Prevenção do Parto Prematuro Espontâneo Associado à Infecção Intra-Uterina: Subprojetos Marcadores Biológicos e Ensaio de Probióticos Aspectos regulatórios.

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1 Prevenção do Parto Prematuro Espontâneo Associado à Infecção Intra-Uterina: Subprojetos Marcadores Biológicos e Ensaio de Probióticos Aspectos regulatórios e logísticos Outubro 2009

2 Prevenção do Parto Prematuro Espontâneo Associado à Infecção Intra-Uterina

3 Instâncias Regulatórias Brasileiras
CEP = Comitê de Ética em Pesquisa: ligado a instituição de pesquisa e cadastrado na CONEP CONEP = Comissão Nacional de Ética em Pesquisa : Comissão do CNS ANVISA = Agência Nacional de Vigilância Sanitária : autarquia vinculada ao MS

4 Fluxograma de Pesquisa Clínica
Protocolo+TCLE Pesquisador C E P ANVISA CONEP

5 Processo Regulatório Brasileiro
Definição do protocolo de pesquisa e TCLE Preparação do dossiê com a documentação do projeto para o CEP, CONEP e ANVISA Submissão do dossiê regulatório ao CEP: Novembro 2004 Aprovação do CEP: 2 meses Data prevista do início do projeto: Fevereiro/Março 2005

6 TCLE NOME E/OU LOGOTIPO DA INSTITUIÇÃO DE RECRUTAMENTO DA PACIENTE
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO Prevenção do Parto Prematuro Espontâneo Associado à Infecção Intra-Uterina: Ensaio Clínico de Probióticos Instituição financiadora: FIOCRUZ Pesquisador Responsável : Letícia Krauss Silva Informações para o paciente sobre a pesquisa O que é nascimento pré-termo ou prematuridade? Nascimento de bebês prematuros, também conhecido como prematuridade, acontece quando o neném nasce antes de 9 meses de gravidez. A prematuridade é uma das maiores causas de morte de bebês em nosso país. Aqui no Brasil, 11% dos nascimentos são prematuros. Muitas das crianças que nascem prematuras e sobrevivem, podem apresentar problemas neurológicos durante a infância, como, por exemplo, dificuldades para aprender a matéria na escola. O que pode causar o parto prematuro (antes do tempo)? Existem algumas coisas que podem provocar parto prematuro. Uma infecção vaginal chamada de vaginose bacteriana é uma das principais responsáveis pelo nascimento daqueles bebês muito pequenos que precisam de UTI (Unidade de Terapia Intensiva). A vaginose bacteriana acontece quando os bichinhos protetores da vagina, que só podem ser vistos com o microscópio, perdem a batalha contra certas bactérias que podem prejudicar o bebê. Assim sendo, essas bactérias passam a dominar na vagina, mas elas nem sempre provocam sintomas de infecção, como coceira e cheiro ruim. Quando a vaginose está presente, mesmo sem sintomas, o risco do bebê nascer muito antes do tempo aumenta.

7 TCLE Toda mulher que tem vaginose vai ter parto prematuro?
Não, somente uma pequena parte das mulheres com vaginose tem parto prematuro. Ainda não sabemos dizer quais as mulheres com vaginose vão ter parto prematuro. A vaginose bacteriana pode ser tratada? Sim, quando dá sintomas (como coceira e cheiro ruim), com a ajuda de antibióticos. Quando a vaginose bacteriana não dá sintomas, a 1ª coisa a fazer é descobrir que a grávida está com vaginose. Como a vaginose bacteriana sem sintomas pode ser descoberta? Através de exame com o microscópio de material colhido da vagina. O exame vai dizer se esse material contém ou não as bactérias que causam a vaginose e podem causar parto antes do tempo. Assim é preciso fazer esse exame para verificar se a mulher que está esperando neném está ou não está com vaginose. O quê que esse estudo quer mostrar ? Este estudo quer ver se quando um certo tipo de medicamento é dado para as mulheres que têm vaginose, mas que não sentem nada, se esse medicamento ajuda a evitar que o neném nasça antes do tempo. Esse remédio se chama probiótico. Até agora nenhum antibiótico mostrou ser bom para evitar o parto prematuro em mulheres com vaginose sem sintomas. Mas se você tiver coceira ou cheiro ruim na vagina, você vai receber os remédios que a gente já sabe que funcionam pra corrimento, que se chamam antibióticos, que são os medicamentos indicados hoje em dia para estas situações. O que são esses probióticos? Probióticos, que significa “para a vida”, são outro tipo de bichinhos que a gente só vê com microscópio, que quando a gente toma na dose certa, fazem bem pra saúde. Muita gente anda estudando isso para ver se os tais dos probióticos são bons pra melhorar a vaginose e se evitam de o neném nascer antes do tempo. O pessoal que estuda isso tem achado bons resultados e parece que os probióticos ajudam mesmo a evitar e a melhorar a vaginose. Outra coisa boa: parece que eles não causam nenhum mal pra saúde. É por isso que a gente quer ver se aqui no Rio eles vão funcionar bem também, não só para melhorar a vaginose mas principalmente para evitar que o neném nasça antes do tempo.

8 TCLE Como eu posso participar deste estudo?
Quando você começar o pré-natal aqui na (Nome do centro), você pode ou não aceitar participar desta pesquisa. Se você não tiver sintomas de infecção e concordar, a gente colhe material da sua vagina para ver se você tem vaginose (Lembra que quando você tem vaginose você não sente nada e aí não sabe que está com ela). Aí depois, todas as grávidas que aceitarem participar e tiverem tem vaginose (sem sintomas) vão ser sorteadas em dois grupos. Um grupo vai receber cápsulas, que é um tipo de comprimido, com os probióticos, pra tomar 2 vezes por dia, durante umas 6 semanas pelo menos. As grávidas que forem sorteadas para o outro grupo vão receber comprimido igualzinho ao outro, só que dentro dele não vai ter probíóticos não, só uma gelatina que não tem efeito nenhum e que não tem nenhum risco à sua saúde ou `a saúde do seu neném. Nem você, nem o médico que está te acompanhando vão saber antes do fim do estudo se o que você recebeu foi o comprimido com probióticos ou o sem probióticos. Como a gente não tem certeza se esses probióticos vão funcionar pra melhorar a vaginose e pra evitar que o neném nasça antes do tempo, precisamos desse grupo que toma cápsulas com gelatina sem probióticos, pra saber se o tratamento com os probióticos funciona mesmo. Existe algum risco de vida se eu participar desta pesquisa? Não, a ingestão destas substâncias não provoca nenhum risco para sua saúde, segundo os estudos existentes até hoje. Eu poderei desistir de participar do estudo? Você pode desistir a hora que quiser. Está garantida sua liberdade em recusar-se a participar ou retirar seu consentimento, em qualquer fase da pesquisa, sem nenhum prejuízo pra você. Você continuará fazendo o seu pré-natal normalmente. Você ou seu representante legal (pai, mãe, companheiro) poderá pedir informações sobre a pesquisa sempre que achar necessário pois você vai ter o telefone do médico pesquisador e você poderá ligar e falar com ele na hora que quiser. Terei algum benefício em participar deste estudo? O seu pré-natal será rigorosamente acompanhado, principalmente quanto a sinais e sintomas de vaginose ou infecção vaginal. Haverá reembolso por algum gasto adicional como participante do estudo?

9 TCLE Você receberá ajuda para transporte e alimentação quando precisar retornar à maternidade em que faz seu pré-natal por causa da pesquisa. E se eu for menor de 18 anos? Se você tiver menos de 18 anos quando concordar em participar na pesquisa, nós precisamos que seu pai ou sua mãe, ou a pessoa que se responsabiliza por você, concorde também. Assim, ela assina junto com você o consentimento pra participar. Nós também faremos um grupo com grávidas com menos de 18 anos (adolescentes) pra discutir assuntos que vocês acharem legais como prevenção de doenças transmitidas por sexo, amamentação, relação com o pai do neném, sinais de trabalho de parto etc. Esses grupos vão acontecer no próprio pré-natal daqui da (nome na unidade), uma vez por mês. A gente pode aproveitar pra conversar também sobre o que vocês estão achando da pesquisa. Quem eu poderei procurar caso eu tenha alguma dúvida durante o estudo? Caso você tenha alguma dúvida durante o estudo, ligue para: Médico: Telefone: Ou Coordenador do Comitê de Ética em Pesquisa: NOME E/OU LOGOTIPO DA INSTITUIÇÃO DE RECRUTAMENTO DA PACIENTE TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO Prevenção do Parto Prematuro Espontâneo Associado à Infecção Intra-Uterina: Ensaio Clínico com Probióticos Instituição financiadora: FIOCRUZ Pesquisador Responsável: Letícia Krauss Silva Eu,_____________________________________________ declaro que entendi os procedimentos e termos da pesquisa descritos nas informações anteriores, as quais tenho uma cópia. Além disso, as dúvidas e perguntas que fiz, foram respondidas de forma clara e satisfatória para mim.Eu fui esclarecida quanto aos riscos e benefícios de participar deste estudo e sei que poderei perguntar e esclarecer qualquer dúvida que tiver no decorrer dos procedimentos do estudo. Também estou ciente de que poderei me retirar da pesquisa a qualquer hora, sem com isso afetar o meu acompanhamento pré-natal e meu parto. Assim sendo aceito participar da pesquisa: Prevenção do Parto Prematuro Espontâneo Associado à Infecção Intra-Uterina: Ensaio Clínico com Probióticos PACIENTE:_______________________________________________________ OU REPRESENTANTE LEGAL_______________________________________ DATA:__________ PESSOA AUTORIZADA QUE APLICOU O CONSENTIMENTO: ________________________________________________________________ DATA:___________

10 Dossiê para ANVISA Documentos para a composição do dossiê:
01: Formulários de Petição para anuência em pesquisa clínica, FPP1 e FPP2, devidamente preenchidos, originais. 02: Ofício de encaminhamento do Protocolo de Pesquisa Clínica, oriundo do Pesquisador Responsável, à Gerência de Medicamentos Novos, Pesquisas e Ensaios Clínicos - GEPEC da AgênciaNacional de Vigilância Sanitária - ANVISA, citando o Título da Pesquisa, o Pesquisador Responsável, o CEP que concedeu a aprovação ética do protocolo (ou, quando for o caso, segundo as normas vigentes, a CONEP), e a Instituição onde a mesma será realizada.  03: Declaração de responsabilidade do Pesquisador Responsável, informando o Título da Pesquisa, o Pesquisador Responsável e a Instituição onde a mesma será realizada, assumindo a responsabilidade de dar assistência integral às complicações e danos decorrentes do uso do produto sob investigação, utilizado de acordo com o previsto pelo Protocolo, considerando os riscos previstos ou não. 

11 Dossiê para ANVISA 04: Declaração do Pesquisador apresentando de forma detalhada o orçamento previsto do estudo; especificando os gastos com visitas médicas e de outros profissionais de saúde, materiais hospitalares, exames subsidiários (entre outros, laboratoriais e radiológicos), equipamentos diversos.  05: Declaração na qual o pesquisador assegure assistência para o tratamento de eventuais reações adversas e quaisquer danos inerentes ao produto e procedimentos ocorridos com os participantes da pesquisa.  06: Comprovante de Depósito de taxa, de acordo com a RDC nº. 23, de 06 de fevereiro de 2003, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária.

12 Dossiê para ANVISA 07: Comprovação de que o Comitê de Ética em Pesquisa - CEP da Instituição onde será realizada a pesquisa está devidamente registrado e aprovado na Comissão Nacional de Ética em Pesquisa - CONEP, do Conselho Nacional de Saúde (cópia do documento de aprovação da CONEP). 08: Documento de Aprovação pelo CEP através de Parecer Consubstanciado aprovando o Protocolo Clínico do ponto de vista da ética e seu Consentimento Livre e Esclarecido, informando o nome do pesquisador responsável pela condução da pesquisa. Quando for o caso, incluir documento de aprovação pela CONEP, de acordo com as normas e diretrizes do Conselho Nacional de Saúde-CNS sobre pesquisas envolvendo seres humanos. 

13 Dossiê para ANVISA 09: Protocolo de Pesquisa em português, de acordo com os requisitos das Resoluções do Conselho Nacional de Saúde nº. 196/96 (capítulo VI) e nº. 251/97 (Capítulo VII) e, nos casos omissos, seguindo recomendações harmonizadas internacionalmente.  10: Informação do estado de registro do produto em outros países.  11: Informação do estado de registro do produto na ANVISA.  12: Informação sumária sobre a realização da pesquisa em outros países, listando os mesmos, números de centros e sujeitos, data prevista para inclusão do primeiro e do último sujeito nos diversos centros, e datas previstas de encerramento das visitas do último sujeito do estudo. 13: Descrição do planejamento total da pesquisa, informando demais pesquisadores e centros participantes no país, e sua situação junto à ANVISA. 

14 Dossiê para ANVISA 14: Curriculum Vitae do pesquisador responsável e dos demais pesquisadores envolvidos na pesquisa no centro peticionado. 15: Manual científico do pesquisador, para pesquisas em fases I, II e III, e a bula do produto, em se tratando de pesquisas em fase IV, contendo informações acerca do produto e fornecendo embasamento científico através de resultados obtidos em fases anteriores, inclusive pré-clínicas, dando ênfase à segurança, toxicidade, eventos adversos e eficácia/efetividade do produto.  16: Estimativa do quantitativo dos medicamentos e produtos necessários para a pesquisa a serem importados para o centro descrito no dossiê. 

15 Logística dos exames laboratoriais (1ª etapa do projeto)
Elaboração modelo dos kits laboratoriais Elaboração da ficha de coleta de dados Elaboração do piloto do kit e da coleta Planejamento, cotação e logística do transporte de kits e material (IFF - Centros colaboradores)

16 Kits Laboratoriais

17 Realização dos Pilotos
Maternidade Carmela Dutra – 12/12/05 a 16/12/06 Maternidade Alexander Fleming – 09/01/06 a 13/01/06 Herculano Pinheiro – 17/04/06 a 20/04/06

18 Logística dos procedimentos (1ª etapa do projeto)
Preparação e Envio de kit impresso com literatura científica fundamental para os pesquisadores de cada maternidade Elaboração de POPs para todos os procedimentos relacionados ao projeto

19 POPs Projeto de marcadores: Ensaio de probióticos: Verificação de pH
Métodos de colheita de materiais para quantificação de citocinas no fluido vaginal com swab Dacron*1 Dosagem de citocinas Polimorfismo Teste de Nugent Ensaio de probióticos: Randomização Rotulamento Procedimentos para o transporte de materiais e fichas para laboratórios e ENSP Recrutamento e seleção de pacientes Coleta de dados Acompanhamento das gestantes

20 Folder informativo para as pacientes

21 Folder informativo para as pacientes

22 Material informativo para as pacientes
COMO COLHER SEU EXAME DE URINA Para colher a primeira urina da manhã, siga os seguintes passos: 1 – Lave a região genital com água e sabão; 2 – Abra o frasco de coleta de urina sem tocar na parte de dentro do frasco e da tampa; 3 - Deixe o início da urina cair no vaso (desprezando o primeiro jato); 4 – O restante da urina deve ser direcionada para dentro do frasco de coleta; 5 – Tampe o frasco e coloque dentro de um saco plástico; 6 – Escreva seu nome completo no frasco e leve à Maternidade.

23 Seleção das maternidades e pessoal
Pontos a considerar: Anuência da SMS para participação das maternidades Seleção de pessoal interno ou contratação externa, quando necessário (1 pesquisador e 1 assistente de pesquisa em cada) Qualificação da equipe (educação, treinamento e experiência) para assumir responsabilidade pela condução do estudo Tem CEP aprovado pela CONEP? Tem bom fluxo de notificação de documentos e aprovações pelo CEP?

24 Seleção das maternidades e pessoal
Pontos a considerar: O local e equipe irão atender às necessidades do projeto/protocolo? As instalações cumprem com os requerimentos reguladores? (ex. local adequado para armazenamento da medicação, material,...) O pesquisador poderá recrutar o número de pacientes esperado? Como são os registros nos prontuários? Qual a qualidade dos dados neo-natais? Como poderá ser feito o rastreamento das pacientes? Levantamento dos equipamentos existentes (geladeira, computador,fax, )

25 Centros de Pesquisa Centro coordenador: Centros colaboradores:
- Instituto Fernandes Figueira (FIOCRUZ/MS) Centros colaboradores: - Maternidade Carmela Dutra (SMS/RJ) - Hospital Maternidade Alexander Fleming (SMS/RJ) - Unidade Integrada de Saúde Herculano Pinheiro

26 Treinamento e capacitação de pessoal
Treinamento e capacitação são fatores primordiais para a eficiência do projeto Realização de 2 Seminários para treinamento: Janeiro e Fevereiro 05 Pesquisadores Profissionais de saúde pessoal(enfermeiras, residentes ou staff) - Coleta e logística dos exames - Execução dos procedimentos relacionados ao protocolo: inclusão das pacientes, preenchimento dos prontuários, dispensação da medicação, preenchimento das fichas de coletas de dados, agendamento e acompanhamento das pacientes, relato de eventos adversos, logística dos exames laboratoriais, etc. Reuniões semanais da equipe para planejamento e execução de todas as etapas do projeto

27 Compra e Importação dos probióticos e placebo
Importação de material do exterior é um processo de alta complexidade Preparação da documentação para importação:Proforma invoice, Termo de responsabilidade, Formulário de solicitação de LI,Certificado de análise dos probióticos e placebo Trabalho em conjunto com a Christian Hansen da Dinamarca e do Brasil, Departamento de Gestão, Assessoramento , Corrd. E Logística em Comércio exterior da Fiocruz, ANVISA e Siscomex Planejamento, execução e coordenação da logística dos dois embarques

28 Preparação dos probióticos e placebo para o ensaio clínico
Transporte dos probióticos aeroporto/ Biomanguinhos e conservação adequada dos mesmos Preparação das embalagens e rótulos dos probióticos e placebo Coordenação do envase dos probióticos e placebo Execução da rotulagem e embalagem dos probióticos e placebo Controle da shelf-life dos probióticos e placebo - solicitação de renovação dos últimos lotes

29 Logística do ensaio clínico (2ª etapa do projeto)
Acordo de cooperação com as maternidades Cotação e compra de equipamentos para as maternidades Preparação e envio do dossiê ao CEP do IFF = Jan 05 Após aprovação, CEP o enviará à CONEP . Previsão de aprovação em aprox. 2 meses. Após aprovado, enviar carta de aprovação da CONEP às maternidades que a enviarão ao seu CEP

30 Logística do ensaio clínico (2ª etapa do projeto)
Inclusão dos pesquisadores no SISNEP Formação do Comitê de monitoramento e segurança Assinatura do acordo de confidencialidade entre pesquisador principal e Christian Hansen da Dinamarca

31 Logística do ensaio clínico (2ª etapa do projeto)
Registro do ensaio clínico na base de dados internacional clinicaltrials.gov – garantia da publicação dos dados, independente dos resultados Preparação do sistema de informação para o ensaio clínico Confecção de ficha de coleta de dados Preparação da randomização do ensaio clínico Preparação de kit com material de suporte para maternidades: fluxograma do estudo, folder informativo, fichas plastificadas com critérios de inclusão e exclusão, manual para preenchimento das fichas dos pacientes.

32 Realização do Ensaio Clínico
Inicio do Ensaio Clínico : Maternidade Carmela Dutra -23/01/06 Maternidade Alexander Fleming – 13/03/06 Herculano Pinheiro – 22/05/06

33 Ficha de solicitação de materiais

34 Ficha de controle de Probióticos

35 Logística do ensaio clínico (2ª etapa do projeto)
Acompanhamento constante das pacientes Supervisão constante na inserção dos dados e coleta do material do estudo Controle da dispensação da medicação. Prescrição padronizada Planejamento e controle dos gastos de todas as etapas e procedimentos do projeto Informação e solicitação às pacientes que devolvam os frascos, mesmo que vazios para contabilização (adesão) Ressarcimento dos gastos com transporte e alimentação para as pacientes que necessitarem

36 Probiótico e placebo do ensaio clínico

37 Probiótico e placebo do ensaio clínico

38 Contabilização e destruição dos probióticos e placebo
Contabilização do conteúdo dos frascos devolvidos pelas pacientes do estudo em cada centro colaborador Cotação de empresa para destruição dos probióticos e placebo Coordenação do processo de destruição Logística do transporte do material dos centros colaboradores para a empresa de destruição Preparação do documento de certificação da destruição

39 PESQUISA CLÍNICA = TIME

40 Obrigada!