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FELIPE MENDONÇA LACERDA ACADÊMICO 4º ANO - MEDICINA FACULDADE DE MEDICINA DE MARÍLIA- FAMEMA SEMINÁRIO CEFALÉIAS FISIOPATOLOGIA ENXAQUECA.

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1 FELIPE MENDONÇA LACERDA ACADÊMICO 4º ANO - MEDICINA FACULDADE DE MEDICINA DE MARÍLIA- FAMEMA SEMINÁRIO CEFALÉIAS FISIOPATOLOGIA ENXAQUECA

2 FISIOPATOLOGIA CEFALÉIAS FISIOPATOLOGIA ENXAQUECA

3 Teoria inicial: a aura surge por vasoconstricção e de a dor enxaquecosa origina-se na vasodilatação. Hipótese contestada no final do século XX. Olesen et al. Detectaram uma redução no fluxo sangúineo cerebal em pacientes com enxaqueca, porém essa redução durante a aura não respeitava limites do território vascular – spreading hypoperfusion – sugeria um mecanismo neuronal. SH – manifestação hemodinâmica da Depressão Alastrante de Leão.

4 FISIOPATOLOGIA ENXAQUECA MECANISMOS ENVOLVIDOS NA ENXAQUECA Depressão Alastrante Vasodilatação -Óxido Nítrico -Serotonina Distúrbio do Metabolismo Energético Predisposição Genética Inflamação Neurogênica Ativação do Sistema Trigeminovascular

5 DEPRESSÃO ALASTRANTE Lashly: Aura seria causada por algo que se propagava pelo córtex visual primário ( v: 3mm/min.) Prof. Aristides Leão (1944): depressão da atividade elétrica que se propagava pelo córtex em todas as direções. Moskowitz et al.: demonstrou que a passagem da depressão alastrante provocava e expressão de c-fos* no núcleo do trigêmio. * c-fos: marcador não específico de ativação neuronal

6 DEPRESSÃO ALASTRANTE Até agora, a existência de DA em humanos tem sido comprovada através de métodos eletrofisiológicos e estudos de imagem humana.

7 SISTEMA TRIGEMINOVASCULAR Na parede dos vasos cranianos há três tipos de fibras nervosas. Essas fibras nervosas contém neurotransmissores vasoativos que são liberados com a passagem do estímulo nervoso. - Fibras Simpáticas: originadas no gânglio cervical superior. Contém Noradrenalina; Neuropeptídeo Y ( atividade vasoconstritora). - Fibras Parassimpáticas: gânglio esfenopalatino. Contém acetilcolina e peptídeo intestinal vasoativo ( vasodilatadores). - Fibras sensitivas trigeminais amielínicas do tipo C ( Gânglio de Gasser). Substância P; Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina ( CGRP). * SP: vasodilatação modesta e curta * CGRP: vasodilatação potente e longa

8 Gânglio Cervical Superior – Fibras Simpáticas Noradrenalina Neuropeptídeo Y ( vasoconstritores)

9 Gânglio Esfenopalatino Acetilcolina Peptídeo Intestinal Vasoativo (Vasodilatadores)

10 Gânglio Trigeminal Substância P Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP). ( Vasodilatação)

11 INFLAMAÇÃO NEUROGÊNICA Moskowitz et al.: modelo em ratos. O estímulo trigeminal induz vasodilatação e extravasamento de plasma, com liberação de neurotransmissores. Este fenômeno é chamado inflamação neurogênica. Tem sido sugerido que algum componente da dor da enxaqueca está relacionada com o extravasamento de proteínas plasmáticas com inflamação neurogênica. Mas esse extravasamento é controverso e parece ser um epifenômeno, e não a causa central da enxaqueca.

12 ÓXIDO NÍTRICO Algumas substâncias vasodilatadores induzem o endotélio a produzir NO, sintetizado a partir da L- arginina pela NOS. Evidências de que o NO estaria envolvido na enxaqueca - A ativação da via NO-GMPc causa enxaqueca nos enxaquecosos. - drogas que inibem as etapas do NO-GMPc são efetivas. - Substâncias como a nitroglicerina, que ativa a via NO- GMPc causa um ataque de enxaqueca.

13 SEROTONINA ( 5-HT) Em indivíduos enxaquecosos, encontrou-se valores elevados de um metabólito da serotonina na urina. Com isso, cresceram as especulações do papel da serotonina na enxaqueca. Acredita-se que um pico inicial de serotonina causaria vasoconstrição cerebral, levando a manifestação de aura. Posteriormente, há queda no nível plasmático de serotonina, levando a uma hiperperfusão, causando a cefaléia.

14 NEUROIMAGEM Exames rotineiros de imagem produzem resultados normais em indivíduos com enxaqueca ( TC, RM,Arteriografias cerebrais). Muitos trabalhos têm demonstrado alterações do fluxo sangüíneo cerebral regional. A magnetoencefalografia (MEG) evidencia alterações exclusivas dos enxaquecosos, que contribuem para a evidência de DA.

15 NEUROIMAGEM Tomografia por emissão de prótons ( Weiller e cols., 1995): Ativação da substância cinzenta periaquedutal na região do núcleo da rafe e na ponte, próximo ao locus ceruleus durante a enxaqueca.

16 GENÉTICA E ENXAQUECA Sabe-se que a enxaqueca, principalmente a associada a aura, tem influência genética. Acredita-se que seja autossômica recessiva, com penetrância reduzida. Quatro mutações diferentes na subunidade alfa1 de um canal de cálcio, voltagem-dependente,tipo P/Q, específico do cérebro, mapeadas no gene CACNL1A4, no cromossoma 19p13.1, foram identificadas em quatro famílias com Enxaqueca Hemiplégica Familiar. O risco de enxaqueca entre os familiares de primeiro grau é 1,9 superior ao da população em geral na enxaqueca sem aura. Já na enxaqueca com aura, é 3,8 vezes superior

17 FISIOPATOLOGIA ENXAQUECA Alteração genética de um canal de cálcio cerebral provoca um estado de hiperexcitabilidade que torna o SNC mais susceptível a estímulos externos (luminosos, alimentares,dentre outros) e internos (estresse emocional, por exemplo) e ao aparecimento de DA. Áreas na porção média do tronco encefálico tornam-se extremamente excitáveis, podendo causar a enxaqueca e sintomas associados. Náuseas e vômitos ocorrem pela excitação do núcleo do trato solitário ( tronco) pelo reflexo trigêmino- autonômico.

18 FISIOPATOLOGIA ENXAQUECA O fenômeno inaugural das crises tanto pode ser a DA, quanto regiões do tronco cerebral. Em ambos os casos, o fenômeno leva à estimulação do núcleo caudal do trigêmio. No caso da depressão alastrante, uma onda de despolarização se alastra pelo córtex cerebral, movendo-se da região occipital em direção à frontal a uma velocidade de cerca de 3 mm/min e ativa o sistema trigeminovascular.

19 FISIOPATOLOGIA ENXAQUECA Fig. 1 Proposta para ativação dos nociceptores meníngeos: Neurônios pré-ganglionares parassimpáticos no Núcelo-salivatório superior podem causar vasodilatação intracraniana e liberação de NO nas menínges por fibras pós-ganglionares parassimpáticas no gânglio esfenopalatino (SPG). O Núcleo salivatório superior recebe fibras de diversas áreas ( sistema límbico, hipotálamo, cuja atividade pode ser influenciada por gatilhos da enxaqueca. The Examples of SSN afferents proposed to be involved in migraine triggering by olfactory stimuli (Pir), food and sleep deprivation (LH), stress or post stress (PVN, BNST, PAG). BNST bed nucleus stria terminalis, LH lateral hypothalamus, PAG periaqueductal gray, Pir piriform cortex, PVN paraventricular hypothalamic SPV Nucleus spinal trigeminal nucleus

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21 FISIOPATOLOGIA ENXAQUECA A DA pode ser subclínica, provocando, nesse caso, a enxaqueca sem aura. O tipo de aura depende da(s) área(s) cortical(ais) atingida(s). Com a ativação trigeminovascular, há liberação de neurotransmissores vasodilatadoras, como o CGRP e a SP, que interagem com outras substâncias liberadas localmente pelo próprio vaso e por fibras nervosas simpáticas e parassimpáticas.

22 FISIOPATOLOGIA ENXAQUECA A excitação do sistema trigeminal caminha antidromicamente pelas redes perivasculares, difundindo o processo de inflamação neurogênica. Ortodromicamente, os estímulos trigeminais atingem o tálamo e, posteriormente, o córtex cerebral, originando a sensação de dor. A enxaqueca não é dor, mas um estado de susceptibilidade a crises que se caracterizam por um complexo de sintomas que podem incluir cefaléia

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24 FISIOPATOLOGIA ENXAQUECA Desencadeadores da enxaqueca, como estresse, ativam múltiplas áreas do hipotálamo, sistema límbico e córtex, sendo que todas essas áreas contém neurônios que projetam para neurônios pré- gânglionares parassimpáticos no núcelo salivatório superior. Esse núcleo ativa neurônios pós- ganglionares parassimpáticos no gânglio esfenopalatino, resultando em vasodilatação e liberação local de moléculas inflamatórias que ativam os receptores meníngeos.

25 CONEXÕES RELACIONADAS AO DESENCADEAMENTO DA ENXAQUECA O núcleo dorsal da rafe, que envia fibras para os vasos sanguíneos e para o córtex cerebral. Áreas do tronco encefálico inferior e conexões com o hipotálamo. Transtornos na função normal do hipotálamo deve ser responsável pelos sinais prodrômicos como mudanças de humor, desejos de alimentar-se, sede. Locus Ceruleus: sistema noradrenérgico. Possui um papel fundamental na regulação da função cortical e é conhecido por modular as respostas aferentes.

26 REFERÊNCIAS VINCENT, M. The pathophysiology of migraine. Medicina, Ribeirão Preto, 30: , oct./dec BURSTEIN, R.; JAKUBOWSKI, M. Neural substrate of depression during migraine. Neurol Sci (2009) 30 (Suppl 1):S27–S31 MARTINS, I.P. Enxaqueca – da clínica para a etiopatogenia, Acta Med Port. 2009; 22(5): SPRENGER, T.; GOADSBY, P.J.:Migraine pathogenesis and state of pharmacological treatment options. BMC Med Nov 16;7:71.

27 FIM


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