Hepatites virais.

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1 Hepatites virais

2 HEPATITES Doença inflamatória do fígado Inflamação dos hepatócitos
ETIOLOGIA Vírus hepatotrópicos primários Outros agravos Doenças auto imunes e do metabolismo Tóxicos Dengue Malária Toxoplasmose Mononucleose Citomegalovírus Leptospirose Febre amarela A B C D E Álcool Medicamentos Chás Algas Agrotóxicos Hepatite autoimune Cirrose biliar primária Colangite esclerosante primária

3 HEPATITES VIRAIS Infecções causadas por vírus hepatotrópicos primários, onde a necrose e a inflamação são direta e indiretamente responsáveis pelos sintomas da doença. Evolução aguda ou crônica, depende do agente viral e de fatores imuno-genéticos do paciente VÍRUS Hepatite A Hepatite B Hepatite C Hepatite D Hepatite E

4 Fezes esbranquiçadas e urina escura
ICTERÍCIA É o aumento da [bilirrubina] no meio plasmático, que deposita-se nos tecidos dando-lhes um aspecto amarelado Hepática: quando houver lesão nos hepatócitos, com o aumento de BD e BI, diminuição nas fezes e aumento na urina. Fezes esbranquiçadas e urina escura

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6 HISTÓRICO Hepatites Icterícia Relatos de Hipócrates (século V a.C.)
Século XX: ‘hepatite infecciosa’ – associada com icterícia. 1950: virologia ambiental OMS (1953): Hepatites A e B (antigas Hepatite Infecciosa e Hepatite Sérica) 1955: Hepatite E 1983: Hepatite D 1989: Hepatite C

7 CLASSIFICAÇÃO TAXONÔMICA

8 Período de incubação (dias) 15-45 30-180 20-90 30-50 15-60
HEPATITE A B C D E Transmissão Fecal-oral Sangue , Sexual Período de incubação (dias) 15-45 30-180 20-90 30-50 15-60 Hepatite Fulminante 0,1 a 0,4% 1 a 4% Rara 3 a 4% na co-infecção 0,3 a 3% 20% em gest. Cronicidade Não Sim Prevenção primária Imunização pré e pós exposição Lavagem de mãos Imunização pré e pós exposição Modificação comportamento de risco Triagem doação de sangue Garantia da ingestão de água tratada e alimentos corretamente processados

9 Hepatites virais Transmissão entérica: A e E
Transmissão por contato com sangue: B,C,D

10 Hepatite A

11 Hepatite A - Família Picornaviridae - gênero Hepatovírus;
Vírions icosaédricos; Não envelopado; RNA fita simples, polaridade positiva, 7500 nucleot. HAV - Sorotipo único Reservatório único: seres humanos

12 Genoma do HAV 3’ Genes estruturais Genes não estruturais
1B 1C 1D 2A 2C 2B 3A 3B 3C 3D 3’ Genes estruturais Genes não estruturais Produtos da tradução P1 P2 P3 5’ Poliproteína

13 Endocitose – replicação clitoplasma – liberação por lise celular

14 HEPATITE A: patogênese
Incubação: média de 4 semanas (2-6) Replicação nos hepatócitos (poucos danos celulares)  liberação via bile  intestinos 7-10 dias antes do aparecimento dos sintomas clínicos 108 partículas infecciosas / mL de feses Danos hepáticos e síndrome clínica resultam da resposta imune e não do efeito citopático direto do virus HAV

15 HEPATITE A: clínica Aparecimento discreto dos sintomas (exs. febre baixa, fadiga, dores abdominais, perda de apetite, náuseas, vômitos) Icterícia, urina escura castanho-avermelhada, fezes amarelo-esbranquiçadas Icterícia: 6-14 anos (40-50%) e > 14 anos (70-80%) Adultos são geralmente mais sintomáticos Complicações são raras: hepatite fulminante Muitos casos se resolvem espontaneamente em 2-4 semanas Recuperação completa: 99% dos casos

16 Hepatite A - endêmica na maioria dos países
declinando nos países desenvolvidos alta incidência em populações economicamente mais pobres associada a baixas condições sanitárias 40% dos surtos de hepatite A: consumo de moluscos cultivados em áreas contaminadas por descargas de esgotos não tratados (PINTÓ et al., 2010).

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18 Hepatite A no Brasil Prevalência: Sul e sudeste: 55,7%, Norte: 92,8
Nordeste: 76,5% Moresco, (2011): 51.5% positivas para hepatite A virus; (VILLAR et al., 2006)

19 EVOLUÇÃO DA HEPATITE A FONTE: Pereira & Gonçalves (2003)
The diagnosis of acute HAV infection is confirmed during the acute or early convalescent phase of infection by the presence of IgM antibodies to HAV (IgM anti-HAV). IgM anti-HAV is generally present 5-10 days before the onset of symptoms and is no longer detectable in the vast majority of patients 6 months later. IgG anti-HAV, which also appears early in the course of infection, remains detectable for the lifetime of the individual and confers lifelong protection against infection. Commercial tests are available for the detection of IgM and total (IgM and IgG) anti-HAV in serum. In infected persons, HAV replicates in the liver, is excreted in bile, and is shed in the stool. Peak infectivity occurs during the 2-week period before onset of jaundice or elevation of liver enzymes, when the concentration of virus in stool is highest. The concentration of virus in stool declines after jaundice appears. Children and infants can shed HAV for longer periods than adults, up to several months after the onset of clinical illness. Chronic shedding of HAV in feces does not occur; however, shedding can occur in persons who have relapsing illness. Viremia occurs soon after infection and persists through the period of liver enzyme (alanine aminotransferase [ALT]) elevation. HAV RNA can be detected in the blood and stool of most persons during the acute phase of infection by using nucleic acid amplification methods, such as PCR, and nucleic acid sequencing has been used to determine the relatedness of HAV isolates. These methods, however, are available in only a limited number of research laboratories and are not used generally for diagnostic purposes. Figure 2-4. Hepatitis A virus (HAV) serologic events. Fecal shedding of HAV is first seen during the latter half of the incubation period, before the development of histopathologic changes in the liver, and reaches a peak with the onset of symptoms and elevation of the alanine aminotransferase levels. Viral shedding declines rapidly thereafter and is often absent within a week after the onset of symptoms. Viremia is usually short-lived. Immunoglobulin M (IgM) antibodies to HAV appear concomitant with the onset of symptoms, reach peak levels within several weeks, and may disappear at 3 to 6 months. In contrast, immunoglobulin G (IgG) antibodies to HAV, the neutralizing, protective antibody, reach peak levels during the convalescent phase and decline slowly over many decades. (Adapted from Brown et al. [].) FONTE: Pereira & Gonçalves (2003)

20 Mantém estabilidade após 3 horas a 25ºC, em pH 3.0
É estável ao aquecimento a 60ºC por 60 min Inativação por autoclavação, UV, hipoclorito de sódio 1%

21 PREVENÇÃO A prevenção inclui a utilização de água fervida ou clorada, e consumo de alimentos cozidos Deve-se lavar as mãos com água e sabão antes das refeições Vacinação (pré-exposição)

22 Vacina de HAV: INATIVADA (não causa infecção).
ESQUEMA DE VACINAÇÃO: - vacinas monovalentes: 2 doses (momento inicial e reforço após 6 meses) - vacina combinada contra hepatite A e hepatite B: esquema de 3 doses (inicial, 30 e 180 dias após a primeira dose). EFICÁCIA: mais de 95% dos vacinados desenvolvem anticorpos em títulos protetores após a primeira dose; após segunda dose, quase 100% da população apresenta anticorpos em títulos protetores. DURAÇÃO DA IMUNIDADE PELA VACINA: Como a vacina só foi licenciada em 1992, ainda se desconhece a duração da proteção. Estudos comprovaram que a imunidade persiste por mais de 5 a 10 anos. QUEM DEVE TOMAR: A vacina é recomendada para crianças com idade acima de 1 ou 2 anos desde que a família tenha recursos para adquiri-la, e para pessoas que pertencem aos grupos de risco.

23 Hepatite B

24 Três tipos de partículas de natureza envelopada:
Hepatite B Família Hepadnaviridae - Gênero Hepadnavirus Envelopado DNA dupla fita circular 3200 nucleotídeos Três tipos de partículas de natureza envelopada: Partícula de Dane1 = vírion 42nm, completa, simetria icosaédrica Duas outras2 e 3 sem material genético, resíduos de membranas de células contaminadas, Estrutura esférica2 22nm, proteína : lipídeo (1:1) Estrutura tubular3, 200nm >>> conteúdo lipídico

25 Estruturas gênicas: S, C, P, X
GENE S: codifica proteínas das espículas do envelope externo e participa na adsorção do HBV às membranas dos hepatócitos. GENE C: codifica antígenos que induzem produção de IgM e IgG, anti-HBcAg, anti-HBeAg (soro pacientes HBV positivos) GENE P: codifica as polimerases virais (duplicação do DNA e Transcriptase reversa) GENE X: codifica proteína X transativadora da transcrição viral ~ replicação (transcrição DNA do HBV) 28

26 Multiplica-se no núcleo da célula infectada;

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28 Concentração de HBV em alguns fluidos corporais
Baixa/Não Alta Moderada Detectável sangue sêmen urina soro fluido vaginal fezes exsudatos de feridas saliva suor lágrimas leite materno

29 Fonte: CDC-USA.

30 FASES Período de incubação: 60-90 dias (45-180 dias)
Fase pré-ictérica: primeiros sintomas inespecíficos: mal-estar generalizado, cansaço, falta de apetite, febre baixa, dores de cabeça, musculares e nas articulações ,a urina se torna escura 1-2 dias antes de aparecer a icterícia Fase ictérica: icterícia, fezes claras < 5 anos - 10% > 5 anos 30-50% Fase de convalescença: os sintomas começam a desaparecer gradativamente. Recuperação total: 95% casos

31 Estáveis a -20ºC por vários meses e a 30ºC por 6 meses (em soro)
Inativação por aquecimento a 98ºC por 1 min Hipoclorito de sódio a 1% por 30 min Proporciona ambiente apropriado para o vírus defectivo da hepatite delta. Vacina: 3 doses, 95% produzirão os anticorpos e, nestes, a proteção contra a hepatite é próxima de 100%.

32 Vacina: DNA recombinante

33 Hepatite C

34 HCV: estrutura e classificação
Família Flaviviridae, Gênero Hepacavirus Vírus envelopado, RNA fita simples - 9,5kb Reservatórios: homens e chimpanzés 11 genotipos e vários subtipos/prevalência geográfica: classificação feita com base na alta variabilidade das glicoproteínas do envelope Genotipos 1, 2 e 3 estão distribuidos mundialmente, mas 60% das infecções são causadas principalmente pelos tipos 1a e 1b Conhecer o genotipo do vírus é importante para fins de tratamento Brasil: 65% G1; 4,6% G2; 30,2% G3; 0,2% G4; 0,1% G5

35 Virus binding and internalization (a); cytoplasmic release and uncoating (b); IRES-mediated translation and polyprotein processing (c); RNA replication (d); packaging and assembly (e); virion maturation and release (f). The topology of HCV structural and non-structural proteins at the endoplasmic reticulum membrane is shown schematically. HCV RNA replication occurs in a specific membrane alteration, the membranous web. Note that IRES-mediated translation and polyprotein processing, as well as membranous web formation and RNA replication, which are illustrated here as separate steps for simplicity, might occur in a tightly coupled fashion. IRES, internal ribosome entry site. Endocitose – replicação no citoplasma e retículo endoplasmático – liberação por brotamento Nature Reviews Microbiology 5, (June 2007)

36 Aman et al. (2012)

37 CARCINOMA HEPATOCELULAR
EVOLUÇÃO DA HEPATITE C INFECÇÃO PELO HCV 10-20% CURA 80-90% INFECÇÃO CRÔNICA CARCINOMA HEPATOCELULAR 4% CIRROSE 20% FALHA RENAL 6% Hepatite Fulminante

38 Hepatite C Transmissão sangue, vertical (qdo há alta concentração viral) e sexual (?) Período de incubação: 20 a 90 dias Fase aguda em geral assintomática Não apresenta forma fulminante Alta taxa de progressão para doença crônica e cirrose (85%)

39 170 milhões de pessoas no mundo!
Aman et al. (2012)

40 Hepatite D

41 Família Deltaviridae, Gênero Deltavirus
RNA simples fita, polaridade negativa Vírus envelopado,1.700 nucleotídeos Menor vírus de mamíferos Vírus defectivo ou “agente sub-viral satélite”, que requer co-infecção com o HBV para sua replicação. Replicação ocorre no núcleo. Durante a infecção, o genoma do HBV codifica para que a célula infectada produza as proteínas do envelope (montagem e liberação da partícula HDV e adsorção a próxima célula)

42 Vírus da Hepatite D (Delta)

43 Hepatite D Transmissão semelhante ao HBV: parenteral, sexual e vertical No Brasil: surtos epidêmicos na bacia amazônica Padrões de infecção Co-infecção Superinfecção

44 Co-infecção HDV HBV Indivíduo Sadio Raro Hepatite fulminate
Recuperação com imunidade Hepatite crônica Morte Cirrose

45 Superinfecção HDV Portador HBV Hepatite fulminate Doença aguda grave
Hepatite crônica Morte Cirrose

46 Fonte: OMS, 2004 HDV Prevalence Taiwan Pacific Islands High
Intermediate Low Very Low No Data Taiwan Pacific Islands Fonte: OMS, 2004 24 24 24

47 Hepatite E

48 Hepatite E Vírus: HEV (RNA) Família Caliciviridae
Vírus não-envelopado RNA fita simples, positivo, 7500 bases Transmissão fecal-oral Predomina em adultos Auto-limitada Não cronifica Alta letalidade em gestantes (20%) Baixa prevalência no Brasil

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50 30 30 30

51 Hepatite E: Causa doença similar à hepatite A;
Incubação de dias; Evolução para cura; Causa alta mortalidade (20%) em mulheres grávidas trimestres 2 e 3 (sem explicação) versus fatalidade geral 3%

52 Homologia com isolados de HEV em fígado de suíno comercializado
Japão Hepatite E fulminante Homologia com isolados de HEV em fígado de suíno comercializado

53 Aspecto macroscópico: fígado normal
Aspecto macroscópico: fígado com cirrose Aspecto macroscópico: carcinoma hepatocelular Microscopia óptica: fígado com fibrose Microscopia óptica: fígado normal Microscopia óptica: fígado com cirrose e infiltrado inflamatório

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