofenólico (MPA) atuando em Ly ativados; Aprovado para uso de profilaxia de rejeição renal e transplante de órgãos sólidos; Reduz a replicãção HIV in vitro; MPA: limita a síntese de guanosina (nucleotideo). (Chapuis AG et al, Nat Med - 6, 2000).

78 Micofenolato Mofetil - MMF
In vitro, MMF sinergismo com Abacavir (ABV); MMF acrescenta ao ABV susceptibilidade ao HIV multiresistente; Ambas as drogas agem no metabolismo guanosina intracelular; MMF: antagoniza os efs antivirais da zidovudina e estavudina. (Margolis DM et al, J Acquir Immune Defic Syndr ).

79 Experiência Clinica Estudo c/ MMF 250mg 2x/d em 07 pcts c/ aids avançada que faliram c/ 8 ou mais esquemas ARVs; Não houve mudança significativa de CD4 (117 no inicio  139 na 24ª sem); Média de queda de CV  0,15 log na 24ª sem; MMF 500 mg 2x/d  declinio de CV 1.09 log; Efeito transitório, mas persistiu em alguns pacientes até 64 ª semana. (Shaw et, Ther Drug Monit , ).

80 Muromonab - CD3 Ac anti-linfócito: associado a exacerbação da replicação do HIV; Resposta aloimune é um potente estimulador da ativação retroviral latente; Não há menção entre interação entre muromonab-cd3 e ARVs. (Fishman JA, Transplant Proc, ).

81 CONCLUSÕES Melhor esquema em pcts. HIV+ submetidos a transplante de orgãos sólidos: ABV e DDI para terapia ARV e glicocorticoide; MMF e tacrolimus; rapamicina (sirolimus) como imunossupressores. (Izzedine et al , Kidney Int ).

82 Tópicos a serem discutidos
1 – Racional para transplantes em pacientes HIV+ - Tx Ortotópico de Fígado em Aids 2 – Transplantes em Aids: - Rim - Coração - Medula Óssea - Xenotransplante 3 – Drogas Imunossupressoras x HAART. 4 – Aspectos éticos para transplantes em pacientes HIV+.

83 Laboratório de Retrovirologia Aspectos Éticos para Transplante
Cristiano Teodoro Laboratório de Retrovirologia Aspectos Éticos para Transplante em Pacientes HIV+

84 Ética, Transplante e Aids
- 1997: Questionamento em 248 centros de Transplante nos EUA, 148 responderam: - 88% Não transplantaria um rim de doador cadáver; - 91% Não transplantaria um rim de doador vivo. - Motivos: - Aids como sentença de morte; - HIV seria fator prejudicial no pós-transplante; - Seria desperdiçar um órgão precioso. [Aaron Spital, Transplantation, 65, ; 1998].

85 Ética, Transplante e Aids
2002: Argumentos contra: - A inclusão do portador de HIV/Aids engordaria a lista de espera de receptores; (captação de 4 fígados por milhão de habitantes/anos, seria necessário 25 a 30); - Transmissão do vírus associada a sangue contaminado, ao uso de drogas ilícitas, contato sexual; - Risco de infecção para a equipe transplantadora; - Interação medicamentosa prejudicial; - Custo benefício pode não ser vantajoso. [Comissão Nacional de Aids, Novembro de 2002].

86 Ética, Transplante e Aids
Dúvidas: - A cirurgia de grande porte e a imunossupressão exacerbam o HIV? - Sobrevida do enxerto é comprometida por complicações de infecções oportunistas e neoplasias relacionadas com o HIV? - As interações farmacológicas conhecidas entre o HAART e os imunossupressores impossibilitam seu uso concomitante?

87 Ética, Transplante e Aids

88 Ética, Transplante e Aids

89 Ética, Transplante e Aids
- Os imunossupressores não são mais contra-indicados formalmente para a população HIV+. [Margolis D, et al. J A Immune Defic Syndr 1999;21(5):362]. - Pacientes que receberam doses convencionais de ciclosporina(Csa) para transplante junto com HAART com IP, mostraram maior aumento na contagem de CD4 em comparação aos controles históricos. [Rizzardi GP, et al. J Clin Invest 2002;109(5):681]. - Outras associações de imunossupressores e HAART, como IP´s + Csa, tacrolimus e sirolimus devem ser utilizadas com cautela. [Roland ME e Stock Pj, Transplantation 2003;75(4):425].

90 Ética, Transplante e Aids
- Pontos favoráveis: - Mortalidade de pacientes com HIV por doença renal terminal(DRT) esteve elevada no fim da década de 90; [United States Renal Data System – USRDS USA]. - A sobrevida dos pacientes com AIDS em diálise é baixa; [Ahuja TS, et al. Am J Kidney Dis 2000;36(3):574]. - O transplante renal pode ser uma opção atraente para reduzir a morbidade a mortalidade e os altos custos nesta população.

91 Ética, Transplante e Aids
- Os pacientes co-infectados podem não tolerar os anti-retrovirais pelo aumento do risco de hepatotoxidade, que pode complicar tanto a hepatite como a doença de AIDS. [Sulkowski MS, et al. JAMA 2000;238(1):74]. - Uma proporção maior de pacientes HIV+ está morrendo de doença hepática terminal comparado a outras causas. [Bica I, et al. Clin Infect Dist 2001;32(3):492]. Os pacientes co-infectados HIV/HCV e HIV/HBV tem um curso acelerado da doença hepática, apresentando altos riscos de cirrose e morte. [Sulkowski MS e Thomas DL, Ann Intern Med 2003;138(3):197]. O transplante hepático pode ser a única opção para salvar a vida destes pacientes.

92 Ética, Transplante e Aids
- Critérios Mínimos de Inclusão em Transplante para Portadores de HIV/Aids: 1)- Ausência de história de infecção oportunista; 2)- Contagem mínima de CD4 de cel/mm3 6 meses pré-tx para receptores de rim; 3)- Contagem mínima de CD4 de cel/mm meses pré-tx para receptores de fígado; 4)- Carga Viral RNA-HIV menor que 50 cópias/mL 3 meses pré-tx para ambos. [Roland ME, et al, 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 2002, abstract 655-M]

93 Ética, Transplante e Aids
- “Um candidato potencial para transplante de órgãos cujo o teste para anticorpos contra o HIV seja positivo, porém, que esteja assintomático, não deve necessariamente ser excluído da lista de transplante de órgãos”. [United Network for Orgam Sharing – UNOS]. - “Do ponto de vista ético é totalmente inadequado existir, pelo grau de conhecimento que se tem do HIV/Aids, qualquer tipo de restrição aos portadores do HIV/Aids em relação a outros pacientes que têm patologias de prognóstico pior, do ponto de vista do transplante”. [Raimundo N. L. Pinto – Reunião da Comissão Nacional de Aids, Brasília, Novembro de 2002].

94 Ética, Transplante e Aids
- Em 1988, a constituição Nacional cria o SUS: artigo 196: “A saúde é um direto de todos e dever do Estado...” - “Não há nenhuma restrição legal no Brasil, que impossibilite qualquer portador do HIV/Aids a ser candidato ao transplante.” [Consulta Jurídica à Constituição da República Federativa do Brasil.]

95 - A Saúde dos meus pacientes será a minha primeira
preocupação... - Não permitirei que concepções religiosas, nacionais, raciais, partidárias ou sociais intervenham entre meu dever e meus pacientes [Hipócrates]. -“Só aceitar como verdade uma afirmação sobre a qual se tenha absoluta certeza”- Idea clata et distincta. [Descartes].

96 Cristiano Teodoro Silva
“Nem tudo que se enfrenta pode ser modificado, Mas nada pode ser modificado até que seja enfrentado”. Albert Einstein Cristiano Teodoro Silva GIV- Grupo de Incentivo à Vida Tel Home page: Laboratório de Retrovirologia Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias Escola Paulista de Medicina - EPM Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP