METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

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1 METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
INTERNATO DE GINECOLOGIA ACADÊMICA: MIRIAN VITOR GOMES PROFESSOR: ANTÔNIO CHAMBÔ FILHO METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL VITÓRIA -2011

2 METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
OBJETIVOS O que é importante saber sobre a absorção, distribuição e excreção dos esteroides sexuais? Entender metabolismo de primeira passagem hepática. Qual a ação dos esteróides no fígado? Em que estes conhecimentos podem nos ajudar na contracepção hormonal? Qual a diferença das vias de administração? Quando usar as diversas vias de administração na TRH? Uso de contraceptivos na doença hepática.

3 FARMACOCINÉTICA ABSORÇÃO: Estrógenos e progestágenos são lipofílicos:
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL FARMACOCINÉTICA ABSORÇÃO: Estrógenos e progestágenos são lipofílicos: Fármacos lipofílicos são bons para uso tópico Absorção oral → reduzida em pacientes com colestase.  Estrógenos/Progestágenos via oral: Absorvido TGI Biodisponibilidade baixa → 1ª passagem ID e fígado. Vias: Subcutânea, transdérmica e vaginal: Evita 1ª passagem. A farmacocinética de estrogênio e progesterona podem ser significativamente alterada em pacientes com doença hepática ou outras doenças, por isso é importante conhecer alguns princípios fisiológicos da farmacocinética. Estrógenos e progestágenos são altamente lipofílicos, portanto, a absorção oral pode ser reduzida em pacientes com colestase. Estrógenos administrados por via oral são completamente absorvidos a partir do trato gastrointestinal, com concentrações plasmáticas máximas ocorrem entre meia hora a cinco horas. Biodisponibilidade é baixa devido à extensa primeira passagem metabolismo na mucosa do intestino delgado e fígado. Progestágenos administrados por via oral também são completamente absorvido a partir do trato gastrointestinal, com picos de níveis séricos ocorrem dentro uma a cinco horas. A biodisponibilidade de progestágenos varia muito. Estrógenos e progestágenos pode também ser administrado por via subcutânea ou transdérmica, evitando assim a primeira passagem. Estas rotas causam um aumento mais lento e mais prolongada em concentrações plasmáticas de hormônios comparação com a administração oral. HRT é geralmente administrada por via oral ou transdérmica, apesar de géis tópicos para uso vaginal também estão disponíveis. KENG, S. e KNIGHTON, S. Choice of hormone replacement therapy (HRT). A guide to drug handling in liver disfunction – Drugs and the liver - Jan 2008.

4 FARMACOCINÉTICA DISTRIBUIÇÃO: ELIMINAÇÃO: Estrógenos e progestágenos:
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL FARMACOCINÉTICA DISTRIBUIÇÃO: Estrógenos e progestágenos:   Transportados pelas proteínas plasmáticas ou globulina de ligação ao hormônio sexual e 1-5% é transportado como esteroide livre. ELIMINAÇÃO: Excretada na bile.  Estrogênio sofre circulação entero-hepática.  Progestágenos não sofrem circulação entero-hepática. Cuidado com hipoalbuminemia!!   Distribuição Estrógenos e progestágenos são amplamente distribuídos no corpo e são encontrados em concentrações mais elevadas no sexo órgãos-alvo hormonal. Uma vez absorvida, Estrógenos e progestágenos são transportados no sangue para o fígado, principalmente às proteínas plasmáticas ou globulina de ligação a hormônio sexual (estrógenos apenas). Uma pequena proporção (1-5%) é transportado como esteróide livre (não ligada). Além disso, sua distribuição pode ser afetada em pacientes com baixa albumina, pois eles são altamente ligado às proteínas. No entanto, o significado clínico estas mudanças é desconhecida. Por isso, seria prudente monitorar o paciente de perto para a eficácia e segurança durante o tratamento. Eliminação Depois de metabolismo de Estrógenos e progestágenos são excretada na bile. Após a secreção biliar subseqüente na intestino, os metabólitos do estrogênio sofrem hidrólise, seguido por reabsorção. Isto é conhecido como circulação entero-hepática. Isso significa que que existe um reservatório constante circulação para a formação do metabolitos ativos estrogênio.  Progestágenos não sofrem circulação entero-hepática. Reserva de metabólitos ativos constantes de estrogênio agindo na função hepática!! KENG, S. e KNIGHTON, S. Choice of hormone replacement therapy (HRT). A guide to drug handling in liver disfunction – Drugs and the liver - Jan 2008.

5 SISTEMA PORTA HEPÁTICO
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL FARMACOCINÉTICA O QUE É O METABOLISMO DE 1ª PASSAGEM HEPÁTICA? ABSORVIDOS SISTEMA PORTA HEPÁTICO METABOLIZAÇÃO SISTEMA CIRCULATÓRIO Diminui a biodisponibilidade antes de atingir órgãos-alvos. Aumento da dosagem via oral → Sobrecarga hepática Hepatócitos expostos a concentrações hormonais elevadas. Formação de metabólitos ativos de estrogênio que fazem circulação entero-hepática → Sobrecarga hepática Alteração da função hepática: Estrogênio → principal vilão Progesterona → potencializa KENG, S. e KNIGHTON, S. Choice of hormone replacement therapy (HRT). A guide to drug handling in liver disfunction – Drugs and the liver - Jan 2008. NATHAB, A e WAREA, R. Review article: The use of newer progestins for contraception – Contraception. Vol. 82. November 2010.

6 TIPOS DE ESTEROIDES SEXUAIS
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL TIPOS DE ESTEROIDES SEXUAIS ESTRÓGENOS: Sintéticos Etinilestradiol (EE) Muito potente Forte impacto sobre função hepática → grupo 17 α-etinil Naturais Estradiol (E2), valerato de estradiol, estetrol (E4) Menos potente Menor impacto hepático PROGESTÁGENOS: Androgênicos Anti-androgênicos Receptores glicocorticoides, estrogênicos e mineralocorticoides Novos: receptores específicos → diminuir efeitos colaterais SITRUK-WARE, R. e NATH, A. Metabolic effects of contraceptive steroids. Rev Endocr Metab Disord - May 2011.

7 ESTEROIDES E FUNÇÃO HEPÁTICA
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL ESTEROIDES E FUNÇÃO HEPÁTICA QUAL A AÇÃO DO ESTROGÊNIO/PROGESTERONA NO FÍGADO? Aumento da produção hepática de proteínas dependentes do estrogênio: Angiotensinogênio; SHBG; Fatores de coagulação. Alterações na bile Interfere no metabolismo lipídico Depende da via de administração Aumento da Pressão Arterial! Trombose Venosa Profunda, Tromboflebite, Embolia Pulmonar! Cálculos Biliares! BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal contraception – Contraception , vol October 2011.

8 CONTRACEPÇÃO HORMONAL
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL CONTRACEPÇÃO HORMONAL AVANÇOS: Diminuição das concentrações de hormônio Novas gerações → menos efeitos colaterais Métodos de entrega não oral: Anel vaginal, adesivo contraceptivo transdérmico e injeções mensais Otimizar os níveis de hormônio no plasma Encurtar/eliminar o intervalo sem pílula Melhorar a eficácia contraceptiva Reduzir os efeitos colaterais Desde a introdução do contraceptivo hormonal combinado primeira em 1960, tem havido muitos desenvolvimentos em direção ao objetivo de minimizar os efeitos colaterais e melhorar o cumprimento, sem comprometer a eficácia .  O primeiro destes avanços foi uma diminuição das concentrações de hormônio para o usado atualmente em baixa dose formulações. Contraceptivos orais (COs), que combina uma progestina com ≤ 35 mcg de etinil-estradiol (EE) são agora padrão, com exceção das circunstâncias, como em selecionar as mulheres que usam drogas antiepilépticas (DAE) . Formulações com 20 mcg EE ainda mais foi mostrado para diminuir os efeitos estrogênicos, como inchaço e sensibilidade nos seios, sem comprometer a eficácia.  Subseqüente desenvolvimento de nova geração com progesterona resultou em maior atividade e diminuição progestogênica efeitos androgênicos, tais como mudanças acne hirsutismo, e lípidos, bem como outros indesejados efeitos estrogênicos, tais como náuseas e retenção de líquidos . O mais recente desenvolvimento em contraceptivos orais combinados (COCs) foi na incorporação de formas mais fisiológicos de estrogênio com progestina . Métodos de entrega não oral representam outro avanço recente na contracepção hormonal combinada, incluindo o anel contraceptivo vaginal, o adesivo contraceptivo transdérmico e injeções mensais de estrogênio e progestogênio. Além da eliminação da necessidade de cumprimento diário, estes métodos alternativos de entrega têm diferentes perfis farmacocinéticos que podem otimizar ainda mais os níveis de hormônio no plasma. Além disso, encurtar ou eliminar o intervalo sem pílula pode potencialmente melhorar a eficácia contraceptiva e reduzir os efeitos colaterais. Apesar destes avanços, persistem problemas associados ao uso de anticoncepcionais hormonais combinados.  BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal contraception – Contraception , vol 84 - October 2011.

9 CONTRACEPÇÃO HORMONAL
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL CONTRACEPÇÃO HORMONAL VIAS DE ADMINISTRAÇÃO: EE Oral: Efeito de 1ª passagem e recirculação entero-hepática Tem uma biodisponibilidade de 38-48% EE não oral: Evita metabolismo de primeira passagem Menos efeito sobre a função hepática Vaginal: Efeito similar sobre biomarcadores da função hepática Transdérmica: efeito muito menor do que a administração oral.  Perfis farmacocinéticos Enquanto progestinas sozinho pode fornecer a eficácia contraceptiva, o componente estrogênico dos contraceptivos combinados melhora o controle do ciclo, mas à custa dos potenciais efeitos secundários relacionados com o estrogênio, tais como náuseas sensibilidade mamária e risco tromboembólicos.  Portanto, uma das metas de contracepção hormonal combinada é proporcionar a exposição mais baixo de estrogênio, mantendo controle do ciclo bom. Reduzir a dose de EE, no entanto, não garante que a exposição estrogênica será reduzido, como parâmetros de farmacocinética pode variar, especialmente de acordo com a via de administração.  EE Oral está sujeita a um efeito de primeira passagem e recirculação entero-hepática e tem uma biodisponibilidade de 38% -48% . É amplamente ligado à albumina sérica, e apenas 1% circula como livre EE. Etinil-estradiol é metabolizado principalmente pela 2-hidroxilação catalisada pelo citocromo P-450 3A4, antes a conjugação de um glicuronídeo inativo e excretados principalmente na urina. Administração (vaginal, transdérmica) não oral do EE evita metabolismo de primeira passagem e pode ter menos efeito sobre a função hepática, no entanto, o tratamento vaginal e oral teve um efeito similar sobre biomarcadores da função hepática, ao passo que a administração transdérmica tinha efeito muito menor do que a administração oral. BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal contraception – Contraception , vol 84 - October 2011.

10 CONTRACEPÇÃO HORMONAL
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL CONTRACEPÇÃO HORMONAL RISCO DE TROMBOSE VENOSA É o efeito colateral mais grave de contracepção hormonal combinada!!! E está ligada a ação hepática do estrogênio!! É importante para detectar riscos: Tabagismo HAS Diabetes Obesidade Anomalias de coagulação congênita ou adquirida História familiar de TEV Idade avançada. Uso moderado de álcool Sedentarismo Vasculites WIEGRATZ, I. e THALER, C.J. Hormonal Contraception—What Kind, When, and for Whom? Dtsch Arztebl Int. July 2011. BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal contraception – Contraception , vol 84 - October 2011.

11 CONTRACEPÇÃO HORMONAL
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL CONTRACEPÇÃO HORMONAL RISCO DE TROMBOSE VENOSA Vias de administração: Transdérmica de E2 → Não causa risco Oral de E2 → aumenta o risco (OR, 3,5) Estrogênio induz enzimas hepáticas, incluindo fatores de coagulação → evitar o metabolismo de 1ª passagem.  No entanto, o mesmo fenômeno não é verdadeiro para EE.  Ambos os métodos → diminuição da antitrombina, proteína S e PTTA baseado resistência PCR e plasmina e plasminogênio.  EE é mais potente que E2. Ele permanece mais tempo no fígado, independente da via de administração. BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal contraception – Contraception , vol 84 - October 2011

12 CONTRACEPÇÃO HORMONAL
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL CONTRACEPÇÃO HORMONAL DROGAS ANTI EPILÉPTICAS: Mulheres que usam Drogas Anti Epilepticas enfrentam desafios únicos com a contracepção. Por quê? Aumentam o metabolismo hepático dos contraceptivos → potencial de falha do método contraceptivo nesta população → grande preocupação → exposição fetal ao DAE → aumenta o risco de defeitos de nascimento!! Opção: 150 mg de acetato de medroxiprogesterona de depósito Sistema intra-uterino LNG Dispositivos intra-uterinos Métodos de barreira sem componentes hormonais BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal contraception – Contraception , vol 84 - October 2011.

13 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA TRH
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA TRH O efeito de primeira passagem hepática do metabolismo estrogênico promove alteração na produção de diversos tipos de proteínas, característica que pode influenciar no nível de lipoproteínas plasmáticas e no equilíbrio entre os processos de coagulação e fibrinólise. Quanto à via de administração, a TRH apresenta aspectos específicos que podem potencializar o benefício de sua utilização em várias situações clínico-metabólicas. O efeito de primeira passagem hepática do metabolismo estrogênico promove alteração na produção de diversos tipos de proteínas, característica que pode influenciar no nível de lipoproteínas plasmáticas e no equilíbrio entre os processos de coagulação e fibrinólise. recomenda-se que mulheres com útero devam sempre receber TH combinada, enquanto mulheres histerectomi­zadas se beneficiem do uso da TH com estrogênio isolado. Em relação à forma de administração, mulheres na transição menopausal – definido como o período de irregularidade menstrual que precede a menopausa (3 a 5 anos) até um ano depois desse evento – se beneficiam da administração da TH cíclica porque nessa fase ainda existe função residual dos ovários, com produção endógena de estrogênio (esta característica dificulta o controle do equilíbrio entre estrogênio e progesterona). Contrariamente, a TH contínua é preferível quando já está estabelecida a meno­pausa (falência da função gonadal) porque, após esse evento, a maior parte dos esteroides circulantes é proveniente das doses exógenas administradas através da TH (permite melhor controle dos valores estroprogestativos). Entretanto, vale salientar que cada caso deve ser individualizado de acordo com o desejo da paciente e avaliação do risco/benefício. SILVA, A.C.J. e MELO, A. S. A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério - Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da USP – FEMINA. Junho 2010

14 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA TRH
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA TRH A escolha visa: Minimizar os riscos clínico-metabólicos Potencializar o alívio dos sinais e sintomas climatéricos O lipidograma é uma característica fundamental para se definir a via de TH!! Outra característica importante é que a TH oral pode so­frer alguma inativação durante sua metabolização e, por isso, a quantidade de estrogênio nos compostos orais é mais elevada do que na TH transdérmica. Além disso, diferentemente da via transdérmica, a via oral promove picos irregulares na concentração plasmática do estradiol (a maior parte é convertida em estrona e sulfato de estrona), fato que pode promover controle insatisfatório dos sintomas da síndrome do climatério (característica direta­mente relacionada à dose presente nas diversas formulações). Desse modo, a escolha adequada da via de administração da TH é uma característica importante para minimizar os riscos clínico-metabólicos e também para potencializar o alívio dos sinais e sintomas climatéricos. SILVA,A.C.J. e MELO, A. S. A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério - Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da USP – FEMINA. Junho 2010.

15 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA TRH
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA TRH DISLIPIDEMIAS: POR QUÊ? Via Oral: Diminui LDL Aumenta HDL Aumenta TG Via Transdérmica Diminui TG Aumenta/mantém HDL Diminui/mantém LDL Progestágenos anti-androgênicos: Aumentam HDL Ex: acetato de ciproterona, drosperinona Progestágenos androgênicos: Aumenta LDL Aumenta TG Ex: levonorgestrel, noretisterona Dislipidemia A TH pode exercer impacto positivo sobre o perfil lipídico de mulheres climatéricas, dependendo da via de administração (oral ou transdérmica) e do tipo de progestagênio que está sendo utilizado na terapia combinada (estrogênio e progestagênio). O composto ideal seria aquele que promovesse elevação da con­centração da lipoproteína de alta densidade (HDL), redução dos níveis da lipoproteína de baixa densidade (LDL) e redução das concentrações de triglicérides (TG)7. Entretanto, vale salientar que a prescrição da TH não tem o objetivo de tratar dislipidemia, mas o seu uso deve minimizar a interferência hormonal sobre a produção hepática de lípides (principalmente em mulheres que apresentam lipidograma alterado). A via oral da TH apresenta metabolização hepática do estro­gênio (efeito de primeira passagem pelo fígado), promovendo redução da concentração de LDL e aumento dos níveis de HDL e TG8. Por outro lado, a TH transdérmica não apresenta esses efeitos hepáticos sobre a produção de lípides e seu uso pode promover redução do nível de triglicérides, manutenção ou redução da concentração do LDL9(A) e manutenção ou aumento do HDL10(A). Já a forma subdérmica da TH apresenta influência favorável sobre o lipidograma, promovendo elevação do HDL e manutenção dos outros parâmetros do perfil lipídico11(B), mas ainda faltam estudos controlados randomizados que comparem as diferentes vias de TH. Em relação aos progestagênios utilizados por via oral, sabe-se que quanto mais antiandrogênico for este composto (acetato de ciproterona, drosperinona, por exemplo), maior o seu efeito sobre a elevação dos níveis de HDL; contraria­mente, progestagênios com ação androgênica (levonorgestrel e noretisterona, por exemplo) podem promover um perfil lipídico desfavorável, com aumento da concentração da LDL e dos TG12(A). Desse modo, com o objetivo de minimizar riscos, o lipi­dograma pode ser utilizado para orientar a melhor via da TH: na presença da hipercolesterolemia, utilizar a via oral; quando houver hipertrigliceridemia, utilizar, preferencialmente, a via transdérmica SILVA,A.C.J. e MELO, A. S. A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério - Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da USP – FEMINA. Junho 2010.

16 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA TRH
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA TRH DOENÇA CARDIOVASCULAR: POR QUÊ? Via transdérmica → aumento da liberação sérica do óxido nítrico → vasodilatação. Via Oral → produção do angiotensinogênio secundário à ativação do metabolismo hepático por efeito da primeira passagem hepática → aumento da pressão arterial. Doença cardiovascular (trombose arterial) O período perimenopausa é marcado por importantes mu­danças clínico-metabólicas. Nessa fase da vida, ocorre o aumento da incidência da obesidade central e da resistência insulínica; também ocorre elevação dos níveis pressóricos, o que pode aumentar o risco de DCV14(B). Sem dúvida, o estrogênio apresenta algum benefício preventivo, pois a incidência da DCV é menor em mulheres do que em homens de mesma faixa etária em diversas fases da vida17(A). Em relação ao efeito cardiovascular, o estrogênio pode apresentar ação local (vascular) ou sistêmica (metabolização hepática). A ação local ocorre pela interação de sua molécula com receptores α e β presentes na parede dos vasos, o que promove síntese adequada de colágeno e liberação de substâncias vasodilatadoras (óxido nítrico e prostaciclinas)18(A). A ação sistêmica é representada pelo metabolismo hepático (efeito de primeira passagem do composto oral), que pode influenciar o nível de lipoproteínas plasmáticas (redução da LDL e elevação da HDL)9. Apesar dos benefícios sobre o perfil lipídico, o metabolismo estrogênico hepático do composto oral pode promover maior produção de proteína C reativa e outras substâncias inflamatórias, característica não observada com a TH transdérmica 19(A). Sabe-se que esses marcadores estão associados com maior risco para DCV 20(A), mas não existem evidências na literatura afirmando que a via oral determina maior risco para DCV quando comparada à forma parenteral da TH em pacientes hígidas. A TH também pode exercer impacto sobre a pressão arterial, dependendo da via de administração. Sugere-se que a via transdérmica promove alterações mínimas dos níveis pressóricos quando comparada à TH oral21(A), inclusive em mulheres com hipertensão leve-moderada em uso de anti-hipertensivos22(B). Uma possível explicação para esse fato é que a via transdérmica promove aumento da liberação sérica do óxido nítrico, o que determina a vasodilatação23(A). Além disso, a via oral pode promover maior produção do angiotensinogênio (substrato da renina) secundário à ativação do metabolismo hepático por efeito da primeira passagem hepática, determinando aumento da pressão arterial que pode (ou não) apresentar significado clínico1. Entretanto, faltam estudos que comparem o efeito das diferentes vias de administração sobre os níveis pressóricos. Por isso, a via oral (principalmente os compostos que contêm o progestagênio drosperinona) representa uma alternativa para mulheres hipertensas, mas a TH transdérmica deve ser a opção de primeira linha na prescrição desses casos (desde que bem controladas clinicamente). Em relação ao acidente vascular cerebral (AVC), os estudos WHI15(A) e HERS16(A) verificaram que a TH não aumentou o risco de AVC (apesar do maior número absoluto de eventos isquêmicos entre usuárias de TH combinada, não houve diferença entre os grupos estudados)16,17(A). Entretanto, o impacto da via de administração da TH ainda não foi avaliado em estudos de seguimento bem controlados e, portanto, essa terapia não deve ser recomendada como medida de prevenção primária e secundária para o AVC2. O momento de início da TH apresenta importância sobre o risco cardiovascular, pois as mulheres que iniciaram essa te­rapia próximo à menopausa tiveram menor número de eventos cardiovasculares quando comparadas a mulheres que receberam TH após dez anos da última menstruação17(A). Esse achado clí­nico pode ser justificado pelo fato de que o estrogênio promove a ruptura da placa ateromatosa quando a aterosclerose já está estabelecida em mulheres na pós-menopausa tardia (mais de dez anos da menopausa)24. Desse modo, a TH pode reduzir o risco para DCV quando iniciada em mulheres com menopausa recente (dentro dos primeiros dois a três anos após a menopausa – “janela de oportunidade”), mas esse benefício ainda precisa ser confirmado2. Apesar de todas essas considerações, ainda não existem evi­dências suficientes para se recomendar a TH como medida de prevenção primária e secundária para DCV durante o climatério, mesmo em mulheres na pós-menopausa recente. Entretanto, vale ressaltar que o uso da TH na perimenopausa não aumenta o risco de eventos cardiovasculares1-3 (Quadro 4). SILVA,A.C.J. e MELO, A. S. A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério - Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da USP – FEMINA. Junho 2010.

17 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA TRH
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA TRH TROMBOSE VENOSA: POR QUÊ? O metabolismo hepático do estrogênio oral → desequilíbrio entre a coagulação e o sistema fibrinolítico → estado de hipercoagulabilidade. É agravada em associação com progestágenos. Efeito de primeira passagem hepática: Aumenta PCR Redução do fibrinogênio, do fator de coagulação VII, dos níveis de antitrombina, da proteína S, da proteína C. Trombose venosa A via de administração da TH é um fator importante quando se avalia o risco de trombose venosa. Sabe-se que o metabolis­mo hepático do estrogênio oral promove desequilíbrio entre a coagulação e o sistema fibrinolítico, promovendo um estado de hipercoagulabilidade. Essa alteração pode ser agravada ainda mais quando o estrogênio oral é administrado em associação com progestagênios17(A). Em decorrência do efeito de primeira passagem hepática, a TH oral promove aumento do nível sérico da proteína C reativa (em relação à TH transdérmica)19(A), característica que representa um fator de risco para trombose arterial e venosa. Além disso, a metabolização do estrogênio no fígado promove redução do fibrinogênio, do fator de coagulação VII, dos níveis de antitrom­bina, da proteína S25(B), da proteína C26(B), contribuindo ainda mais para o estado de hipercoagulabilidade27(A). Desse modo, pode-se dizer que o estrogênio oral apresenta risco aumentado para tromboembolismo venoso em relação ao estrogênio transdérmico. Esse risco pode ser elevado quando são adicionados à TH estrogênica os progestagênios derivados do nor-pregnano (não produzidos em TH no Brasil); entretan­to, a associação da progesterona micronizada não oferece risco adicional28(B) (Quadro 5). SILVA, A.C.J. e MELO, A. S. A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério - Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da USP – FEMINA. Junho 2010.

18 CONTRACEPTIVOS NA DOENÇA HEPÁTICA
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL CONTRACEPTIVOS NA DOENÇA HEPÁTICA Mulheres em idade reprodutiva com doenças hepáticas geralmente permanecem férteis. Por esses hormônios terem efeitos sobre o fígado e serem metabolizados pelo fígado, algumas considerações devem ser levadas em conta. Mulheres em idade reprodutiva com doenças hepáticas, incluindo a infecção crônica com o vírus da hepatite B ou C, geralmente permanecem férteis e têm as mesmas necessidades de contracepção como outras mulheres em idade reprodutiva, sem doença hepática.  Contraceptivos hormonais, como pílulas orais, implantes subcutâneos, injetáveis, adesivos na pele e anéis vaginais, consistem em um estrógeno, um progestágeno ou uma combinação de ambos. Por esses hormônios terem efeitos sobre o fígado e serem metabolizados pelo fígado, algumas considerações devem ser levadas em conta ao ajudar mulheres com doença hepática escolher um método contraceptivo adequado. Os pontos específicos que devem ser considerados são os seguintes: World Health Organization provider brief on hormonal contraception and liver disease - Department of Reproductive Health and Research. Geneva, Switzerland. 9 January 2009.

19 CONTRACEPTIVOS NA DOENÇA HEPÁTICA
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL CONTRACEPTIVOS NA DOENÇA HEPÁTICA Capacidade de tolerar danos a sua função Segurança os contraceptivos na doença leve. 2 tipos de estrógenos naturais e sintéticos. Vias de administração não oral: Minimizam efeitos sobre o fígado usando a via sistêmica. Injetáveis ​​mensais são métodos combinados que contêm o estrogênio natural, o estradiol. Quebrado pelo fígado rapidamente. Efeitos mínimos sobre função hepática. O fígado tem grande capacidade de tolerar danos a sua função sem ser afetado. Portanto, mulheres com doença hepática ligeira, como a hepatite viral crônica e cirrose leve pode usar com segurança os contraceptivos hormonais. Existem dois tipos de estrógenos utilizados em contraceptivos hormonais: estrógeno sintético criado (etinilestradiol) e estrógenos naturais (estradiol). A maioria dos métodos hormonais combinados, incluindo os comprimidos, o patch e o anel vaginal, contêm etinilestradiol sintético. Etinilestradiol é muito mais potente que os estrógenos naturais , o que significa que continua presente no sangue por um longo período após a administração e tem um efeito maior sobre o fígado. Vias de administração que não seja a oral foram desenvolvidos de forma que minimizem os efeitos sobre o fígado usando a via sistêmica, de modo a permitir que os hormônios cheguem aos órgãos-alvo através da corrente sanguínea antes deles atingirem o fígado. No entanto, que os efeitos de etinilestradiol no fígado são as mesmas, independentemente de saber se é dada pelo patch, pílula, anel vaginal ou sistema transdérmico, devido sua potência. Injetáveis ​​mensais (como Cyclofem ou Mesigyna) são os únicos métodos combinados que contêm o estrogênio natural, o estradiol. Estradiol é quebrado pelo fígado muito rapidamente e, portanto, quaisquer efeitos sobre a função do fígado são mínimas.  EE não são oxidados pela desidrogenase que oxida o 17-b-estradiol , seu efeito no fígado é acentuado World Health Organization provider brief on hormonal contraception and liver disease - Department of Reproductive Health and Research. Geneva, Switzerland. 9 January 2009.

20 CONTRACEPTIVOS NA DOENÇA HEPÁTICA
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL CONTRACEPTIVOS NA DOENÇA HEPÁTICA WHO recomenda: Cirrose leve compensada, hepatite viral crônica ou portadores do vírus da hepatite: Sem restrições. Hepatite aguda: Não iniciar ACO (riscos superam os benefícios). No caso de doença grave, anticoncepcionais hormonais combinados não devem ser usados. Inicio ACO antes de ser diagnosticado com hepatite aguda: Benefícios superam os riscos. Contraceptivos somente com progestágenos podem ser utilizados, sem restrições. Tendo em vista essas informações, o Mundial da Saúde grupo de peritos da Organização de Trabalho sobre a orientação de planejamento familiar recomenda. Em mulheres com cirrose leve compensados, hepatite viral crônica ou portadores do vírus da hepatite, não há nenhuma restrição para o uso de qualquer método anticoncepcional hormonal.  Em mulheres com hepatite aguda ou um surto de hepatite, os riscos normalmente superam os benefícios para o início do uso de contraceptivos hormonais combinados, e no caso de doença grave, anticoncepcionais hormonais combinados não devem ser usados.  Para as mulheres que tinham começado a usar métodos hormonais combinados antes de ser diagnosticado com hepatite aguda ou um surto de hepatite, os benefícios do contraceptivo contínuo geralmente superam os riscos. Só com progestagénio contracepção, no entanto, pode ser utilizado nessas condições, sem restrições. Em mulheres com cirrose, descompensação grave, os riscos normalmente superam os benefícios para só com progestagénio e combinado uso injetável, enquanto todos os outros métodos de contracepção hormonal (pílula patch, e anel vaginal) são um risco inaceitável para a saúde e não deve ser usado. World Health Organization provider brief on hormonal contraception and liver disease - Department of Reproductive Health and Research. Geneva, Switzerland. 9 January 2009.

21 CONTRACEPTIVOS NA DOENÇA HEPÁTICA
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL CONTRACEPTIVOS NA DOENÇA HEPÁTICA WHO recomenda: Descompensação grave da cirrose: Os riscos superam os benefícios para contraceptivos somente com progestágeno e método injetável. E todos os outros métodos de contracepção hormonal, nestes casos, são um risco inaceitável para a saúde e não devem ser usados. OBS: Concepção e gravidez não são comuns em mulheres com doença hepática grave. Tendo em vista essas informações, a Organização Mundial de Saúde recomenda sobre a orientação de planejamento familiar: (continuação do slide anterior) Em mulheres com cirrose, descompensação grave, os riscos normalmente superam os benefícios para só com progestagénio e combinado uso injetável, enquanto todos os outros métodos de contracepção hormonal (pílula patch, e anel vaginal) são um risco inaceitável para a saúde e não deve ser usado. World Health Organization provider brief on hormonal contraception and liver disease - Department of Reproductive Health and Research. Geneva, Switzerland. 9 January 2009.

22 CONTRACEPTIVOS NA DOENÇA HEPÁTICA
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL CONTRACEPTIVOS NA DOENÇA HEPÁTICA Dispositivos intra-uterinos (DIU): NÃO RECOMENDADO Vários fatores dificultam o uso de dispositivos intra-uterinos (DIU) em pacientes com doença hepática crônica. Pacientes com cirrose e ascite são propensas a desenvolver episódios repetidos de peritonite bacteriana espontânea, devido à diminuição da síntese hepática complementar e disfunção do sistema reticuloendotelial. A presença de um dispositivo intra-uterino na aproximação com a superfície peritoneal em um paciente com ascite cirrose pode levar a peritonite bacteriana secundária, já que o risco de ocorrer uma doença inflamatória pélvica é aumentado em usuárias de dispositivo intra-uterino, especialmente durante o primeiro ano. Os resultados de tal infecção pode ser grave para o paciente. O uso de DIU pode causar sangramento uterino excessivo, menstruação prolongada, ou sangramento intermenstrual. A quantidade média de perda de sangue menstrual é aumentado de 35 mL para 70 a 80 mL na presença de um DIU. Sangramento uterino excessivo pode pôr em perigo pacientes cirróticos com tendências pré-existentes sangramento devido à trombocitopenia, fatores de coagulação alteradas, disfibrinogenemia, ou fibrinólise aumentada. Pelas razões acima expostas, no entanto, dispositivos intra-uterinos provavelmente deve ser evitado em um paciente com cirrose e ascite. Pacientes cirróticos possuem tendências pré-existentes sangramento devido à trombocitopenia, fatores de coagulação alterados, disfibrinogenemia, ou fibrinólise aumentada. Perda de sangue menstrual pode aumentar na presença de um DIU sangramento uterino excessivo pode ser um risco elevado. KOCHMAN, R.H et al. The Contraceptive Choice for a Wilson’s Disease Patient With Chronic Liver Disease . Contraception. October 2007.

23 CONCLUSÕES Os esteroides podem causar alterações hepáticas:
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL CONCLUSÕES Os esteroides podem causar alterações hepáticas: Trombose venosa profunda, tromboflebite, embolia, aumento da pressão arterial, colestase e alteração dos lipídeos. As vias transdérmica, subcutânea e vaginal não sofrem metabolismo de 1ª passagem hepática. Úteis para minimizar efeitos no fígado. Via transdérmica é preferível: Hipertrigliceridemia, HAS, TVP e nas doenças hepáticas leves. A via Oral é preferível: Hipercolesterolemia e na ausência de comorbidades devido a melhor aceitação. Cuidado com a interação DAE com ACOs: Diminuem a eficácia contraceptiva e pode levar a teratogenia. Não usar contraceptivos hormonais na Doença hepática Grave. DIU em pacientes cirróticos com ascite: Pode provocar peritonite bacteriana secundária Maior risco de hemorragias.

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REFERÊNCIAS AFRICANDERA, D et al. Molecular mechanisms of steroid receptor-mediated actions by synthetic progestins used in HRT and contraception - Department of Biochemistry, University of Stellenbosch - March 2011 BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal contraception – Contraception , vol 84 - October 2011 KENG, S. e KNIGHTON, S. Choice of hormone replacement therapy (HRT). A guide to drug handling in liver disfunction – Drugs and the liver - Jan 2008 KOCHMAN, R.H et al. The Contraceptive Choice for a Wilson’s Disease Patient With Chronic Liver Disease . Contraception - October 2007 NATHAB, A e WAREA, R. Review article: The use of newer progestins for contraception – Contraception, vol 82 - November 2010 SILVA, A.C.J. e MELO, A. S. A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério - Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da USP – FEMINA. - Junho 2010 SITRUK-WARE, R. e NATH, A. Metabolic effects of contraceptive steroids. Rev Endocr Metab Disord - May 2011 WIEGRATZ, I. e THALER, C.J. Hormonal Contraception—What Kind, When, and for Whom? Dtsch Arztebl Int - July 2011 World Health Organization provider brief on hormonal contraception and liver disease - Department of Reproductive Health and Research. Geneva, Switzerland. January 2009

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QUESTÕES FEBRASGO 2001 Mulher de 52 anos com hipertrigliceridemia, deverá evitar reposição hormonal com: A) Estradiol transdérmico B) Estradiol oral C) Progesterona transvaginal D) Progesterona oral

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QUESTÕES FEBRASCO 2001 Mulher de 52 anos com hipertrigliceridemia, deverá evitar reposição hormonal com: A) Estradiol transdérmico B) Estradiol oral C) Progesterona transvaginal D) Progesterona oral Via oral: ↑ TG Via transdérmica: ↓TG

27 METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
QUESTÕES FUNDEP MG 2009 Uma anamnese bem detalhada é a porta de entrada para a investigação médica e deve seguir os preceitos da Semiologia Médica. Nomes dos fármacos utilizados devem ser indagados e registrado o tempo de uso, para que sejam aventadas possíveis co-morbidades originárias da sua utilização. Uma paciente em idade fértil que relata que está em uso de anticonvulsivantes qual possível efeito colateral pode ser observado: a) Hiperplasia endometrial b) Diminuição do efeito dos contraceptivos hormonais c) Osteoporose d) Galactorreia e) Candidíase

28 METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
QUESTÕES FUNDEP- MG 2009 Uma anamnese bem detalhada é a porta de entrada para a investigação médica e deve seguir os preceitos da Semiologia Médica. Nomes dos fármacos utilizados devem ser indagados e registrado o tempo de uso, para que sejam aventadas possíveis co-morbidades originárias da sua utilização. Uma paciente em idade fértil que relata que está em uso de anticonvulsivantes qual possível efeito colateral pode ser observado: a) Hiperplasia endometrial b) Diminuição do efeito dos contraceptivos hormonais c) Osteoporose d) Galactorreia e) Candidíase ↑ metabolismo dos anticoncepcionais

29 CASO CLÍNICO DA ENFERMARIA
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL CASO CLÍNICO DA ENFERMARIA ENFERMARIA SANTA LUZIA M.B.V, 41 anos, com história de metrorragia intensa há mais de 3 meses procurou atendimento médico que prescreveu microvlar e transamim. Paciente internou neste setor com queixa de Edema de MIE associado a dor e parestesia Metrorragia. Ao exame ginecológico: Exame especular: presença de massa ocupando todo o canal vaginal, não visualizado o colo, presença de coágulos. Ao toque notou-se a presença de tumoração. Foi realizado exames diagnósticos. Diagnósticos foram: TROMBOSE VENOSA PROFUNDA MIOMA PARIDO

30 CASO CLÍNICO DA ENFERMARIA
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL CASO CLÍNICO DA ENFERMARIA ENFERMARIA SANTA LUZIA Ligadura de trompa aos 31 anos Nega etilismo e tabagismo Nega história de trombose na família Uso de 0,15 mg de levonorgestrel e 0,03 mg de etinilestradiol por 3 meses Uso de 5 comprimidos de Transamin nos últimos 3 meses Sedentária Trabalha sentada. Peso 83Kg, altura 1,68m IMC= 29,4 Há alguns anos sente câimbras na panturrilha principalmente após final de expediente de trabalho e durante a madrugada, mas nunca procurou um médico.

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FIM OBRIGADA!