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INTERNATO DE GINECOLOGIA ACADÊMICA: MIRIAN VITOR GOMES PROFESSOR: ANTÔNIO CHAMBÔ FILHO VITÓRIA -2011.

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1 INTERNATO DE GINECOLOGIA ACADÊMICA: MIRIAN VITOR GOMES PROFESSOR: ANTÔNIO CHAMBÔ FILHO VITÓRIA -2011

2 OBJETIVOS o O que é importante saber sobre a absorção, distribuição e excreção dos esteroides sexuais? o Entender metabolismo de primeira passagem hepática. o Qual a ação dos esteróides no fígado? o Em que estes conhecimentos podem nos ajudar na contracepção hormonal? o Qual a diferença das vias de administração? o Quando usar as diversas vias de administração na TRH? o Uso de contraceptivos na doença hepática. METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

3 FARMACOCINÉTICA ABSORÇÃO: Estrógenos e progestágenos são lipofílicos: Fármacos lipofílicos são bons para uso tópico Absorção oral reduzida em pacientes com colestase. Estrógenos/Progestágenos via oral: Absorvido TGI Biodisponibilidade baixa 1ª passagem ID e fígado. Vias: Subcutânea, transdérmica e vaginal: Evita 1ª passagem. KENG, S. e KNIGHTON, S. Choice of hormone replacement therapy (HRT). A guide to drug handling in liver disfunction – Drugs and the liver - Jan METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

4 FARMACOCINÉTICA DISTRIBUIÇÃO: Estrógenos e progestágenos: Transportados pelas proteínas plasmáticas ou globulina de ligação ao hormônio sexual e 1-5% é transportado como esteroide livre. ELIMINAÇÃO: Excretada na bile. Estrogênio sofre circulação entero-hepática. Progestágenos não sofrem circulação entero-hepática. Cuidado com hipoalbuminemia!! Reserva de metabólitos ativos constantes de estrogênio agindo na função hepática!! KENG, S. e KNIGHTON, S. Choice of hormone replacement therapy (HRT). A guide to drug handling in liver disfunction – Drugs and the liver - Jan METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

5 FARMACOCINÉTICA O QUE É O METABOLISMO DE 1ª PASSAGEM HEPÁTICA? SISTEMA PORTA HEPÁTICO SISTEMA CIRCULATÓRIO ABSORVIDOSMETABOLIZAÇÃO Diminui a biodisponibilidade antes de atingir órgãos-alvos. Aumento da dosagem via oral Sobrecarga hepática Hepatócitos expostos a concentrações hormonais elevadas. Formação de metabólitos ativos de estrogênio que fazem circulação entero-hepática Sobrecarga hepática Alteração da função hepática: Estrogênio principal vilão Progesterona potencializa KENG, S. e KNIGHTON, S. Choice of hormone replacement therapy (HRT). A guide to drug handling in liver disfunction – Drugs and the liver - Jan NATHAB, A e WAREA, R. Review article: The use of newer progestins for contraception – Contraception. Vol. 82. November METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

6 TIPOS DE ESTEROIDES SEXUAIS ESTRÓGENOS: Sintéticos Etinilestradiol (EE) Muito potente Forte impacto sobre função hepática grupo 17 α-etinil Naturais Estradiol (E2), valerato de estradiol, estetrol (E4) Menos potente Menor impacto hepático PROGESTÁGENOS: Androgênicos Anti-androgênicos Receptores glicocorticoides, estrogênicos e mineralocorticoides Novos: receptores específicos diminuir efeitos colaterais SITRUK-WARE, R. e NATH, A. Metabolic effects of contraceptive steroids. Rev Endocr Metab Disord - May METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

7 ESTEROIDES E FUNÇÃO HEPÁTICA QUAL A AÇÃO DO ESTROGÊNIO/PROGESTERONA NO FÍGADO? Aumento da produção hepática de proteínas dependentes do estrogênio: Angiotensinogênio; SHBG; Fatores de coagulação. Alterações na bile Interfere no metabolismo lipídico Depende da via de administração Aumento da Pressão Arterial! Trombose Venosa Profunda, Tromboflebite, Embolia Pulmonar! Cálculos Biliares! BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal contraception – Contraception, vol October METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

8 CONTRACEPÇÃO HORMONAL AVANÇOS: Diminuição das concentrações de hormônio Novas gerações menos efeitos colaterais Métodos de entrega não oral: Anel vaginal, adesivo contraceptivo transdérmico e injeções mensais Otimizar os níveis de hormônio no plasma Encurtar/eliminar o intervalo sem pílula Melhorar a eficácia contraceptiva Reduzir os efeitos colaterais BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal contraception – Contraception, vol 84 - October METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

9 CONTRACEPÇÃO HORMONAL VIAS DE ADMINISTRAÇÃO: EE Oral: Efeito de 1ª passagem e recirculação entero-hepática Tem uma biodisponibilidade de 38-48% EE não oral: Evita metabolismo de primeira passagem Menos efeito sobre a função hepática Vaginal: Efeito similar sobre biomarcadores da função hepática Transdérmica: efeito muito menor do que a administração oral. BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal contraception – Contraception, vol 84 - October METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

10 CONTRACEPÇÃO HORMONAL RISCO DE TROMBOSE VENOSA É o efeito colateral mais grave de contracepção hormonal combinada!!! E está ligada a ação hepática do estrogênio!! É importante para detectar riscos: História familiar de TEV Idade avançada. Uso moderado de álcool Sedentarismo Vasculites Tabagismo HAS Diabetes Obesidade Anomalias de coagulação congênita ou adquirida BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal contraception – Contraception, vol 84 - October WIEGRATZ, I. e THALER, C.J. Hormonal ContraceptionWhat Kind, When, and for Whom? Dtsch Arztebl Int. July METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

11 CONTRACEPÇÃO HORMONAL RISCO DE TROMBOSE VENOSA Vias de administração: Transdérmica de E2 Não causa risco Oral de E2 aumenta o risco (OR, 3,5) Estrogênio induz enzimas hepáticas, incluindo fatores de coagulação evitar o metabolismo de 1 ª passagem. No entanto, o mesmo fenômeno não é verdadeiro para EE. Ambos os métodos diminuição da antitrombina, proteína S e PTTA baseado resistência PCR e plasmina e plasminogênio. EE é mais potente que E2. Ele permanece mais tempo no fígado, independente da via de administração. BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal contraception – Contraception, vol 84 - October 2011 METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

12 CONTRACEPÇÃO HORMONAL DROGAS ANTI EPILÉPTICAS : Mulheres que usam Drogas Anti Epilepticas enfrentam desafios únicos com a contracepção. Por quê? Aumentam o metabolismo hepático dos contraceptivos potencial de falha do método contraceptivo nesta população grande preocupação exposição fetal ao DAE aumenta o risco de defeitos de nascimento!! Opção: 150 mg de acetato de medroxiprogesterona de depósito Sistema intra-uterino LNG Dispositivos intra-uterinos Métodos de barreira sem componentes hormonais BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal contraception – Contraception, vol 84 - October METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

13 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA TRH O efeito de primeira passagem hepática do metabolismo estrogênico promove alteração na produção de diversos tipos de proteínas, característica que pode influenciar no nível de lipoproteínas plasmáticas e no equilíbrio entre os processos de coagulação e fibrinólise. SILVA, A.C.J. e MELO, A. S. A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério - Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da USP – FEMINA. Junho 2010 METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

14 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA TRH A escolha visa: Minimizar os riscos clínico-metabólicos Potencializar o alívio dos sinais e sintomas climatéricos O lipidograma é uma característica fundamental para se definir a via de TH!! SILVA,A.C.J. e MELO, A. S. A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério - Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da USP – FEMINA. Junho METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

15 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA TRH DISLIPIDEMIAS: Via Oral: Diminui LDL Aumenta HDL Aumenta TG Via Transdérmica Diminui TG Aumenta/mantém HDL Diminui/mantém LDL Progestágenos anti-androgênicos: Aumentam HDL Ex: acetato de ciproterona, drosperinona Progestágenos androgênicos: Aumenta LDL Aumenta TG Ex: levonorgestrel, noretisterona POR QUÊ? SILVA,A.C.J. e MELO, A. S. A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério - Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da USP – FEMINA. Junho METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

16 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA TRH DOENÇA CARDIOVASCULAR: Via transdérmica aumento da liberação sérica do óxido nítrico vasodilatação. Via Oral produção do angiotensinogênio secundário à ativação do metabolismo hepático por efeito da primeira passagem hepática aumento da pressão arterial. POR QUÊ? SILVA,A.C.J. e MELO, A. S. A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério - Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da USP – FEMINA. Junho METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

17 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA TRH TROMBOSE VENOSA: O metabolismo hepático do estrogênio oral desequilíbrio entre a coagulação e o sistema fibrinolítico estado de hipercoagulabilidade. É agravada em associação com progestágenos. Efeito de primeira passagem hepática: Aumenta PCR Redução do fibrinogênio, do fator de coagulação VII, dos níveis de antitrombina, da proteína S, da proteína C. POR QUÊ? SILVA, A.C.J. e MELO, A. S. A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério - Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da USP – FEMINA. Junho METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

18 CONTRACEPTIVOS NA DOENÇA HEPÁTICA Mulheres em idade reprodutiva com doenças hepáticas geralmente permanecem férteis. Por esses hormônios terem efeitos sobre o fígado e serem metabolizados pelo fígado, algumas considerações devem ser levadas em conta. World Health Organization provider brief on hormonal contraception and liver disease - Department of Reproductive Health and Research. Geneva, Switzerland. 9 January METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

19 CONTRACEPTIVOS NA DOENÇA HEPÁTICA Capacidade de tolerar danos a sua função Segurança os contraceptivos na doença leve. 2 tipos de estrógenos naturais e sintéticos. Vias de administração não oral: Minimizam efeitos sobre o fígado usando a via sistêmica. Injetáveis mensais são métodos combinados que contêm o estrogênio natural, o estradiol. Quebrado pelo fígado rapidamente. Efeitos mínimos sobre função hepática. World Health Organization provider brief on hormonal contraception and liver disease - Department of Reproductive Health and Research. Geneva, Switzerland. 9 January METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

20 CONTRACEPTIVOS NA DOENÇA HEPÁTICA WHO recomenda: Cirrose leve compensada, hepatite viral crônica ou portadores do vírus da hepatite: Sem restrições. Hepatite aguda: Não iniciar ACO (riscos superam os benefícios). No caso de doença grave, anticoncepcionais hormonais combinados não devem ser usados. Inicio ACO antes de ser diagnosticado com hepatite aguda: Benefícios superam os riscos. Contraceptivos somente com progestágenos podem ser utilizados, sem restrições. World Health Organization provider brief on hormonal contraception and liver disease - Department of Reproductive Health and Research. Geneva, Switzerland. 9 January METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

21 CONTRACEPTIVOS NA DOENÇA HEPÁTICA WHO recomenda: Descompensação grave da cirrose: Os riscos superam os benefícios para contraceptivos somente com progestágeno e método injetável. E todos os outros métodos de contracepção hormonal, nestes casos, são um risco inaceitável para a saúde e não devem ser usados. OBS: Concepção e gravidez não são comuns em mulheres com doença hepática grave. World Health Organization provider brief on hormonal contraception and liver disease - Department of Reproductive Health and Research. Geneva, Switzerland. 9 January METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

22 CONTRACEPTIVOS NA DOENÇA HEPÁTICA Dispositivos intra-uterinos (DIU): NÃO RECOMENDADO Pacientes cirróticos possuem tendências pré-existentes sangramento devido à trombocitopenia, fatores de coagulação alterados, disfibrinogenemia, ou fibrinólise aumentada. Perda de sangue menstrual pode aumentar na presença de um DIU sangramento uterino excessivo pode ser um risco elevado. KOCHMAN, R.H et al. The Contraceptive Choice for a Wilsons Disease Patient With Chronic Liver Disease. Contraception. October METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

23 CONCLUSÕES Os esteroides podem causar alterações hepáticas: Trombose venosa profunda, tromboflebite, embolia, aumento da pressão arterial, colestase e alteração dos lipídeos. As vias transdérmica, subcutânea e vaginal não sofrem metabolismo de 1 ª passagem hepática. Úteis para minimizar efeitos no fígado. Via transdérmica é preferível: Hipertrigliceridemia, HAS, TVP e nas doenças hepáticas leves. A via Oral é preferível: Hipercolesterolemia e na ausência de comorbidades devido a melhor aceitação. Cuidado com a interação DAE com ACOs: Diminuem a eficácia contraceptiva e pode levar a teratogenia. Não usar contraceptivos hormonais na Doença hepática Grave. DIU em pacientes cirróticos com ascite: Pode provocar peritonite bacteriana secundária Maior risco de hemorragias. METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

24 REFERÊNCIAS 1.AFRICANDERA, D et al. Molecular mechanisms of steroid receptor-mediated actions by synthetic progestins used in HRT and contraception - Department of Biochemistry, University of Stellenbosch - March BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal contraception – Contraception, vol 84 - October KENG, S. e KNIGHTON, S. Choice of hormone replacement therapy (HRT). A guide to drug handling in liver disfunction – Drugs and the liver - Jan KOCHMAN, R.H et al. The Contraceptive Choice for a Wilsons Disease Patient With Chronic Liver Disease. Contraception - October NATHAB, A e WAREA, R. Review article: The use of newer progestins for contraception – Contraception, vol 82 - November SILVA, A.C.J. e MELO, A. S. A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério - Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da USP – FEMINA. - Junho SITRUK-WARE, R. e NATH, A. Metabolic effects of contraceptive steroids. Rev Endocr Metab Disord - May WIEGRATZ, I. e THALER, C.J. Hormonal ContraceptionWhat Kind, When, and for Whom? Dtsch Arztebl Int - July World Health Organization provider brief on hormonal contraception and liver disease - Department of Reproductive Health and Research. Geneva, Switzerland. January 2009 METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

25 QUESTÕES FEBRASGO 2001 Mulher de 52 anos com hipertrigliceridemia, deverá evitar reposição hormonal com: A) Estradiol transdérmico B) Estradiol oral C) Progesterona transvaginal D) Progesterona oral METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

26 QUESTÕES FEBRASCO 2001 Mulher de 52 anos com hipertrigliceridemia, deverá evitar reposição hormonal com: A) Estradiol transdérmico B) Estradiol oral C) Progesterona transvaginal D) Progesterona oral Via oral: TG Via transdérmica: TG METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

27 QUESTÕES FUNDEP MG 2009 Uma anamnese bem detalhada é a porta de entrada para a investigação médica e deve seguir os preceitos da Semiologia Médica. Nomes dos fármacos utilizados devem ser indagados e registrado o tempo de uso, para que sejam aventadas possíveis co- morbidades originárias da sua utilização. Uma paciente em idade fértil que relata que está em uso de anticonvulsivantes qual possível efeito colateral pode ser observado: a) Hiperplasia endometrial b) Diminuição do efeito dos contraceptivos hormonais c) Osteoporose d) Galactorreia e) Candidíase METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

28 QUESTÕES FUNDEP- MG 2009 Uma anamnese bem detalhada é a porta de entrada para a investigação médica e deve seguir os preceitos da Semiologia Médica. Nomes dos fármacos utilizados devem ser indagados e registrado o tempo de uso, para que sejam aventadas possíveis co- morbidades originárias da sua utilização. Uma paciente em idade fértil que relata que está em uso de anticonvulsivantes qual possível efeito colateral pode ser observado: a) Hiperplasia endometrial b) Diminuição do efeito dos contraceptivos hormonais c) Osteoporose d) Galactorreia e) Candidíase metabolismo dos anticoncepcionais METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

29 CASO CLÍNICO DA ENFERMARIA ENFERMARIA SANTA LUZIA M.B.V, 41 anos, com história de metrorragia intensa há mais de 3 meses procurou atendimento médico que prescreveu microvlar e transamim. Paciente internou neste setor com queixa de Edema de MIE associado a dor e parestesia Metrorragia. Ao exame ginecológico: Exame especular: presença de massa ocupando todo o canal vaginal, não visualizado o colo, presença de coágulos. Ao toque notou-se a presença de tumoração. Foi realizado exames diagnósticos. Diagnósticos foram: TROMBOSE VENOSA PROFUNDA MIOMA PARIDO METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

30 CASO CLÍNICO DA ENFERMARIA ENFERMARIA SANTA LUZIA Ligadura de trompa aos 31 anos Nega etilismo e tabagismo Nega história de trombose na família Uso de 0,15 mg de levonorgestrel e 0,03 mg de etinilestradiol por 3 meses Uso de 5 comprimidos de Transamin nos últimos 3 meses Sedentária Trabalha sentada. Peso 83Kg, altura 1,68m IMC= 29,4 Há alguns anos sente câimbras na panturrilha principalmente após final de expediente de trabalho e durante a madrugada, mas nunca procurou um médico. METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL

31 FIM OBRIGADA! METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL


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