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Mark William Lopes Epilepsia: uma abordagem clínica e científica.

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1 Mark William Lopes Epilepsia: uma abordagem clínica e científica.

2 Transtorno neurológico crônico que atinge 0,5 – 1% da população; Caracterizada por crises súbitas e espontâneas associadas à descarga anormal, excessiva e transitória de células nervosas; O sítio de descarga e sua extensão são fatores determinantes da sintomatologia clínica apresentada; Varia desde a perda da consciência por poucos segundos até crises generalizadas prolongadas. Transtorno neurológico crônico que atinge 0,5 – 1% da população; Caracterizada por crises súbitas e espontâneas associadas à descarga anormal, excessiva e transitória de células nervosas; O sítio de descarga e sua extensão são fatores determinantes da sintomatologia clínica apresentada; Varia desde a perda da consciência por poucos segundos até crises generalizadas prolongadas. Epilepsia

3 Doença crônica caracterizada por ataques epilépticos recorrentes. As crises epilépticas são decorrentes de descargas neuronais síncronas, excessivas e anormais que iniciam no hipocampo com propagação para o córtex cerebral. A incidência de epilepsia pode variar de acordo com a idade, sexo, raça, tipo de síndrome epiléptica e condição sócio- econômica. Duas crises em intervalo de 24 horas: EPILEPSIA Epilepsia

4 Causas Insulto precipitante inicial

5 Após um período variável, em geral anos, surgem crises recorrentes as quais podem tornar-se intratáveis pelos medicamentos disponíveis. Insulto neurológico (ex. traumatismo crânio-encefálico, meningite). Crise epiléptica prolongada associada ou não a febre. Insulto precipitante inicial (IPI) pode ter sido:

6 20 a 30% não obtém controle satisfatório. 70 a 80% dos casos intratáveis farmacologicamante estão associados a epilepsia do lobo temporal. A epilepsia do lobo temporal (ELT) é a forma mais comum de epilepsia focal na população adulta, sendo responsável por 40% de todos os casos de epilepsia nesta população. Epilepsia

7 Classificação das Crises Epilépticas Crises Parciais Simples (sem amnésia temporária) Complexa (com amnésia temporária) Crises Generalizadas Convulsivas (tônicas, clônicas e tônico-clônicas) Não convulsivas(do tipo ausência e mioclônicas) Status epilepticus (estado de mal epiléptico) Convulsões generalizadas seguindo-se umas às outras, sem recuperação da consciência (pelo menos 30 min) Epilepsia

8 1- CRISES PARCIAIS – mantém a consciência A)Simples – sem amnésia temporária B) Complexas – com amnésia temporária Classificação

9 Crises parciais simples

10 Crises parciais complexas

11 2- GENERALIZADAS – perda de consciência Tônica-clônica / Tônica Atônica Ausência Mioclônica Classificação

12 Crises generalizadas Não convulsivas AUSÊNCIA Convulsivas

13 Crises generalizadas

14 Definição: crise suficientemente prolongada ou repetitiva para causar uma condição fixa e duradoura Status convulsivo min de crises convulsivas contínuas - Pelo menos três convulsões em uma hora - Crise convulsiva com mais de 5 min de duração Estado de Mal Epiléptico

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16 Mas quanto dura uma crise convulsiva? Um a dois minutos Mas a partir de quando teremos um dano neuronal? Intervalos de 30 min, segundo dados epidemiológicos mostram maior mortalidade Outros autores advogam 20 min para definição de Status epilepticus Crises com atividade tônico-clônica maior que 5 min devem ser tratadas com SE. Estado de Mal Epiléptico

17 - Epilepsia e risco de morte; - Epilepsia e escola; - Epilepsia e esportes; - Epilepsia e adolescência; - Epilepsia e trânsito; - Epilepsia e trabalho. Epilepsia – pontos a serem considerados

18 Objetivo do tratamento – não recorrência de crises convulsivas; Adesão ao tratamento; Utilização de medicamentos genéricos e similares. Fármacos de segunda geração; Fármacos de primeira geração; Tratamento

19 Aumento da atividade sináptica inibitória; Diminuição da atividade sináptica excitatória; Controle da excitabilidade da membrana neuronal e da permeabilidade iônica. Mecanismo de Ação das Drogas Antiepilépticas

20 -1 droga: controla 60 a 65% dos casos -2 drogas: 15% de controle -3 drogas: mais 5% dos casos 4 outros tratamentos Epilepsia – tratamento das crises epilépticas 80% dos casos

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22 FENITOÍNA Mecanismos celulares – Bloqueio uso dependente dos canais de sódio; Efeitos sobre a descarga – Inibe a propagação da descarga; Principais indicações – Todos exceto crises de ausência; Principais efeitos indesejáveis – Ataxia, vertigem, hipertrofia gengival, hirsutismo, anemia megaloblástica, malformação fetal, reações de hipersensibilidade. Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos

23 CARBAMAZEPINA Mecanismos celulares – Bloqueio uso dependente dos canais de sódio; Efeitos sobre a descarga – Inibe a propagação da descarga; Principais indicações – Todos exceto crises de ausência, particularmente epilepsia de lobo temporal, também utilizada na neuralgia do trigêmeo; Principais efeitos indesejáveis – Ataxia, sedação, visão turva, retenção de água, reações de hipersensibilidade, leucopenia, insuficiência hepática (rara). Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos

24 VALPROATO Mecanismos celulares – Incerto. Efeito fraco sobre a GABA transaminase e sobre os canais de sódio; Efeitos sobre a descarga – Desconhecido; Principais indicações – A maioria dos tipos, particularmente as crises de ausência; Principais efeitos indesejáveis – Em geral são menores do que com outros fármacos, náusea, queda de cabelos, aumento de peso, malformações fetais. Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos

25 ETOSSUXIMIDA Mecanismos celulares – Inibição dos canais de cálcio do tipo T; Efeitos sobre a descarga – Inibe a descarga de pontas e ondas talâmica 3/s; Principais indicações – Nas crises de ausência. Pode exacerbar as convulsões tônico-clônicas; Principais efeitos indesejáveis – Náusea, anorexia, alterações do humor, cefaléia. Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos

26 FENOBARBITAL Mecanismos celulares – Potencialização da ação do GABA. Inibição da excitação mediada por glutamato?; Efeitos sobre a descarga – Inibe o início da descarga; Principais indicações – Todos os tipos exceto crises de ausência; Principais efeitos indesejáveis – Sedação e depressão. Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos

27 BENZODIAZEPÍNICOS – Clonazepam, clobazam, diazepam Mecanismos celulares – Potencialização da ação do GABA; Efeitos sobre a descarga – Inibe a propagação; Principais indicações – Todos os tipos. Diazepam usado por via I.V. Para controle do estado de mal epiléptico; Principais efeitos indesejáveis – Sedação e síndrome de abstinência. Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos

28 Benzodiazepínicos Diazepan (Valium): pode interromper o status rapidamente, mas não deve ser usado isoladamente Por que? Sua ação é rápida e fugaz, portanto exige uma droga de ação longa para evitar recorrência Grande erro na prática médica Tratar as crises repetidas com doses repetidas, sem abordar a causa desencadeante e sem adminstração de drogas de longa duração Estado de Mal Epiléptico

29 PREFERE-SE O USO DE UM ÚNICO FÁRMACO (quando possível), DEVIDO AO RISCO DE INTERAÇÕES. AGENTES MAIS RECENTES – Vigabatrina, lamotrigina, felbamato, gabapentina, tiagabina, topiramato. Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos

30 - Quando suspender a medicação ? -Após 2 ou mais anos de tratamento; - Recidiva 20 a 40% dos casos; - Risco para recidiva: -exame neurológico anormal, deficiência mental; -Número de crises antes do tratamento; -Anormalidade do EEG. Epilepsia - tratamento

31 Epilepsia – cirurgia

32 - Estimulação vagal Epilepsia – outros tratamentos

33 As epilepsias são a segunda maior causa de incapacidade do funcionamento cerebral colocando a epilepsia como um problema de saúde relevante no país e no mundo, justificando claramente a necessidade de investimentos na capacitação de recursos tanto na área de assistência como também de pesquisa básica deste processo. Justificativa Epilepsia

34 Modelos animais para o estudo das epilepsias A busca de medicamentos para o tratamento das epilepsias assim como o entendimento dos processos envolvidos na epileptogênese baseiam-se em grande parte nos modelos animais de epilepsia. Estes modelos são bastante úteis no entendimento dos processos envolvidos na epileptogênese, sendo em muitos casos comparáveis a achados em humanos. A busca de medicamentos para o tratamento das epilepsias assim como o entendimento dos processos envolvidos na epileptogênese baseiam-se em grande parte nos modelos animais de epilepsia. Estes modelos são bastante úteis no entendimento dos processos envolvidos na epileptogênese, sendo em muitos casos comparáveis a achados em humanos.

35 Pilo 300 mg/kg I.P Pilo 300 mg/kg I.P dias 1-3 dias 4-44 dias AgudoCrônicoLatente Status epilepticus Normalização comportamental Crises espontâneas recorrentes Modelo da Pilocarpina A indução da crise se dá pelo efeito agonista colinérgico e a sua manutenção se deve a mecanismos excitatórios do tipo glutamatérgicos.

36 Déficit na quantidade de GABA - (mediador químico inibitório); Excesso na quantidade de Glutamato - mediador químico excitatório); Alteração no balanço (GABA x Glutamato). Bases neuroquímicas da epilepsia

37 O Glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC. Entre as quatro subunidades, a subunidade GluR1 parece desempenhar um papel crítico na plasticidade sináptica, como na LTP (melhoria duradoura da transmissão do sinal entre dois neurônios e LTD). Neurotransmissão Glutamatérgica

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39 P-S818 LTP/ PKC PKC / AMPA receptor Entre os alvos em que é bem evidente o papel da sinalização intracelular na modificação sináptica está o receptor glutamatérgico AMPA.

40 G G G G R1R2 P P Ser818 Ser831 Ser845 R1R2 P P Ser818 Ser831 Ser845 P P P P R1R2 G G Ser818 Ser831 Ser845 G G G G LTP LTD PKC, CaMKII e O GNase PP1 e OGT PKA e O GNase Internalização Sinapse

41 MAPKs

42 A ativação de AKT/PKB pode proteger as células da apoptose, pela fosforilação e inibição de mediadores pró-apoptóticos como Bad, membros da família dos fatores de transcrição forkhead como FOXO e ativação de NFκB. PI3K/AKT AKTAKT AKTAKT

43 PN45 Pilo 300 mg/kg I.P Pilo 300 mg/kg I.P 45 dias h 5 dias 12 dias AgudoCrônicoLatente Tratamento com Pilocarpina Para minimizar os efeitos colinérgicos e a mortalidade, será utilizada escopolamina (1 mg/kg, i.p.) 30 minutos antes da administração da pilocarpina, e diazepam (5 mg/kg, i.p.) 3 horas após o início da crise.

44 SDS + Preparação da amostra

45 120kDa 84kDa 52kDa 36kDa 30kDa 22kDa 120kDa 84kDa 52kDa 36kDa 30kDa 22kDa Filme Quimiluminescência Anticorpo Secundário Anticorpo Primário Nitrocelulose Proteína Alvo Substrato Peroxidase nitrocelulose gel papelfiltro papelfiltro esponja - + Montagem para eletrotransferência SDS-PAGE (Gel 7,5-15%) Membrana de nitrocelulose corada com Ponceau MW Imunodetecção Eletroforese e Western Blotting


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