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Universidade Federal de São Paulo Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias – DIPA Curso de Pós-graduação: Infecções em Transplantes Tema: Aids.

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1 Universidade Federal de São Paulo Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias – DIPA Curso de Pós-graduação: Infecções em Transplantes Tema: Aids e TRANSPLANTES Érika Ferrari Graziela Lanzara Sônia Hidalgo Cristiano Teodoro Fábio Nogui

2 Tópicos a serem discutidos 1 – Racional para transplantes em pacientes HIV+ - Tx Ortotópico de Fígado em Aids 2 – Transplantes em Aids: - Rim - Coração - Medula Óssea - Xenotransplante 3 – Drogas Imunossupressoras x HAART. 4 – Aspectos éticos para transplantes em pacientes HIV+.

3 Racional para Transplantes em Pacientes HIV+ Graziela Lanzara

4 Era pré-HAART: Escassez de órgãos x doença terminal; - Progressão da doença com imunossupressores; -Centros de transplante renal dos EUA, 1997: - 88% não transplantariam pacientes HIV+. Spital A, Transplantation 1998.

5 Era pós-HAART: a partir de Mudança de doença terminal para doença crônica; - Redução dramática na mortalidade por doenças relacionadas à AIDS. (Palella FJ, et al. N Engl J Med 1998) - Número crescente de pacientes HIV+ candidatos ao transplante. (SD, et al. N Engl J Med 2002) - Grande avanço no entendimento da doença e tratamento.

6 Era pós-HAART: a partir de Mudança de doença terminal para doença crônica; - Agentes imunossupressores: - Estudos: reservatórios do HIV. (Margolis D, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 1999). - Efeito Terapêutico com a HAART. (Calabrese LH, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2002). (Rizzardi GP, et al. J Clin Invest 2002).

7 Hoje: - The United Network for Organ Sharing (UNOS): - Candidato ao transplante HIV+ assintomático não deve ser excluído. - Recentemente: - Transplante em pacientes com doença avançada: resultados preliminares encorajadores. (Roland ME & Stock PJ, Transplantation 2003). (Calabrese LH, et al. N Engl J Med 2003). -No Brasil: - Pacientes HIV+ excluídos.

8 Cirurgia de grande porte; Sobrevivência do enxerto; Interações: HAART x imunossupressores. Pacientes sem diagnóstico ou infecção peri-transplante; Revisão 88 casos Tx renal: 28% desenvolveram AIDS, destes 72% óbito em 37 meses. Entretanto: 75% dos rins tinham função normal em 31 meses. (Erice A, et al. Rev Infect Dis 1991). Revisão 11 casos Tx hepático: 82% desenvolveram AIDS, 27% óbito. Taxa de sobrevivência em 7 anos = 36% (Bouscarat, et al. Clin Infect Dis 1994). Era pré-HAART: Segurança e eficácia do transplante em pacientes HIV+

9 Era HAART: Dados preliminares; Coorte prospectiva, 14 centros (Roland ME, et al., 2002): 41 pacientes; 22 transplante renal: Doença renal terminal por DM2, HAS ou HIV. 19 co-infectados com HCV. 19 transplante hepático: 15 co-infectado HCV ou HBV ou ambos. Follow-up 279 dias. Segurança e eficácia do transplante em pacientes HIV+

10

11 - Resposta alterada á estimulação alogênica: Menos medicação imunossupressiva seria suficiente; Existe rejeição (Roland ME & Stock PJ, Transplantation 2003); Anticorpos anti-linfócitos: cautela nos pacientes HIV+ Impacto da Infecção pelo HIV na Rejeição do Enxerto

12 - Preocupação especial: CMV, EBV, HSV-1, HSV-2, HHV-6 e HHV-8: (Fishman JA & Rubin RH, Transplant Proc 2001). Vírus latentes: reativação e replicação; Vigilância e profilaxia; CMV: HIV+: retinite. Pós-Tx: pneumonite, colite e hepatite. EBV: HIV+: linfoma de SNC. Pós-Tx: doença linfoproliferativa. HHV- 8: Sarcoma de Kaposi. Doenças oportunistas e malignas no pós-transplante no contexto da infecção pelo HIV.

13 Outros vírus: poliomavírus e HPV: HPV: alto risco de neoplasias associadas HAART: não diminuiu incidência de neoplasias anais e cervicais (Palefsky JM, et al. J Acquir Immune Defic SyndrI 2001). HIV + Imunossupressão = curso acelerado de neoplasias. Outras IO: (Fishman JA & Rubin RH, Transplant Proc 2001). Fungos: pneumocistose, histoplasmose, candidíase, criptococose; Micobactérias; Parasitas: toxoplasma, criptosporidium, leishmania. Doenças oportunistas e malignas no pós-transplante no contexto da infecção pelo HIV.

14 Transplante Ortotópico de Fígado em Pacientes HIV+

15 - Co-infecção: Hepatite C crônica: 30% Hepatite B crônica: 9% Óbitos por Insuf. Hepática: 45% entre x 11,5% em (Bica I, et al. Clin Infect Dis 2001). Curso acelerado da doença hepática. (Sulkowski MS & Thomas DL, Ann Intern Med 2003). Causas de Insuficiência Hepática nos Pacientes HIV+

16 - Co-infecção HIV-HCV: CD4+ < 500 = 3x mais chance de cirrose (PUOTI et al., 2001). hepatite C = infecção oportunista (LESENS et al., 1999). em 10 a 15 anos: 15 a 25% cirrose X 2 a 6% (ROCKSTROH & SPENGLER., 2004). Causas de Insuficiência Hepática nos Pacientes HIV+

17 Causas de Insuficiência Hepática nos Pacientes HIV+ Tempo de progressão para cirrose: de 30 anos para 7 anos; (POL et al., 1998; SOTO et al., 1997). Carcinoma hepatocelular: idades mais precoces e com tempo de evolução menor de hepatite C; (GARCIA-SAMANIEGO et al., 2001). Taxa de clearance espontâneo do HCV: de 14,3% para 2,5% (DAAR et al., 2001).

18 incidência e progressão das doenças extra-hepáticas relacionadas ao HCV. (MONGA et al., 2001). Risco de hepatotoxicidade ao HAART. (Sulkowski MS, et al. JAMA 2000). Transplante: única opção terapêutica insuf. hepática. Causas de Insuficiência Hepática nos Pacientes HIV+

19 Timing ideal ainda desconhecido; (Samuel D. et al., J Hepatol 2003). Child-Pugh e Meld (Model for end-stage liver disease): não validados para pacientes HIV-positivos (Wiesner R, et al. Gastroenterology 2003). Indicações de Transplante de Fígado

20 Sem infecção oportunista prévia; CD4 > 100 céls/mm 3 (Roland ME, 2002). CD4 > 200 céls/mm (Samuel D. et al., 2003). Critérios para Transplante de Fígado em Indivíduos HIV+

21 HIV RNA < 50 cópias/ml; Exceção: pacientes com carga viral detectável por intolerância ao HAART devido hepatotoxicidade. (Roland ME, 2002). Aconselhável: genotipagem/fenotipagem pré-transplante para avaliar o risco de falha terapêutica e opções de esquema de resgate. (Samuel D. et al., 2003). Critérios para Transplante de Fígado em Indivíduos HIV+

22 Casuística e Outcome (Rockstroh JK & Spengler U; Lancet Infect Dis 2004).

23 Dados iniciais: sem aceleração do curso do HIV; Roland ME e Samuel D: CD4 e CV estáveis, sem IO. Maiores desafios: recorrência do HCV no pós-Tx; interações medicamentosas. Casuística e Outcome

24 HBV: profilaxia combinada com HBIg + lamivudina: Alta eficácia: risco de recorrência < 10% (Markowitz JS et al., Hepatology 1998). Resistência á lamivudina: adefovir / tenofovir (Haydon GH & Mutimer DJ, Cur Op Infect Dis 2003). Recorrência HBV e HCV no pós-transplante

25 HCV: maior problema: Recorrência severa comum após 12 a 25 meses; (Prachalias AA, et al. Transplantation 2001). Cirrose: 20% dos casos em 5 anos; (Soriano V et al., J Viral Hep 2004). Terapia anti-HCV precoce: 1 a 3m pós-Tx; (Soriano V et al., 2004). Imunocompetentes: RVS 43% genótipo não-1 e 12% genótipo 1; (Lavezzo B, et al. J Hepatol 2002). Terapia preemptiva?? (Soriano v et al., 2004).

26 - Candidatos ao Tx: sem IO prévia (exceto candidíase esofágica e TB); CD4 > 100 céls/mm 3 ; HCV RNA < 200 céls/ml; opções terapêuticas de HAART futuras; abstenção de drogas e álcool 6 meses. Recomendações do Consenso Internacional (BII) (Soriano V et al., AIDS 2004)

27 Recomendações do Consenso Internacional (BII) (Soriano V et al., AIDS 2004) Todo paciente HIV+ em Insuf. Hepática terminal é candidato ao transplante; Aqueles com CD4<100: controle HIV deve ser priorizado; Manejo pré e pós-Tx deve envolver equipe multidisciplinar.

28 Tópicos a serem discutidos 1 – Racional para transplantes em pacientes HIV+ - Tx Ortotópico de Fígado em Aids 2 – Transplantes em Aids: - Rim - Coração - Medula Óssea - Xenotransplante 3 – Drogas Imunossupressoras x HAART. 4 – Aspectos éticos para transplantes em pacientes HIV+.

29 Transplante Renal Transplante Renal em AIDS Erika Ferrari

30 Aguda: -~população em geral -Medicamentos: anfo B, foscarnet, pentamidina, IDV, aciclovir Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8: Causas da Insuficiência Renal

31 Crônica (ESRD): -HIVAN -GN por imuno complexos (caucasianos) -Microangiopatia trombótica (caucasianos) -HCV crioglobulinemia Roland,M.E. Transplantation,2003,75, Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8: Causas da Insuficiência Renal

32 -progressão rápida -idade: 20 a 64 anos/homens/UD -3 a. Causa de ESRD em homens afro-americanos -Prevalência: 3,5 a 6,9% (7 a 12%) -HAART mudança de prognóstico Roland,M.E. Transplantation,2003,75, Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8: HIVAN

33 -Dados USRDS (united states Kidney data system): - Diálise: 0,3% ,5% HAART: -Melhora da função renal e proteinúria -Reversão do dano glomerular e tubular Roland,M.E. Transplantation,2003,75, Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8: HIVAN

34 Prognóstico pobre em HIV + Ahuja et al: - sobrevida em 1 ano: 74% - mortalidade: 2,46 (0,63) Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8: Diálise

35 Pré-HAART: Poucos relatos Sem dados imunológicos Status desconhecido Rápida progressão do HIV Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8: Transplante Renal

36 Pós-HAART: estudo retrospectivo 1043 pacientes 1,3% HIV + 50% HIV + óbito 6 meses após o TX 50% vivos seguimento 43 meses Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8: Transplante Renal

37 1991- Erice et al 11 Tx rins 75% - função renal normal – 30,7 meses 27% AIDS – 13 meses pós Tx RELATOS

38 Tzakis et al 25 casos TOS (5 rim) Follow up: 1 a 5 anos Impacto: pacientes HIV + evoluíram para AIDS mais rapidamente do que os não transplantados hemofílicos e grupo controle. RELATOS

39 Roland et al Critérios de Inclusão: - Sem IO prévia - CD4 > 200 céls/mm 3 - HIV RNA < 50 cópias 26 pacientes Roland,M.E. Transplantation,2003,75, RELATOS

40 Média de CD4: 441 céls/mm 3 (pós-Tx 436) CV indetectável – pré e pós Tx Follow up: 314 dias (3-1696) 2 óbitos (infecção/rejeição) Rejeição aguda: 38% 3 perdas de enxerto: rejeição e trombose IOS: Candidíase esofágica – sem impacto Roland,M.E. Transplantation,2003,75, RELATOS

41 UCLA –EUA 24 Tx – 14 rim 17% IO prévia 29% Tx rim – co-infecção HCV Follow-up: 480 dias Óbito: 1 (insuficiência cardíaca) Roland,M.E. Topics in HIV Medicine,2004,12 (3) RELATOS

42 Nenhuma IO relacionada a Aids Rejeição: 71% Perda de enxerto: 1 CD4: céls/mm3 CV: < 75 a 9600 cópias Roland,M.E. Topics in HIV Medicine,2004,12 (3) RELATOS

43 Critérios de inclusão: -Infecção documentada pelo HIV -Rim: CD4 > 200 céls/mm 3 > 6 meses -HIV RNA < 50 cópias por 3 meses -Critérios da lista de espera para tx - Capaz de assinar TCLE Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17 Protocolo para TX em AIDS

44 Critérios de inclusão: -ARV estável > 3 meses -Disposição para usar profilaxia: PCP, herpes e fungos -Usar proteção de barreira - Mulheres: - HCG negativo Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17 Protocolo para TX em AIDS

45 Critérios de exclusão: -Nenhuma doença definidora de AIDS ou neoplasia, exceto candidíase esofágica -História de doença por aspergillus ou colonização -TB pulmonar ou extra-pulmonar - História de infecção fúngica resistente Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17 Protocolo para TX em AIDS

46 Critérios de exclusão: -História de coccidioidomicose pulmonar -História de influenza ou RSV nos últimos 30 dias -História de neoplasia exceto anogenital in situ, tratada com sucesso e de alta > 5 anos Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17 Protocolo para TX em AIDS

47 Critérios de exclusão: -Incapacidade de aderir ao protocolo de IMS e ARV -Uso de drogas -Doença cardíaca ou pulmonar avançada -Gravidez Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17 Protocolo para TX em AIDS

48 Transplante Cardíaco Transplante Cardíaco em Aids

49 Tzakis et al 5 pacientes tx cardíaco 4 infectados no tx e um sabidamente positivo pré-tx 3 óbitos: IOS (1) e falência cardíaca (2) 2 vivos: 2,2 e 6,6 anos pós-tx Tzakis AG, et al Transplantation,1990,49:354 RELATOS

50 39anos, masculino, AIDS 1992 IOS: PCP, SK, mac, CMV CD4: 20 céls/mm3 ARV: 1992 azt, 3tc, d4t,RTV 1995: insuficiência cardíaca secundária daunorrubicina lipossomal dobutamina Calabrese,L.H. et al NEJM,2003,348(3) RELATOS

51 2001: avaliação para tx cardíaco 04/02/2001 – tx Pós-tx: melhora da função cardíaca Sem IOS queda de CD4 < 100 céls/mm3 Rejeição: vários episódios Calabrese,L.H. et al NEJM,2003,348(3) RELATOS

52 Outras complicações: piora de ácido úrico, anemia e recorrência de condiloma anal CV indetectável 24 meses: atividades normais Calabrese,L.H. et al NEJM,2003,348(3) RELATOS

53 Transplante de Medula Óssea Transplante de Medula Óssea em Aids

54 Razões: -Células hematopoiéticas progenitoras não são afetadas pelo HIV, mas sim sua função -HAART: efeito nas reservas hematológicas Krishnan.A et al. Bone Marrow Transplantation,2003, 32: RELATOS

55 ASCT em AIDS 19 pacientes 3 óbitos: 2 recorrência do linfoma e 1 toxicidade 16 pacientes vivos e em remissão Seguimento: 27,5 meses Krishnan.A et al. Bone Marrow Transplantation, 2003, 32: RELATOS

56 QT em altas doses x HAART – possível Evitar: AZT Infecções pós-tx ~ hiv-negativo Sem alterações na evolução do HIV Indicações: doença recorrente quimio-sensível Krishnan.A et al. Bone Marrow Transplantation, 2003, 32: RELATOS

57 Xenotransplante Xenotransplante em Aids

58 Xenotransplante em Paciente com HIV avançado Xenotransplante: opção para a escassez de órgãos e resistência a infecções humanas Baboons: resistentes a infecção pelo HIV Michaels,M.G. et al. Transplantation,2004,78: RELATOS

59 ORDER: Primate FAMILY:Cercopithecidae GENUS: Papio SPECIES: hamadryas Hamadryas Baboon

60 Regime não mieloablativo Tratamento na MO do animal: remoção das células capazes de causar GVHD 38 anos, masculino, AIDS avançada sem resposta a TARV TMO em 1995 CV permaneceu baixa por 11 meses Michaels,M.G. et al. Transplantation,2004,78: RELATOS

61 Paciente vivo 8 anos após o TX Sem evidências de transmissão de infecções pelo xenoenxerto Sem eventos adversos Melhora não foi mantida a longo prazo Michaels,M.G. et al. Transplantation,2004,78: RELATOS

62 Tópicos a serem discutidos 1 – Racional para transplantes em pacientes HIV+ - Tx Ortotópico de Fígado em Aids 2 – Transplantes em Aids: - Rim - Coração - Medula Óssea - Xenotransplante 3 – Drogas Imunossupressoras x HAART. 4 – Aspectos éticos para transplantes em pacientes HIV+.

63 Drogas Imunossupressoras Drogas ImunossupressorasxHAART Fábio Nogui Sônia Hidalgo

64 Poucos relatos; Erice et al: coorte de 88 transplantados, 25 (28%) aids 20 (80%) faleceram de complicações relacionadas aids após 37 meses de tx. HIV – antes do tx 32 meses para aids HIV + antes do tx 17 meses para aids (Erice A et al, Rev Infect Dis 13;1991). Período Pré-HAART

65 Todos os IP: metabolizados pela isoenzima CYP3A4, podendo induzir e/ou inibir sua atividade; Ciclosporina (CSA), tacrolimus e sirolimus: dividem a mesma via metabólica; Inibidores da transcriptase reversa nucleosídeo (ITRN): excretados por via renal e interações baseada no CYP são raras; Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeo (ITRNN): metabolizados por via hepática pelo sistema enzimático CYP. (|zzedine, H et al; Kidney Internacional, vol ). Interação entre Drogas

66 Prednisolona: eleva CD4 e melhora ou estabiliza os marcadores imunológicos. –(Andrieu JM et al, J infect dis, 171 – 1995). CE e ARV: Da conc de CE pela inibição do CYP pela ação da delavirdina e IP; Inibição do CYP3A pelo ritonavir eleva concentração de prednisolona; Concentração sistêmica de dexametasona pode qnd co- administrado com ITRNN; CE em HIV transplantados: exacerba infecções oportunistas, risco e desmineralizção óssea e necrose vascular aguda de cabeça de fêmur. (De Matt MM et al, clin Pharmacokinet, ). Glicocorticóides

67 Metabolizada no figado pela CYP3A; Substratos para transportadores p-gp e MRP2; IP: inibem CYP3A e/ou inibem/induzem p-gp e MRP2 induzir CSA devido alteração do metabolismo ou da atividade transportadora. Ciclosporina

68 A elevada atividade da CSA A em suprimir a ativação da célula-t é alcançada pela formação do complexo ciclosporina a-ciclofilina A que inibe calcioneurina; Hipotetica/e: CSA poderia indiretamente suprimir a replicação do HIV por afetar a ativação da célula-t; CSA A: absorção de IP; In vitro: CSA favorece absorção oral e acumulo intracelular SQV, RTV e IDV por inibir o mecanismo de efluxo celular. Mecanismo de Ação

69 CSA isolada para HIV em vários estágios da doença, contribuiu para CD8 e CD4 no subgrupo-não AIDS; (Andrieu JM et al, Clin Immunol Immnophathol 47 – 1988). Levy et al: nenhum dos pacientes assintomáticos tratados com CSA progrediram para aids e contagem de CD4 manteve-se inalterada; (Levy et al, Adv Exp Med Biol 374 – 1995). Estudo envolvendo 9 pcts HIV estágio inicial da infecção, CSA nas primeiras 8 semanas do TTO com HAART rápida restauração de CD4 e sem elevação de célula-T total. (Rizzardi et al, J Clin Invest 109 – 2002). Experiência Clínica

70 SQV x CSA: s/ SQV, o nivel de CSA na dose de 150mg 2x/d ( µg/L); após 3 dias do uso c/ SQV (1200mg 3x/d) iniciou c/ cefaléia, fadiga e desconforto abd e o nível de CSA tinha triplicado (580 µg/L), qnd para SQV 600mg 3x/d e ciclosporina 75mg/d cessaram os sintomas. AUC c/ SQV foi 4.3 > que a média em 5 controles que receberam a mesma dose de SQV s/ CSA. (Brinkman et al, Ann Interm Med 129 – 1998). EFZ x CSA: S/ EFZ, o nível de CSA na dose de 175mg 2x/d (203 µg/L), após 7d de iniciar EFZ 80 µg/. (Tseng et al, AIDS 16 – 2002). Interações Farmacocinéticas

71 Macrolideo metabolizado no figado pela CYP3A; IP inibem CYP3A e podem induzir níveis de TAC devido alterações metabólicas. Mecanismo de ação: Semelhantes a CSA; Inibe a atividade calcineurina, levando a inibição das etapas iniciais da ativação de célula-t. TACROLIMUS (TAC)

72 HIV transplantados entre set e jan. 2001; 06 tx hepáticos (LTx) tacrolimus e CE: 2 ITRN e 1 IP(5 NFV e 1 IDV); 4 tx renais (KTx) tacrolimus, CE e MMF: ITRN e ITRNN; (Jain et al, Liver Transplant ). Experiência Clínica

73 (Jain et al, Liver Transplant ). Comparando c/ controles (LTx s/ HAART) dose de tacrolimus foi 16 < nos pacientes c/ HAART; KTx não houve alteração na dose de tacrolimus; Grupo c/ NFV: necessidade de uma dose 38 < de tacrolimus qnd. comparado c/ o controle; Recomenda-se reduzir dose de tacrolimus qnd. NFV é introduzido.

74 (Lee CG, Gottesman MM, J Clin Invest ). SIROLIMUS –Mecanismo de Ação: - Diferente da CSA, TAC e outros imunossupressores; - Liga-se prot chamada rapamicina que atua no ciclo celular inibição da atividade linfocitária; - Metabolizada CYP3A4.

75 SIROLIMUS (Lee CG, Gottesman MM, J Clin Invest ). –Experiência Clínica e Interação Farmacocinética: - Relato de um caso c/ NFV (1/5 da dose) significante elevação sérica de sirolimus; - IP/delavirdina inibe CYP3A e eleva a concentração de sirolimus.

76 Azatioprina (AZA): associada com exacerbação de replicação HIV; AZA: metabolizada nos tecidos e enzs. Plasmáticas, interações metabólicas hepáticos com ARVs são improváveis. AZATIOPRINA (Anstey A et al, Bio Drugs - 9,1998).

77 Derivado ácido micofenólico (MPA) atuando em Ly ativados; Aprovado para uso de profilaxia de rejeição renal e transplante de órgãos sólidos; Reduz a replicãção HIV in vitro; MPA: limita a síntese de guanosina (nucleotideo). Micofenolato Mofetil - MMF (Chapuis AG et al, Nat Med - 6, 2000).

78 In vitro, MMF sinergismo com Abacavir (ABV); MMF acrescenta ao ABV susceptibilidade ao HIV multiresistente; Ambas as drogas agem no metabolismo guanosina intracelular; MMF: antagoniza os efs antivirais da zidovudina e estavudina. (Margolis DM et al, J Acquir Immune Defic Syndr ). Micofenolato Mofetil - MMF

79 Estudo c/ MMF 250mg 2x/d em 07 pcts c/ aids avançada que faliram c/ 8 ou mais esquemas ARVs; Não houve mudança significativa de CD4 (117 no inicio 139 na 24ª sem); Média de queda de CV 0,15 log na 24ª sem; MMF 500 mg 2x/d declinio de CV 1.09 log; Efeito transitório, mas persistiu em alguns pacientes até 64 ª semana. (Shaw et, Ther Drug Monit, ). Experiência Clinica

80 Ac anti-linfócito: associado a exacerbação da replicação do HIV; Resposta aloimune é um potente estimulador da ativação retroviral latente; Não há menção entre interação entre muromonab-cd3 e ARVs. (Fishman JA, Transplant Proc, ). Muromonab - CD3

81 Melhor esquema em pcts. HIV+ submetidos a transplante de orgãos sólidos: –ABV e DDI para terapia ARV e glicocorticoide; –MMF e tacrolimus; –rapamicina (sirolimus) como imunossupressores. CONCLUSÕES (Izzedine et al, Kidney Int ).

82 Tópicos a serem discutidos 1 – Racional para transplantes em pacientes HIV+ - Tx Ortotópico de Fígado em Aids 2 – Transplantes em Aids: - Rim - Coração - Medula Óssea - Xenotransplante 3 – Drogas Imunossupressoras x HAART. 4 – Aspectos éticos para transplantes em pacientes HIV+.

83 Aspectos Éticos para Transplante em Pacientes HIV+ Cristiano Teodoro Laboratório de Retrovirologia

84 Ética, Transplante e Aids : Questionamento em 248 centros de Transplante nos EUA, 148 responderam: - 88% Não transplantaria um rim de doador cadáver; - 91% Não transplantaria um rim de doador vivo. - Motivos: - Aids como sentença de morte; - HIV seria fator prejudicial no pós-transplante; - Seria desperdiçar um órgão precioso. [Aaron Spital, Transplantation, 65, ; 1998].

85 Ética, Transplante e Aids 2002: Argumentos contra: - A inclusão do portador de HIV/Aids engordaria a lista de espera de receptores; (captação de 4 fígados por milhão de habitantes/anos, seria necessário 25 a 30); - Transmissão do vírus associada a sangue contaminado, ao uso de drogas ilícitas, contato sexual; - Risco de infecção para a equipe transplantadora; - Interação medicamentosa prejudicial; - Custo benefício pode não ser vantajoso. [Comissão Nacional de Aids, Novembro de 2002].

86 Ética, Transplante e Aids - Dúvidas: - A cirurgia de grande porte e a imunossupressão exacerbam o HIV? - Sobrevida do enxerto é comprometida por complicações de infecções oportunistas e neoplasias relacionadas com o HIV? - As interações farmacológicas conhecidas entre o HAART e os imunossupressores impossibilitam seu uso concomitante?

87 Ética, Transplante e Aids

88

89 - Os imunossupressores não são mais contra-indicados formalmente para a população HIV+. [Margolis D, et al. J A Immune Defic Syndr 1999;21(5):362]. - Pacientes que receberam doses convencionais de ciclosporina(Csa) para transplante junto com HAART com IP, mostraram maior aumento na contagem de CD4 em comparação aos controles históricos. [Rizzardi GP, et al. J Clin Invest 2002;109(5):681]. - Outras associações de imunossupressores e HAART, como IP´s + Csa, tacrolimus e sirolimus devem ser utilizadas com cautela. [Roland ME e Stock Pj, Transplantation 2003;75(4):425].

90 Ética, Transplante e Aids - Pontos favoráveis: - Mortalidade de pacientes com HIV por doença renal terminal(DRT) esteve elevada no fim da década de 90; [United States Renal Data System – USRDS USA]. - A sobrevida dos pacientes com AIDS em diálise é baixa; [Ahuja TS, et al. Am J Kidney Dis 2000;36(3):574]. - O transplante renal pode ser uma opção atraente para reduzir a morbidade a mortalidade e os altos custos nesta população.

91 Ética, Transplante e Aids - Os pacientes co-infectados podem não tolerar os anti-retrovirais pelo aumento do risco de hepatotoxidade, que pode complicar tanto a hepatite como a doença de AIDS. [Sulkowski MS, et al. JAMA 2000;238(1):74]. - Uma proporção maior de pacientes HIV+ está morrendo de doença hepática terminal comparado a outras causas. [Bica I, et al. Clin Infect Dist 2001;32(3):492]. Os pacientes co-infectados HIV/HCV e HIV/HBV tem um curso acelerado da doença hepática, apresentando altos riscos de cirrose e morte. [Sulkowski MS e Thomas DL, Ann Intern Med 2003;138(3):197]. O transplante hepático pode ser a única opção para salvar a vida destes pacientes.

92 Ética, Transplante e Aids - Critérios Mínimos de Inclusão em Transplante para Portadores de HIV/Aids: 1)- Ausência de história de infecção oportunista; 2)- Contagem mínima de CD4 de 200 cel/mm 3 6 meses pré-tx para receptores de rim; 3)- Contagem mínima de CD4 de 100 cel/mm 3 6 meses pré-tx para receptores de fígado; 4)- Carga Viral RNA-HIV menor que 50 cópias/mL 3 meses pré-tx para ambos. [Roland ME, et al, 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 2002, abstract 655-M]

93 Ética, Transplante e Aids - Um candidato potencial para transplante de órgãos cujo o teste para anticorpos contra o HIV seja positivo, porém, que esteja assintomático, não deve necessariamente ser excluído da lista de transplante de órgãos. [United Network for Orgam Sharing – UNOS]. - Do ponto de vista ético é totalmente inadequado existir, pelo grau de conhecimento que se tem do HIV/Aids, qualquer tipo de restrição aos portadores do HIV/Aids em relação a outros pacientes que têm patologias de prognóstico pior, do ponto de vista do transplante. [Raimundo N. L. Pinto – Reunião da Comissão Nacional de Aids, Brasília, Novembro de 2002].

94 Ética, Transplante e Aids - Em 1988, a constituição Nacional cria o SUS: artigo 196: A saúde é um direto de todos e dever do Estado... - Não há nenhuma restrição legal no Brasil, que impossibilite qualquer portador do HIV/Aids a ser candidato ao transplante. [Consulta Jurídica à Constituição da República Federativa do Brasil.]

95 - A Saúde dos meus pacientes será a minha primeira preocupação... - Não permitirei que concepções religiosas, nacionais, raciais, partidárias ou sociais intervenham entre meu dever e meus pacientes... [Hipócrates]. -Só aceitar como verdade uma afirmação sobre a qual se tenha absoluta certeza- Idea clata et distincta. [Descartes].

96 GIV- Grupo de Incentivo à Vida Tel Home page: Cristiano Teodoro Silva Nem tudo que se enfrenta pode ser modificado, Mas nada pode ser modificado até que seja enfrentado. Mas nada pode ser modificado até que seja enfrentado. Albert Einstein Laboratório de Retrovirologia Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias Escola Paulista de Medicina - EPM Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP


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