Hiperbilirrubinemia livre associa-se com apnéia central nos prematuros

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1 Hiperbilirrubinemia livre associa-se com apnéia central nos prematuros
J Pediatr 2015;166:571-5 Apresentação:Bárbara N. Linhares, Lorena V. Gondim Coordenação: Paulo R. Margotto Brasília, 4 de abril de 2015

2 OBJETIVO Avaliar se a icterícia às custas de hiperrrubilinemia indireta livre está associada a apnéia central em recém-nascidos (RN) prematuros.

3 INTRODUÇÃO

4 Apnéia Central Definição: Parada da respiração por 20 segundos ou mais avaliada por tecnologia de impedância; extremamente comum em recém-nascidos prematuros com idade gestacional ≤ 33 semanas1,2. Manifestação de imaturidade do controle respiratório realizado pelo tronco cerebral1-3. plethysomography

5 Situações clínicas associadas com disfunção do tronco cerebral que podem se associar com Apnéia Central: bilirrubina livre (BL) Problema comum em RN prematuros, na 1ª semana de vida Relacionada a disfunção do tronco cerebral (encefalopatia bilirrubínica transitória)1,5 Esta associação Não ocorre com a bilirrubina total (BT)5. Assim que a BL aumenta e a disfunção transitória do tronco cerebral ocorre, aumenta a probabilidade de ocorrência de Apnéia Central nestes prematuros com controle respiratório imaturo Estudo prévio dos autores relataram esta associação6.No entanto, a ocorrência de apnéia ficou restrita aos relatos de enfermagem. Não houve monitorização eletrônica da sua ocorrência.

6 Estudo observacional prospectivo
MÉTODOS Estudo observacional prospectivo

7 Seleção da Amostra RN prematuros 27-33 semanas Tamanho
University of Rochester Medical Center Admitidos para na UTI neonatal Sem necessidade de ventilação mecânica (VM) ou ventilação não invasiva (VNI) por ≥24 h Tamanho Baseado nas conclusões do estudo anterior dos autores6

8 Critérios de Exclusão Infecção por Malformações cranianas
Toxoplasmose Rubéola CMV Sífilis Herpes HIV Malformações cranianas Alterações cromossômicas História Familiar de perda auditiva congênita

9 Ética Aprovado pelo Conselho de Pesquisa Institucional local
Todos pais assinaram termo de consentimento

10 Definições Apnéia central Dessaturação Bradicardia significativa
Pausa respiratória ≥ 20s Pausa respiratória ≥ 15s, associada FC≤ 80bpm ou SatO2<85% Dessaturação SatO2< 85% Bradicardia significativa Dessaturação com 2 min de duração

11 Monitoramento Todos RN avaliados
Nº de apnéias/bradicardias todos dias em 2 semanas Monitores centrais com tecnologia de impedância gravar eventos em tempo real e armazena dados na memória por 72 horas Inspeção das ondas eletrônicas cardiorrespiratórias Monitores cardiorespiratório Gravações Pausas respiratórias ≥ 15s Frequênca cardíaca (FC) < 100bpm SatO2 < 85%

12 Dosagem de BT/BL 2 amostras sanguíneas diárias, com intervalo de 8h
Coleta em tubos com proteção da luz solar Análise imediata ou em até um mês após a coleta estocada a -80ºC BT Método colorímetro BL método modificado da peroxidase, validado em 2 concentrações pré-calibradas Aprovada pela FDA

13 Pico de BL = 0,92 mg / dL ou 15,73nmol/L
Divisão em grupos Grupo de BI baixa Grupo de BI alta GRUPO DE ALTA BL GRUPO DE BAIXA BL - Como não é conhecido o valor crítico de concentração que pode associar BI com apnéia central, foi utilizada uma média do pico de BI entre os sujeitos do estudo com um valor de corte para definir grupos BI altos e baixos. MEDIANA Pico de BL = 0,92 mg / dL ou 15,73nmol/L

14 Dados Coletados Fatores Perinatais Hipertensão Induzida pela Gravidez
Exposição materna a sulfato de magnésio Exposição pré-natal a esteróides Corioamnionite Tipo de parto Asfixia ( Apgar < 3, em 5 min)

15 Dados Coletados Neonatais Síndrome do Desconforto Respiratório (SDR)
Hemorragia Intraventricular Grave (grau II ou superior): definida por ultrassom cerebral e graduada com base na classificação de Papile Sepse cultura comprovada ou sepse clínica exigindo antibioticoterapia endovenosa por mais de 3 dias Persistência do canal arterial (PCA) : definida com base no ecocardiograma

16 Análise Estatística Variáveis contínuas Todos testes P<0,05
Teste t: variáveis com distribuição simétrica Teste da soma de Wilcoxon: variáveis com distribuição assimétrica (na verdade, deveria ser Teste U de Man Whitney)* Variáveis Categóricas Qui quadrado Teste de Fisher Todos testes P<0,05 Estatisticamente Significativo *Observação realizada por Margotto PR. Consultem Estatística computacional: Uso do SPSS - o essencial Autor(es): Paulo R. Margotto       

17 Análise Estatística Regressão Binomial Negativa Fatores de confusão
Avaliar a associação de BL e Apnéia, sendo BL uma variável independente Fatores de confusão Todas variáveis com P < 0,15 Amostra com poder de 80% para um Odds Ratio de 1,3 entre os grupos de alta e baixa BL

18 RESULTADOS

19 De 100 crianças estudadas:
Das 136 crianças com IG: semanas que nasceram em uma instituição local e foram internados em UTI neonatal: 36 crianças continuavam em ventilação mecânica ou ventilação não invasiva 24 horas após o nascimento e não foram elegíveis. De 100 crianças estudadas:  82 lactentes desenvolveram apnéia central durante as 2 primeiras semanas pós-natais. Pico de BT: mediana: 3 // média: 3,7 Pico de BL: mediana: 3 // média: 3,5  Não houve diferença significativa no pico de BT entre o grupo de bebês que desenvolveram e os que não desenvolveram apnéia central. *Das 136 crianças com IG: semanas que nasceram em uma instituição local e foram internados em UTI neonatal, 36 crianças continuavam a exigir ventilação mecânica ou ventilação não invasiva > de 24 horas após o nascimento e não foram elegíveis. *De 100 crianças estudadas: - 82 lactentes desenvolveram apnéia central durante as 2 primeiras semanas pós-natais. - A média e mediana para o pico de BT foram de 3 e 3,7, respectivamente. - E para o pico de BI foram de 3 e 3,5, respectivamente. - Não houve diferença significativa no pico de BT entre o grupo de bebês que desenvolveram apnéia central e o grupo de crianças que não tiveram apnéia central durante a primeira pós-natal

20 Divisão em grupos MEDIANA Pico de BI = 0,92 mg / dL ou 15,73nmol/L
Grupo de BI baixa Grupo de BI alta GRUPO DE ALTA BL GRUPO DE BAIXA BL - Como não é conhecido o valor crítico de concentração que pode associar BI com apnéia central, foi utilizada uma média do pico de BI entre os sujeitos do estudo com um valor de corte para definir grupos BI altos e baixos. MEDIANA Pico de BI = 0,92 mg / dL ou 15,73nmol/L MEDIANA Pico de BI = 0,92 mg / dL ou 15,73nmol/L MEDIANA Pico de BI = 0,92 mg / dL ou 15,73nmol/L MEDIANA Pico de BI = 0,92 mg / dL ou 15,73nmol/L

21 Tabela I: Perfil Clínico dos RN em relação a BL
Houve uma diferença significativa na idade gestacional (IG), raça e SDR entre os 2 grupos. SDR Grupo BL alta > Grupo BL baixo Raça branca Grupo BLalta > Grupo BL baixo Sem diferença quanto ao peso ao nascer, sexo, exposição à esteróides no pré-natal, DHEG, corioamnionite, exposição pré-natal ao sulfato de magnésio, tipo de parto, PCA, sepse e HIV grave As crianças do grupo de BI alta foram mais imaturos e tiveram uma maior incidência de SDR em comparação com crianças de BI baixa. Mais crianças do grupo UB alta eram de raça branca em comparação com crianças de baixa UB grupo. Em relação ao peso ao nascer, sexo, exposição à esteroides no pré-natal, DHEG, corioamnionite, exposição pré-natal ao sulfato de magnésio, tipo de parto, PCA, sepse e HIV grave não houve diferença significante

22 Os grupos de BL alta e baixa foram comparados em relação à ocorrência e frequência de apnéia durante as 2 primeiras semanas após nascimento. Tabela I fornece os dados demográficos e fatores de risco clínicos entre os grupos de BL altas e baixas.

23 Tabela II – Apnéia Central em Função da BL
Concentração de albumina baixa Apneia central durante as primeiras duas semanas após o nascimento Frequência de bradicardia Frequência de apneia Número de crianças que receberam metilxantina e suporte respiratório; Terapia com metilxantina e suporte respiratório (pressão positiva contínua e cânula nasal) por um período mais prolongado. Grupo BI alta > Grupo BI baixa O grupo BI alta tinha concentração de albumina significativamente mais baixo em relação ao grupo de BI baixa.  Mais crianças entre o grupo UB alta tinha apnéia central durante as primeiras duas semanas após o nascimento, em comparação com o baixo UB A freqüência de apnéia foi significativamente maior entre o grupo UB elevado em comparação com a baixa UB grupo. Da mesma forma, a frequência de bradicardia significativa foi significativamente maior no grupo UB alta em comparação com o grupo de baixo UB. Também houve diferença significativa e no número de crianças recebendo metilxantina e suporte respiratório entre os 2 grupos. Mais crianças entre o grupo UB alta exigido terapia metilxantina e suporte respiratório do que a crianças no grupo de baixo UB. As crianças do grupo de alto UB também receberam terapia methlyxanthine e respiratória apoio (pressão positiva contínua nas vias e nasal cânula) para um período mais prolongado, em comparação com os baixos bebês UB Group durante a permanência na UTIN. 23

24 Os grupos de alta e baixa BL foram comparados em relação à ocorrência e frequência de apnéia durante as 2 primeiras semanas após nascimento.

25 Em análises de regressão binomial negativa, depois de controlados IG, raça, esteróides pré-natais, hemorragia intraventricular (HIV) grave, e SDR (potenciais fatores de confusão com um valor de P <0,15, Tabela I) O grupo BL alta foi associado com uma maior frequência de apnéia durante a primeira semana (taxa de incidência pós-natal: 1,8 IC 95% 1,1-3,0). Houve uma associação marginal mas não significativa entre o grupo BL alta e frequência de apnéia durante a segunda semana pós-natal (Taxa de incidência: 1,8 IC 95% 0,93-3,5, P = 0,08). O grupo BL alta também foi associado com maior frequência de apnéia quando eventos de apneia durante as 2 primeiras semanas pós-natal foram combinadas (taxa de incidência 1,9, 95% CI 1,15-3,1).

26 Não houve associação significativa com frequência de apnéia durante as 2 primeiras semanas após o nascimento: Raça (Taxa de incidência de taxa de 0,8, IC 95% 0,6-1,1) Esteróides pré-natal (taxa de incidência de 1,3, IC 95% 0,8-2) HIV graves(taxa de incidência de 1,7, IC 95% 0,8-3,5) SDR (Taxa de incidência de taxa de 1,2, IC 95% 0,8-1,8) Houve uma associação marginal, mas não significativa entre IG e frequência de relação de apnéia (taxa de incidência de 0,9 IC 95% 0,8-1,0, P = 0,06) durante as primeiras duas semanas após o nascimento. Taxa de incidência

27 Houve associação significativa entre o grupo BL alta e maior freqüência de apnéia durante a primeira semana pós-natal (taxa de incidência 1,8, IC 95% 1,1-3,0) depois de controlados para raça, IG, esteróides pré-natais, e HIV grave. Houve um associação marginal, mas não significativa entre o grupo BI alta e uma maior frequência de apneia durante a segunda semana pós-natal (taxa de incidência de 1,8, IC 95% 0,98-3,5, P = 0,06), após controlados para SDR, IG, e raça. Quando os eventos de apnéia foram combinados durante as primeiras duas semanas pós-natais, o grupo BI alta foi associado com maior frequência de apneia durante as 2 primeiras semanas pós-natal (taxa de incidência 1,9, 95% CI 1,2-3,2) depois que controlados para a raça, IG, esteroides pré-natal e HIV grave.

28 DISCUSSÃO

29 Resultados sugerem fortemente que a Hiperbilirrubinemia livre está associada com a ocorrência e frequência de apnéia central, conforme avaliado por inspeção visual eletrônica das contínuas ondas cardiorrespiratórias, em RN de IG: 27 e 33 semanas.

30 Achados da necessidade de suporte respiratório prolongado e terapia com metilxantina sugerem que a influência negativa de icterícia no controle respiratório pode persistir por um período prolongado, mesmo após a resolução da icterícia. O controle respiratório é mediada por quimiorreceptores centrais presentes dentro do circuito respiratório do tronco cerebral que respondem à hipoxia e hipercarpnia, aumentando a ventilação minuto. 12,13 Portanto, condições clínicas que causam disfunção ou lesão do tronco cerebral podem ser associadas com diminuição da sensibilidade à hipoxia e hipercarpnia o suficiente para predispor RN prematuros à apnéia central.

31 Há ampla evidência na literatura que sugere que hiperbilirrubinemia não conjugada está associada com disfunção ou lesão do tronco cerebral em neonatos. 4,5, 14-17 Estudos em animais e autópsia em humanos com kernicterus têm mostrado consistentemente lesões patológicas no tronco cerebral. 18 Além disso, a hiperbilirubinemia livre foi temporalmente associada com BERA anormal durante a primeira semana pós-natal em prematuros IG ≤ 33semanas. 5

32 O mecanismo subjacente da apnéia induzida pela icterícia foi recentemente elucidada em um estudo animal19 (a icterícia suprimi a hiperventilação normal em resposta á hipercapnia e hipoxia que pode explicar a associação entre icterícia e apnéia central) Os resultados do presente estudo estão de acordo com os relatos anteriores da associação entre hiperbilirrubinemia não conjugada e apnéia em bebes prematuros. 6,20 Nós relatamos anteriormente que bebes prematuros com disfunção no tronco cerebral induzida por uma bilirrubina transitória tiveram eventos de apneia mais concorrentes e suporte respiratório e terapia metilxantina Necessária para a duração prolongada em comparação com bebês prematuros sem disfunção tronco cerebral induzida por bilirrubina transitória. A avaliação para a apneia, no entanto, foi baseada em uma análise retrospectiva da documentação de enfermagem de apnéia em gráfico medico, que podem ser sem acurácia. 7,21

33 ESTUDO ANTERIOR Estudo retrospectivo realizado pelos autores em RN com Encefalopatia Bilirrubínica Transitória avaliada pelo BERA, com os episódios de apnéia baseados na observação da Equipe de Enfermagem (Imprecisa7,21 se comparada com gravação dos eventos por monitores que permitem inspeção visual e análise eletrônica das ondas cardiorrespiratórias) mostrou:mais episódios de apnéia, , mais suporte ventilatório e maior necessidade de metilxantinas em relação aos prematuros sem disfunção no tronco cerebral relacionada à hiperbilirrubinemia6.

34 PRESENTE ESTUDO Comparado com o estudo retrospectivo, no presente estudo, prospectivamente a apnéia central foi avaliada, utilizando inspeção visual mais precisa e análise de formas de onda cardiorrespiratórias eletrônicas. Verificou-se que, além da frequência de apnéia central, a frequência de bradicardia foi significativa durante as 2 primeiras semanas entre os RN no grupo BL alta em relação ao grupo BL baixa. Mais importante ainda, mais crianças do grupo BL alta receberam suporte respiratório e terapia com metilxantina, validando mais a associação entre icterícia e apnéia central. Além disso, da necessidade de suporte respiratório mais prolongado e terapia com metilxantina entre os RN na BL alta também são consistentes com estudos prévios 6,20. DiFiore et al20 demonstraram associação significativa entre bilirrubina não conjugada e apnéia central na idade média de 8.4 semanas, sugerindo um longo efeito da icterícia no controle respiratório.

35 Há cada vez mais evidências que sugerem que BL está mais fortemente associada com a neurotoxicidade induzida por bilirrubina do que a BT4-6,22-24. No presente estudo, não foi encontrada associação entre BT e apnéia central. Houve, no entanto, uma diferença significativa na ocorrência e freqüência de apnéia central durante as 2 primeiras semanas entre os dois grupos de BL.

36 Embora a concentração de albumina foi normal, a diferença na concentração de albumina entre os dois grupos de alta BL e baixa BL pode parcialmente explicar a maior concentração de BL no grupo de alta BL comparado com o grupo de baixa BL. Além disto, os autores especulam que a ligação da bilirrubina com a albumina pode ter sido comprometida por fatores endógenos ou exógenos, tais como a concentração de ácidos graxos livres, acidose, etc. Os achados do recente estudo sugere a importância de medir a BL e procurar corrigir as razões da alta BL.

37 Apnéia central pode estar associada a efeitos adversos de neurodesenvolvimento a longo prazo. 25-27
Identificação de etiologias ocultas  intervenções preventivas e terapêuticas para diminuir os resultados adversos neurológicos a longo prazo que pode estar associada com apnéia central. ↑ apnéia central com BL > 0,92 mg /dL para RN com 27-33semanas pode conduzir a uma abordagem para a determinação de níveis seguros de BL em prematuros de outras IG.

38 Uma vez que os níveis limites de BL que resultam em neurotoxicidade induzida por bilirrubina foram determinados para diferentes IG, uma base mais racional para fototerapia ou outra intervenção terapêutica eficaz podem ser desenvolvidos para RN prematuros. O tratamento agressivo de prematuros com BL alta para prevenir disfunção do tronco cerebral induzida por bilirrubina pode diminuir a incidência de apnéia e consequências neurológicas anormais.

39 CONCLUSÃO Força do estudo: Estudo Observacional Prospectivo
Apnéia com monitorização eletrônica durante as duas primeiras semanas de vida Avaliação da apnéia feita por observador alheio aos níveis de bilirrubina, incluindo os níveis de BL. Realizada regressão logística para o controle de variáveis de confusão CONCLUSÃO Sugere fortemente que a neurotoxicidade induzida por bilirrubina pode manifestar-se clinicamente como apnéia central em prematuros.

40 Abstract

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44 Nota do EDITOR DO SITE, Dr. Paulo R. Margotto
Consultem também! AQUI E AGORA! Como avaliar a bilirrubina livre (bilirrubina indireta não ligada á albumina)

45 Encefalopatia bilirrubínica e apnéia no recém-nascido prematuro Autor(es): Paulo R. Margotto
       A bilirrubina tem uma predileção específica para as vias neurais auditivas. Assim, a detecção precoce de injúria neuronal induzida pela bilirrubina pode ser feita usando a resposta auditiva evocada do tronco cerebral. As mudanças nestas respostas induzidas pela bilirrubina progridem de uma prolongação reversível das latências absolutas das ondas III e V (ondas III e V representam a atividade a nível de tronco cerebral) , para a perda da amplitude da onda até finalmente a inabilidade de detectar a onda. Alterações reversíveis podem persistir por 24hs após a diminuição da bilirrubina sérica. A toxicidade prolongada da bilirrubina pode ocasionar perda irreversível da audição neurosensorial. Nos RN entre 28 – 32 semanas, a resposta auditiva do tronco cerebral amadurece na primeira semana de vida.

46 A média de idade para a identificação dos pacientes com encefalopatia bilirrubínica foi de 3 dias (variou de 1 – 6 dias). Os RN com encefalopatia bilirrubínica tinham significativamente mais apnéia (15 versus 2 – p=0,0009), eventos bradicárdicos (14X1 – p=0,02) e requereram mais tratamento com o CPAP (2,2 X 0,5 dias – p=0,007), cânula nasal (6,6 X 2,2 dias – p=0,02) e metilxantinas (9,5 x 1,9 dias – p=0,002) em relação aos RN com progressão normal da resposta auditiva evocada do tronco cerebral

47 O pico médio de bilirrubina total na 1ª semana de vida para os 66 RN com resposta auditiva evocada do tronco cerebral normal não foi significativamente diferente do que o pico médio de bilirrubina medido nas primeiras 24 h precedendo a primeira resposta auditiva do tronco cerebral, mostrando progressão anormal nos outros 34 RN. No entanto, houve diferença significativa entre os dois grupos quanto à bilirrubina livre, (p<0,04), sendo o nível maior no grupo com progressão anormal da resposta auditiva evocada do tronco cerebral. Assim, a anormal progressão da resposta auditiva evocada do tronco cerebral é mais associada com a bilirrubina livre do que com a bilirrubina total. Interessante que não há diferenças significativas entre os 2 grupos quando a fatores de risco, como sepse, asfixia e hemorragia intra ventricular grau > II os 31 RN em que a bilirrubina livre foi medida e os 69 RN nos quais a bilirrubina livre não foi medida.

48 Como resultado da proximidade do sistema neural auditivo com o centro cardiorrespiratório, os resultados da resposta auditiva evocada do tronco cerebral podem correlacionar com outras funções do tronco cerebral avaliadas pela resposta auditiva evocada do tronco cerebral e apnéia da prematuridade. Assim, pode-se inferir que se a bilirrubina aumenta e afeta a função do tronco cerebral, ocorrerá aumento do número de apnéia e episódios de bradicardia

49 Ahlfors CE, Wennberg RP, Ostrow JD, Tiribelli C.
Unbound (free) bilirubin: improving the paradigm for evaluating neonatal jaundice. Ahlfors CE, Wennberg RP, Ostrow JD, Tiribelli C. Clin Chem Jul;55(7): doi: /clinchem Epub 2009 May 7. ARTIGO INTEGRAL! O objetivo foi de medir a bilirrubina sérica não é somente para prevenir a hiperbilirrubinemia, MAS PARA PREVENIR A LESÃO CEREBRAL INDUZIDA PELA BILIRRUBINA. As evidências dão forte suporte de que a medida da bilirrubina livre pode contribuir substancialmente para se conseguir este objetivo

50 Unbound bilirubin predicts abnormal automated auditory brainstem response in a diverse newborn population. Ahlfors CE, Amin SB, Parker AE. J Perinatol Apr;29(4): Artigo Integral Resposta auditiva do tronco cerebral anormal associa-se com elevada bilirrubina livre sérica (OR=3,3;IC a 95%:1,8-6,1), mas NÃO COM A BILIRRUBINA TOTAL! Assim, a prevalência da neurotoxicidade da bilirrubina como causa de disfunção auditiva pode ser subestimada se usarmos somente a bilirrubina total para avaliar a severidade do RN ictérico.

51 Manuseio da hiperbilirrubinemia no recém-nascido pré-termo Autor(es): Vinod K. Buthani (EUA).Realizado por Paulo R. Margotto        No follow-up, vemos que estes RN têm neuropatia auditiva (perda auditiva), muito mais comum aos sinais clássicos de kernicterus que leva a distonia e atetose. Uma característica desta neurotoxicidade é a dificuldade de diferenciar entre sons e tons. Os preditores clínicos que estamos buscando são: a bilirrubina sérica total, relação bilirrubina total/albumina e a bilirrubina livre.

52 Bases biológicas para a preocupação
A primeira coisa é a presença da bilirrubina livre (BL), da bilirrubina ligada à albumina (BA) e o nível sérico de albumina (A). A quantidade de bilirrubina depende da presença de albumina e se o valor de albumina for baixo, os valores da BA variam. É uma química que já conhecemos. Vejamos agora a relação entre bilirrubina total (BT), BL e A. A um determinado nível de BT, a BL é inversamente proporcional a A e a sua habilidade intrínseca de se ligar à albumina. Assim:um RN com bilirrrubina total (BT) de 15mg% e albumina de 2g% terá aproximadamente o mesmo risco de toxicidade que um RN com BT de 30mg% e albumina sérica de 4g%, ou seja: a “força” (BL) que envia bilirrubina aos tecidos será aproximadamente idêntica.

53 Do estudo de Amin (Clinical assesment of bilirubin-induced neurotoxicity in premature infants.Seminars Perinat 2004; 28:340-7), os valores de bilirrubina livre com ABR normal era de 0,4μg% e os RN com alterações no ABR tinham níveis de bilirrubina livre de 0,62μg% .Os RN com kernicterus apresentam níveis de bilirrubina livre de 1,1 a 1,6μg%. Estas alterações podem ser transitórias, antes do surgimento do kernicterus (se maior que1μg %). Assim, com uma intervenção intensiva, poderíamos POSSIVELMENTE reverter esta neurotoxicidade

54 Para os que não podem medir o nível de bilirrubina livre, a relação bilirrubina total/albumina auxilia. É importante que se conheça os competidores da bilirrubina com a albumina que deslocam a bilirrubina da albumina, aumentando os níveis de bilirrubina livres: sepse, hipotermia, acidose, hipoxia, hipercapnia, hemólise

55 As diretrizes da AAP (2004) contêm referências ao nível sérico de albumina e da relação B/A como fatores que podem ser considerados na decisão de iniciar a fototerapia ou na realização de uma exsanguineotransfusão.

56 A relação B/A correlaciona-se com a medida de BL nos RN podendo ser usada em substituição à medida da BL (veja na Figura a seguir). No entanto, deve ser reconhecido tanto os níveis de albumina como a sua capacidade de ligar-se à bilirrubina varia significativamente entre os RN. A ligação da albumina com a bilirrubina é deficiente nos RN doentes, havendo um aumento desta ligação com o aumento da idade gestacional, assim como com a idade pós-natal.

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58 O risco de encefalopatia bilirrubínica é improvável estar simplesmente em função da BT ou da concentração de BL, mas provavelmente, em função da combinação de ambas, ou seja, BT disponível e a sua tendência em entrar nos tecidos (ou seja, concentração de BL). Assim, o uso da relação B/A é uma opção clínica, não em substituição ao nível de BT, mas como um fator adicional na determinação da necessidade de exsanguineotransfusão. Segundo Ahlfors (2003), há uma necessidade de interpretar a bilirrubina total no contexto da concentração de albumina sérica.

59 Utilidade da relação bilirrubina/albumina na predicção da neurotoxicidade induzida pela bilirrubina em recém-nascidos prematuros  Autor(es): C V Hulzebos et al. Apresentação:Débora Souza Parreira, Dionísio de Figueiredo Lopes, Paulo R. Margotto Hugo Lobosque Aquino        Objetivo: Determinar evidências que baseiam o uso do índice B/A em prever o risco de disfunção neurológica induzida pela bilirrubina em bebês prematuros (IG< 32 semanas) com hiperbilirrubinemia não conjugada, a partir de artigos publicados no Medline. Alguns estudiosos defendem o uso da relação B/A em RN ictéricos, especialmente se o nível de bilirrubina total (BT) for indicativo de exsanguíneotransfusão, no entanto não encontraram nenhum ensaio clínico documentando que o uso dessa relação possa reduzir, a longo prazo, neurotoxicidade induzida por bilirrubina. BL é melhor preditor da neurotoxicidade da bilirrubina e demonstra melhor correlação com desenvolvimento a longo prazo( geralmente não é dosada).

60 Estudiosos sugerem que na ictericia neonatal, caso não ocorra análise da BL, a B/A pode ser usada juntamente com a BT,na evolução e tratamento da hiperbilirrubinemia em prematuros. No entanto, são necessários ensaios clínicos randomizados que avaliem esses dados laboratoriais com o desenvolvimento neural, confirmando a toxicidade da bilirrubina. Há um estudo iniciado na Holanda em Abril de 2007 com objetivo de avaliar o uso de BL e BT em prematuros ictéricos.

61 BT e BL foram dadas em mg/dL (1 mg/dL = 17,1 mmol/L) e
A relação bilirrubina/albumina correlaciona com a concentração de bilirrubina livre? Autor(es): Yumi Sato, Ichiro Morioka, Akihiro Miwaet al (2012) Apresentação:Débora Matias,Marilia Milhomems ,Nathalia Bardal        Os objetivos do estudo foram, portanto, investigar a correlação da relação B/A e concentração da BL medidas em amostras de soro de recém-nascidos ≥ 35 semanas de gestação; e determinar se a relação B/A pode ser utilizada para screening de recém-nascidos ictéricos com altas concentrações de BL sérica. BT e BL foram dadas em mg/dL (1 mg/dL = 17,1 mmol/L) e μg/dL (1 μg/dL = 17,1 nmol/L),

62 Equação De Regressão: 1.35y-0.089
A relação B/A foi significativamente correlacionada com as concentrações séricas de BL (R²= 0,88, P < 0,0001) (Figura 1). Equação De Regressão: 1.35y-0.089 Assim, relação B/A de 0,5 equivale a BL de 0,6μg/dL (1,35 X 6-0,089 =0,58=0,6 μg/dL que é o nível que indica o início da fototerapia no Japão) Quando os RN avaliados foram divididos em dois grupos com base na idade gestacional ≥ 38 semanas (n = 303) ou semanas (n = 194), a relação B/A foi significativamente correlacionada com a concentração de BL sérica em amostras de soro de ambos os grupos de RN (R² = 0,88 e 0,87, P <0,0001) (Figura 2).

63 Entendendo os Diagramas de Dispersão

64 OBSERVAÇÃO: ENTENDENDO CORRELAÇÃO!
Dr. Paulo R. Margotto Vemos neste diagrama de Dispersão que a relação B/A. Nos RN ≥35 semanas neste estudo se correlacionou significativamente com o nível de bilirrubina sérica livre.Observem como os pontos se distribuem ao redor a reta de regressão. O R2 significa que a relação B/A (variável independente) explica a bilirrubina sérica livre (variável dependente) em 88% (o r, que é o coeficiente de correlação foi de 0,94, ou seja forte correlação (não mostrado no estudo). Também vemos a equação de regressão que permite a predição do valor da variável dependente a partir da dependente. Por exemplo: relação B/A de 0,5, vamos ter uma bilirrubina livre de 0,6μg/dL (veja:1,35 X 6-0,089 =0,58=0,6 μg/dL). A correlação indica o grau de associação entre duas variáveis (contínuas), ao passo que a regressão diz respeito à capacidade de prever um valor baseado no conhecimento do outro (de prever Y dado que X seja conhecido). A regressão tem como objetivo quantificar o efeito do X sobre o Y. A essência da análise de regressão é a previsão de algum tipo de saída (resultado) a partir de uma (regressão simples) ou mais variáveis previsoras (regressão múltipla). Consultem, AQUI e AGORA! Estatística computacional: Uso do SPSS - o essencial Autor(es): Paulo R. Margotto       

65 Verificou-se que a relação B / A (bilirrubina/albumina) foi significativamente correlacionada com a concentração sérica de BL (bilirrubina livre) no soro em recém-nascidos com IG≥ 35 semanas . Os resultados deste estudo sugerem que a relação B / A pode ser utilizada para estimar as concentrações séricas de BL a menos que a concentração de BL sérica possa ser medida diretamente. Estes achados provêem informações úteis para o manuseio da icterícia neonatal sem a necessidade da medição da BL nos Hospitais e Clínicas nos quais há RN a termo e pré-termos tardios No entanto os autores sugerem cautela, quando a razão B / A é usada para identificar os recém-nascidos com icterícia grave com alta concentração de BL no soro

66 Interessante! Os RN com bilirrubina direta (BD) >2mg/dL foram excluídos, pelo fato da BD ser facilmente convertida em BL por peroxidase e assim, o analisador de BL produz um valor maior do que a concentração de BL real no soro quando BD é > 2mg/dL!

67 Editado por Paulo R. Margotto
COMO FAZEMOS! Há necessidade de integrar a albumina na interpretação da bilirrubina total Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013 Editado por Paulo R. Margotto

68 Hiperbilirrubinemia Neonatal
Autor(es): Paulo R. Margotto, Liu Campelo Porto, Ana Maria C. Paula        A hiperbilirrubinemia é um risco para a neurotoxicidade e este risco depende da habilidade da albumina se ligar com a bilirrubina. A bilirrubina livre, a relação bilirrubina total/albumina (B/A) estão associados com anormalidades nas respostas auditivas evocadas nos RN prematuros. O uso da B/A com a bilirrubina total no RN com hiperbilirrubinemia pode fornecer critérios concretos para acompanhamento de RN ictéricos.

69 níveis entre 0,86 e 1,19μg%, significa que a neurotoxicidade está quase prestes a ocorrer o que se traduz por um nível acima de 15nmol/litro (>0,87μg%). A relação B/A é uma forma simples de incorporar a concentração da albumina sérica no critério de decisão pra exsanguineotransfusão (Ahlfors,1994)

70 Portanto.... a Mensagem! O risco de encefalopatia bilirrubínica é improvável estar simplesmente em função da bilirrubina total (BT) ou da concentração de bilirrubina livre (BL), mas provavelmente, em função da combinação de ambas, ou seja, BT disponível e a sua tendência em entrar nos tecidos (ou seja, concentração de BL). A prevalência da neurotoxicidade da bilirrubina como causa de disfunção auditiva pode ser subestimada se usarmos somente a bilirrubina total para avaliar a severidade do RN ictérico. Assim, A bilirrubina livre é melhor preditor da neurotoxicidade da bilirrubina e demonstra melhor correlação com desenvolvimento a longo prazo (geralmente não é dosada); estudiosos sugerem que na icterícia neonatal, caso não ocorra análise da BL, a B/A pode ser usada juntamente com bilirrubina total, na evolução e tratamento da hiperbilirrubinemia em prematuros. A relação B/A é uma forma simples de incorporar a concentração da albumina sérica no critério de decisão pra exsanguineotransfusão. Portanto, a forma de melhor estimar a BL já que não dosamos é através da realização da relação B/A, como preconizado pela Academia Americana de Pediatria, apesar do presente estudo mostrar menor sensibilidade desta associação com níveis maiores de BL. Segundo Alhfors, há uma necessidade de interpretar a bilirrubina total no contexto da concentração de albumina sérica. Portanto, é importante que saibamos o nível sérico de albumina quando formos avaliar o nível sérico de bilirrubina total.

71 OBRIGADO! Ddos Ângelo, Bárbara, Fernanda, Camilla, Mayra, Lorena e Dr. Paulo R. Margotto