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Medicina Baseada em Evidências aplicada à Nefrologia Dr Fernando Lucas Núcleo de Nefrologia de Minas Gerais Hospital das Clínicas - UFMG.

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1 Medicina Baseada em Evidências aplicada à Nefrologia Dr Fernando Lucas Núcleo de Nefrologia de Minas Gerais Hospital das Clínicas - UFMG

2 Medicina Baseada em Evidências Medicina Baseada em Evidências A medicina sempre foi, e continuará sendo, baseada em evidências. A medicina sempre foi, e continuará sendo, baseada em evidências. O termo MBE traduz um modelo assistencial e pedagógico centrado em EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS. O termo MBE traduz um modelo assistencial e pedagógico centrado em EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS. A boa EVIDÊNCIA CIENTÍFICA é aquela que reflete a VERDADE, ou mais se aproxima dela. A boa EVIDÊNCIA CIENTÍFICA é aquela que reflete a VERDADE, ou mais se aproxima dela.

3 Evidência Científica em Medicina Princípios da busca pela melhor evidência: 1- Escolher e aplicar o que é útil. 2- Refutar o que é prejudicial ou fútil 3- Reduzir ao máximo a chance de erro, seja sistemática( devida ao acaso) ou não-sistemática, ao escolher ou refutar a evidência encontrada.

4 Pilares da MBE Bioestatística Epidemiologia Clínica Informática Médica

5 Enfoques da MBE Terapia Terapia Diagnóstico Diagnóstico Prognóstico Prognóstico Custo-efetividade- eficácia Custo-efetividade- eficácia

6 MBE aplicada a questões relativas a tratamento Questão clínica: O uso de estatina reduz a incidência de eventos cardiovasculares em pacientes em hemodiálise?

7 Origens da hipótese de benefício de uma intervenção( ex: estatina) 1- Seu uso tem sentido fisiopatológico LDL-c está envolvido na fisiopatologia da aterogênese LDL-c com estatina reduz o risco de doença cardiovascular aterosclerótica LDL-c com estatina reduz o risco de doença cardiovascular aterosclerótica Inflamação está envolvido na fisiopatologia da aterogênese Usar drogas com efeitos pleiotrópicos e antiinflamatórios (como estatinas)reduz o risco de doença cardiovascular aterosclerótica

8 Origens da hipótese de benefício de uma intervenção( ex: estatina) 2- Dados experimentais Estudo farmacológicos em modelos experimentais apontam para efeitos pleiotrópicos das estatinas que são indepentes da redução do LDL-c 3- Dados epidemiológicos LDL-c é forte preditor de eventos cardiovasculares adversos em estudos observacionais por inferência, reduzir LDL-c, reduz eventos

9 Decisões possíveis de um nefrologista 1- Usar estatina sem necessidade de avaliação de eficácia por estudo clínico experimental 2- Esperar o resultado de estudo clínico experimental

10 Decisões possíveis de um nefrologista Usar estatina sem necessidade de estudo clínico Usar estatina sem necessidade de estudo clínico experimental experimental 1- Pode não funcionar 2- Pode ser prejudicial Drogas antiarrítimicas no pós - IAM 3- Se funcionar, é importante saber: -Qual a magnitude de efeito? - Para que tipo de paciente funciona? - Quantos paciente são necessários tratar para obtenção do benefício?

11 Estudo observacional x Estudo experimental Estudo observacional x Estudo experimental Grande estudo observacional que mostra redução de mortalidade com o uso de estatina

12 Estudo observacional x Estudo experimental Estudo observacional x Estudo experimental Ao contrário do estudo observacional anterior, esse estudo clínico experimental não mostrou benefício com a utilização de estatina

13 Desenho ideal de um estudo para estudar uma intervenção Desenho ideal de um estudo para estudar uma intervenção É aquele no qual os Grupo Intervenção e Controle são idênticos É aquele no qual os Grupo Intervenção e Controle são idênticos Amostra Grupo e Controle Grupo Intervenção Taxa de eventos Taxa de eventos

14 Estudo observacional x Estudo experimental Estudo experimental Estudo experimental Pacientes que não usam estatina Grupo e controle (placebo) Grupo e Experimental (estatina) TEE TEC

15 Estudo observacional x Estudo experimental Estudo observacional prospectivo: Estudo observacional prospectivo: Pacientes que usavam estatina Pacientes que não usavam estatina Início estudo Taxa de eventos Taxa de eventos

16 Decisões possíveis de um nefrologista Esperar o resultado de estudo clínico experimental Que tipo de estudo clínico experimental ?

17 Desenho ideal de um estudo para estudar uma intervenção Desenho ideal de um estudo para estudar uma intervenção É aquele no qual os Grupo Intervenção e Controle são idênticos É aquele no qual os Grupo Intervenção e Controle são idênticos Amostra Grupo e Controle Grupo Intervenção Taxa de eventos Taxa de eventos

18 Estudo clínico randomizado Estudo clínico randomizado Pacientes que não usam estatina Grupo e controle (placebo) Grupo e Experimental (estatina) TEE TEC Randomização

19 Importância da randomização Importância da randomização O estudo experimental ideal é aquele no qual os grupos controle e grupo intervenção são absolutamente iguais, a única diferença é a intervenção testada O estudo experimental ideal é aquele no qual os grupos controle e grupo intervenção são absolutamente iguais, a única diferença é a intervenção testada A randomização, aproxima o ECR do estudo ideal

20 Ensaio clínico randomizado : melhor estudo clínico para avaliar tratamento

21 ECR e o problema dos estudos amostrais Amostra 1 (n=25000) Amostra 3 (n= 10000) População em HD no Brasil (n=75000) Amostra 1 (n=25000) Amostra 2 (n= 1000) Amostra 3 (n= 10000) Amostra 2 (n= 1000) Estatina foi benéfica Estatina foi maléfica Estatina igual placebo

22 A lógica da inferência amostral Amostra População fonte inferência Nesse processo de inferência, sempre há chance de erro de erro devido ao acaso: 1- Na população fonte estatina não funciona, mas na amostra estuda ela se mostrou superior a placebo : erro tipo I 2- Na população fonte estatina funciona, mas na amostra estudada ela se mostrou igual a placebo: erro tipo II

23 Exemplo : erro tipo 1 Tranplantation 61; ,1996 The effect of pravastatin on acute rejection after kidney transplantation n=48 Placebo n= 24 Estatina n=24 Rejeição 58% Rejeição 25% Redução de risco de Rejeição aguda de 57% P=0,04

24 Exemplo : erro tipo 1 Exemplo : erro tipo 1 Kidney Int 60; , 2001 n = 364 Placebo Randomização Estatina RA = 47,3 RA = 47,8 Sem diferença

25 A lógica da inferência amostral 1- Erro tipo 1 : α( 0,05) 2- Erro tipo 2: β( 0,20) 3- Poder estatístico: probabilidade de estudo demonstrar uma diferença que, de fato, exista( 1 – β= 0,80)

26 Importância do poder estatístico Estudo hipotético no qual o pesquisador definiu: Estudo hipotético no qual o pesquisador definiu: - α= 0,05 - α= 0,05 - previsão da taxa de eventos no grupo controle= 40% - previsão da taxa de eventos no grupo controle= 40% - poder estatístico do estudo: 80% de probabilidade de detectar uma redução na taxa de eventos de 40% no grupo placebo para 30 % no grupo estatina - poder estatístico do estudo: 80% de probabilidade de detectar uma redução na taxa de eventos de 40% no grupo placebo para 30 % no grupo estatina

27 Importância do poder estatístico - α= 0,05 - previsão da taxa de eventos no grupo controle= 40% poder estatístico do estudo: 80% de probabilidade de detectar uma - poder estatístico do estudo: 80% de probabilidade de detectar uma redução na taxa de eventos de 40% no grupo placebo para 30 % redução na taxa de eventos de 40% no grupo placebo para 30 % no grupo estatina no grupo estatina - Reduções na taxa de evento menores que a determinada pelo estudo vão além do seu poder estatístico - Se a taxa de evento no grupo placebo for menor que 40%, o poder estatístico será comprometido -O importante para a validação estatística não é apenas o tamanho da amostra, mas o número de eventos obtidos nos grupos controle e tratamento.

28 Estudo Aurora

29 Resultados Cálculo do poder estatítico do estudo: -Taxa eventos placebo= 11% - Redução de risco estimada pelo pesquisador= 25% Resultado encontrado no estudo -Taxa de evento no grupo placebo= 9,5% - Redução de risco encontrada= até 16%

30 Como expressar os resultados obtidos na amostra do estudo 1- Redução absoluta de risco: TEC – TEE= 40% - 10%= 30% 2- Número necessário para tratamento(NNT) 1/RAR= 1/0,3= 3,3 Será preciso tratar cerca de 3 pacientes com estatina para previnir 1 evento cardiovascular

31 Como expressar os resultados obtidos na amostra do estudo Como expressar os resultados obtidos na amostra do estudo 3- Risco Relativo TEE 10% = = 0,25 TEC 40% Risco Relativo = 1 : não há diferença < 1 : tratamento experimental é melhor > 1 : tratamento experimental é pior

32 Como expressar os resultados obtidos na amostra do estudo 4- Redução de Risco Relativo TEC- TEE 40% - 10% = = 75% TEC 40% TEC 40% Trata-se um forma mais contundentede expressar o mesmo efeito

33 A lógica da inferência amostral: importância do intervalo de confiança - O resultado obtido em um estudo diz respeito a amostra de uma população fonte, sobre a qual queremos saber a verdade: Ex: estudo mostrou redução absoluta de morte cardiovascular de 30% com uso de estatina. Mas o que de fato ocorre quando usarmos estatina em toda população fonte?

34 A lógica da inferência amostral: importância do intervalo de confiança A lógica da inferência amostral: importância do intervalo de confiança Amostra População fonte inferência O resultado obtido na amostra foi uma redução mortalidade cardiovascular com RR = 0,40( favorecendo estatina) Qual o intervalo que compreende o RR verdadeiro, ou seja, o RR da população fonte?

35 Inferindo o Intervalo de Confiança com chance de acerto de 95% Inferindo o Intervalo de Confiança com chance de acerto de 95% n = n1 0,25 n2 1,2 n3 0,10 n4 1,0 n5 0,8 RR com uso de estatina estatina

36 A variável Risco Relativo tem uma distribuição aleatória (devido ao acaso) entre as várias amostras da população P Qualquer variável que tenha distribuição aleatória pode ter o seu comportamento descrito por um modelo probabilístico Inferindo o Intervalo de Confiança com chance de acerto de 95%

37 Inferindo o Intervalo de Confiança com chance de acerto de 95% Inferindo o Intervalo de Confiança com chance de acerto de 95% No modelo normal (ou Gausiano), se sabemos a média de uma variável e seu desvio padrão, podemos descrever o seu comportamento com um grau de certeza especificado 5%5% 95% média - 2DP + 2DP

38 Imaginemos que a média do risco relativo entre as amostras seja 0,40 e o desvio padrão conhecido média ± 2 dp definirá o intervalo de RR= média ± 2 dp definirá o intervalo de RR= 0,10 a 1,2 Com 95% de certeza o Risco Relativo na população P estará compreendida dentro desse intervalo intervalo de confiança Inferindo o Intervalo de Confiança com chance de acerto de 95%

39 Estimando o intervalo de confiança Risco Relativo Risco Relativo Risco Relativo = 1 : não há diferença < 1 : tratamento experimental é melhor > 1 : tratamento experimental é pior Risco relativo na amostra= 0,40 Estimativa do intervalo de confiança 95%= 0,1 a 1,2 Resultado do estudo inconclusivo

40 Estimando o intervalo de confiança Redução Absoluta de Risco e NNT Redução Absoluta de Risco e NNT Resultado na amostra do estudo TEC= 40% TEE= 10% RAR= 30% NNT= 3,3 Estimando o intervalo de confiança RAR= 0% a 50% NNT= 2 a infinito Estudo inconclusivo

41 Favors High Dose Favors Standard Dose Favors Low Flux Favors High Flux Death from any cause First hospitalization for cardiac causes or death from any cause First hospitalization for infection or death from any cause First > 15% decrease in albumin level or death from any cause All hospitalizations not related to vascular access Death due to cardiac causes First hospitalization or death due to cardiac causes First hospitalization or death due to infection Death due to infection

42 Qual o motivo da obsessão dos médicos pelo valor-p? O valor -p : expressa a probabilidade do resultado encontrado na amostra ser devido ao acaso O valor -p : expressa a probabilidade do resultado encontrado na amostra ser devido ao acaso por convenção, aceita-se probabilidade de ocorrer um resultado falso-positivo devido ao acaso(erro tipo 1) = 0,05 por convenção, aceita-se probabilidade de ocorrer um resultado falso-positivo devido ao acaso(erro tipo 1) = 0,05 Se resultado devido ao acaso NA AMOSTRA DO estudo(valor-p) for menor que 0,05, ele é chamado de significativo Se resultado devido ao acaso NA AMOSTRA DO estudo(valor-p) for menor que 0,05, ele é chamado de significativo

43 Significância estatística versus significânica clínica Estudo RAR/NNT RAR/NNTP-valor Estudo 1 n=100 0,01%/ ,01%/100000,5 Estudo 2 Estudo 2 n= ,01%/100000,06 Estudo 3 n=100000,01%/100000,005 TE estatina x TE placebo

44 Cuidado com análise de desfechos secundários - O estudo é desenhado para analisar o desfecho principal( α; β; poder estatístico e tamanho tamanho são definidos com base no desfecho primário definido pelo pesquisador) - Geralmente, o desfecho principal é um desfecho composto Ex: IAM não fatal + AVC não- fatal + morte cardiovascular quanto maior o número de desfechos(ou taxa de eventos) obtido, maior o poder estatístico do estudo

45 Cuidado com análise de desfechos secundários - O estudo não foi desenhado para os desfechos secundários α; β e poder estatíticos são definidos para o desfecho principal Portanto, sua análise apenas poderá gerar a hipótese de benefício, que deverá ser testada em outro ECR desenhado para esse desfecho

46 Favors High Dose Favors Standard Dose Favors Low Flux Favors High Flux Death from any cause First hospitalization for cardiac causes or death from any cause First hospitalization for infection or death from any cause First > 15% decrease in albumin level or death from any cause All hospitalizations not related to vascular access Death due to cardiac causes First hospitalization or death due to cardiac causes First hospitalization or death due to infection Death due to infection

47 Cuidado com análise de subgrupos - O estudo foi desenhado para a amostra inteira A análise de qualquer subgrupo dessa amostra poderá comprometer os critérios de validação estatística(que foram definido para a amostra inteira), aumentado a chance de erro devido ao acaso Resultados negativos na amostra e positivos em subgrupos são apenas geradores de hipótese, devendo ser testando em ECR desenhado para o subgrupo específico

48 Cuidado com análise de subgrupos

49 Cuidado com desfechos substitutivos O que é importante para clínicos e pacientes? O que é importante para clínicos e pacientes? 1- Saber se estatina reduz LDL-c 2- Saber se estatina reduz mortalidade

50 Desfechos principais x substitutivos - Desfechos principais: são aqueles que realmente importam para clínicos e pacientes Chamados de desfechos duros: mortalidade; sobrevida; hospitalização; qualidade de vida. Chamados de desfechos duros: mortalidade; sobrevida; hospitalização; qualidade de vida. - Desfechos substitutivos: participam da sequência fisiopatalógica que leva ao desfecho principal, mas sua redução não leva, necessariamente a redução do desfecho principal

51 Cuidado com desfechos substitutivos

52

53 A Nefrologia e seus ECRs negativos

54 É preciso que aquele que pensa não se esforce em É preciso que aquele que pensa não se esforce em persuadir os outros a aceitar a verdade...( Esse é) o lamentável caminho do homem de convicções. Mas o que é uma convicção? É um pensamento que parou, que se mobilizou, e o homem de convicções é um homem tacanho; o pensamento experimental não deseja persuadir, mas inspirar; inspirar um outro pensamento, pôr em movimento. persuadir os outros a aceitar a verdade...( Esse é) o lamentável caminho do homem de convicções. Mas o que é uma convicção? É um pensamento que parou, que se mobilizou, e o homem de convicções é um homem tacanho; o pensamento experimental não deseja persuadir, mas inspirar; inspirar um outro pensamento, pôr em movimento. ( Autor desconhecido) ( Autor desconhecido)


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