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Dr. João Carlos de Campos Guerra Departamento de Patologia Cl í nica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo-CHSP GRANDES TEMAS EM TERAPIA INTENSIVA Como.

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1 Dr. João Carlos de Campos Guerra Departamento de Patologia Cl í nica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo-CHSP GRANDES TEMAS EM TERAPIA INTENSIVA Como Identificar e Abordar Disfunção plaquetária em Terapia Intensiva ? "

2 Conflito de Interesses NADA A DECLARAR

3 SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA n n Hemodinâmico n n Vascular n n Plaquetário n n Coagulação n n Fibrinolítico n n Inibidores

4 Hemodinâmico Fator Vascular Plaquetário Coagulação Fibrinólise Inibidores Anticoagulantes Hemorragia Equilíbrio (Hemostasia ) Trombose SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA

5 Plaqueta n n Célula discóide anuclear (3-5 microns) n n Fragmentos do citoplasma de megacariócitos da medula óssea. n n Maturação 4-5 dias, meia vida 9-10 dias n n Membrana bilaminar que contem várias invaginações com um sistema canalicular aberto: –Ligado intracelularmente a um sistema tubular denso, formando uma rede de interconexão através da célula (complexo membrânico) –Facilita a secreção dos grânulos

6 Célula não nucleada com meia-vida de 7 a 10 dias. Pode reduzir a meia-vida para 3 a 4 dias indicando aumento de consumo, aumento do turnover plaquetário. (geneticamente? patológicamente?) Um espiral de microtubulos mantém a forma discóide da plaqueta. A membrana plaquetária estica como um guarda chuva em espiral e circula na corrente sanguínea. A estabilidade é conseguida por dois sistemas de canais inter-conectados no interior da plaqueta: a fina rede de ligação do canal –sistema tubular denso (amarelo) e os tubos tipo saco (azul) o qual também promove a conexão com o exterior. A plaqueta é altamente especializada e diferenciada. Além dos dois sistemas de canais apresenta outras organelas (mitocondrias, lisossomos, grânulos de estocagem de glicogênio, etc…).

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8 Organelas da Plaqueta n n Mitocondria, Aparelho de Golgi, ribossomos, peroxisomos, lisossomos n n Dois tipos de Grânulos de armazenamento: –Grânulos Alpha: Fator 4 Plaquetário, PDGF, fibrinogênio, fibronectina, inibidor I do ativador de plasminogênio (PAI I), Fatores V, VIII,e FvW –Corpos Densos: histamina, epinefrina, serotonina, ADP, cálcio

9 membrana microtubulos Sistema tubular denso Sistema canalicular conectado a superfície Mitocondria Grânulos de glicogênio Grânulos Densos Grânulos α

10 Citoesqueleto plaquetário n n Composto de filamentos de actina cruzados ligados a superfície interna da dupla membrana lipídica n n Regula a forma da plaqueta em repouso n n Interage com os receptores transmembrânicos n n Ativação plaquetária através da cascata de fosforilação proteica intracelular leva a sua contração e liberação do conteúdo das organelas plaquetárias

11 PLAQUETA Sistema Tubular Denso Microtubulos Filamentos Actínicos Miosina Mitocondria Estoque de glicogênio Grânulo Denso Grânulo α Sistema canicular aberto Mudança de forma (discóide para esférica) e extensão de pseudópodes Degranulação – liberação do conteúdo dos grânulos α e densos

12 Superfície plaquetária n n Possui numerosos receptores G-proteicos ou receptores de adesão (integrinas): –heterodímeros transmembrânicos compostos de subunidades alpha e beta, responsáveis pela adesão e sinais de transdução –São glicoproteinas designadas de I até IX (de forma decrescente conforme tamanho molecular); e de a e b conforme tipo de bandas obtidas por eletroforese

13 Glicoproteinas receptoras n n GP Ib-V-IX: complexo de quatro produtos genicos, serve como um receptor para FvW; adesão - (Bernard- Soulier) n n GP IIb-IIIa: mais abundante, reconhece os quatro receptores de adesão: fibrinogênio, fibronectina, vitronectina, e FvW; agregação - (Glanzmann) n n Outros: –GP Ia, IIa; GP VI: receptores do colágeno

14 Hemostasia Primária n n Extremamente dinâmica, interação contínua entre vaso, plaqueta, e componentes do plasma n n Adesão, Ativação (Secreção), Agregação

15 Adesão n n Rompimento vascular expõe os componentes pró- coagulantes do sub-endotélio (matrix extracelular, colágeno, proteoglicanos, e fibronectina); n n O FvW atua como uma ponte de adesão entre o complexo GP Ib-V-IX da plaqueta e o colágeno exposto; n n As plaquetas aderem-se a fibronectina das microfibrilas subendoteliais; n n A associação FvW-GPIb é a ligação mais forte para superar a força do fluxo sanguíneo.

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17 Subendotélio

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19 Secreção - Ativação n n Mudança da forma de discóide para esférica com extensão de pseudópodes promovida pela contração do citoesqueleto n n Conteúdo dos Grânulos plaquetários são liberados através do sistema canalicular n n A contração do cito-esqueleto ocorre pelo aumento do Ca iônico intraplaquetário modulado pela redução do AMPc e aumento de ADP proveniente da via das prostaglandinas (TXA2) n n Também são expostos fosfolipídios na superfície da membrana plaquetária, que são receptores dos fatores da coagulação vitamina K dependentes (Fator II, IX, X)

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21 Drogas Antiagregantes interferem nesses mecanismos Via das Prostaglandinas Ciclooxigenase (AAS) Prostaglandinas Prostaciclina Sintetase Ca ++ Prostaglandinas Tromboxane Sintetase (Clopidogrel) - ADP Prostaciclina (PGI 2 ): poderoso antiagregante plaquetário e vasodilatador Tromboxane A2: poderoso agregante plaquetário e vasoconstrictor

22 Agregação n n A contração da plaqueta provocada pela reação de liberação propicia: –Mudança conformacional dos receptores IIbIIIa, permitindo a ligação do fibrinogênio –Agregação plaquetária via fibrinogênio –Reação auto-catalítica ativando outras plaquetas –Formação do plug primário hemostático

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24 Sistema de coagulação Fase de inicia ç ão Fase de propaga ç ão Fase de forma ç ão da fibrina

25 Célula que expressa FT Fase de propagação Va VIIIa Xa XII IIa VVa VIII/ FvW VIIIa plaqueta II IIaXI Xla X Xa IX Plaqueta ativada IXa TF Vlla Fase de Iniciação

26 Pluripotent Stem Cell Myeloid Stem Cell CFU-GEMM BFU-EBFU-Meg CFU-GM CFU-G B Stem CellT Stem Cell Pre B Cell Prothymocyte CFU-Bas CFU-Mast CFU-M CFU-Eo CFU-ECFU-MegMyeloblast Monoblast Myeloblast B Lymphoblast Proerytoblast Erythrocyte Megakaryocyte Neutrophilic Myelocyte Promonocyte Eosinophilic Myelocyte Basophilic Myelocyte PlateletsNeutrophilMonocyteEosinophilBasophilB CellT Cell Macrophage Mast CellPlasma Cell T Lymphoblast Ontogênese celular - HEMATOPOESE

27 Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed pág. 69 Trombopoese

28 Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed pág. 71 Trombopoese

29 The Role of TPO in Thrombopoiesis Modified with permission from Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med. 1998;339:

30 Outras Causas Transfusão Maciça Hiperesplenismo Destruição Destruição Produção Produção Deficiência da MO Eritropoiese Ineficaz Não Imunológica Imunológica AplasiaQTRTInfecçãoToxinaDrogasInfiltração Anemia Megaloblástica CIVDPTTSHUVasculitesCEC Drogas AloImune Auto Imune P Neonatal PPT PTILESLPHIVHCV TROMBOCITOPENIA Fig. Causas da trombocitopenia: MO= medula óssea, QT= quimioterapia, RT= radioterapia, CIVD= coagulação intravascular dissemidada, PTT= púrpura trombocitopênica trombótica, SHU= síndrome hemolítico-urêmica, P Neonatal= púrpura neonatal, PTT= púrpura pós transfusional, PTI= púrpura trombocitopênica imunológica, LES= lúpus eritematoso sistêmico, LP= doenças linfoproliferativas, HIV= vírus da imunodefifiência adquirida, HCV= hepatite por vírus C. Trombocitopenias Hereditárias

31 Diagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia Em amostras analisadas,a prevalência de PTCP foi de 46 casos (0,1%). A avaliação microscópica do esfregaço a fresco (sem anticoagulante) é útil para identificar a PTCP. Batels PC, et al: Screening for EDTA-dependnet deviations in platelet counts and abnormalities in platele distribution histogram in pseudothrombocytopenia. Scand J Clin Lab Invest 1997 Nov, 57(7):

32 A pseudotrombocitopenia (PTCP) é um fenômeno de falsa baixa contagem de plaquetas (falsa plaquetopenia), ocasionado pela aglutinação in vitro das plaquetas na presença de auto-anticorpos plaquetários e anticoagulantes, sendo mais comum o EDTA. A falha no reconhecimento desta alteração pode resultar em diagnósticos errôneos e tratamentos inapropriados. Diagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia - Lombarts AJ, et al: Accurate platelet counting in an insidious case of pseudothrombocytopenia. Clin Chem Lab Med 1999 Nov-Dec, 37(11-12): Ahn HL, et al: EDTA-dependent pseudothrombocytopenia confirmed by supplementation of kanamycin; a case report. Korean J Intern Med 2002 Mar, 17(1): Schrezenmeier H, et al: Anticoagulant-induced pseudothrombocytopenia and pseudoleucocytosis. Thromb Haemost 1995 Mar; 73(3):

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36 Trombocitopenia Imune Diagnóstico de exclusão Hemograma normal exceto isolada plaquetopenia Hemograma normal exceto isolada plaquetopenia Plaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopenias Plaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopenias Exame físico normal exceto sinais de sangramento Exame físico normal exceto sinais de sangramento PTI secundária: PTI secundária: Dç. Auto-imune Dç. Auto-imune Dç. Linfoproliferativa Dç. Linfoproliferativa Infecção Infecção

37 Trombocitopenia Imune secundária Auto-imune: Auto-imune: Lupus (LES) Lupus (LES) Sindrome do anticorco anti- fosfolípides (SAFI) Sindrome do anticorco anti- fosfolípides (SAFI) Dç. Tireoidiana Imune (Graves) Dç. Tireoidiana Imune (Graves) Sindrome de Evans Sindrome de Evans Dçs. Linfoproliferativas: LLC LÑH Macroglobulinemia de Waldenstron Infecções: HIV HCV H.Pylori Dengue

38 A prevalência da hepatite C (HCV) em pacientes adultos com trombocitopenia imune crônica (PTI). Hematology 2008 ASH Education Program Book

39 Os potenciais mecanismos de trombocitopenia induzida pelo Helicobacter pylori. Cazzola et al Hematology 2008 ASH Education Program Book

40 Proporção de Helicobacter pylori (HP), HP-positivos e negativos de pacientes adultos com PTI alcançar uma resposta na contagem de plaquetas. Hematology 2008 ASH Education Program Book Does Helicobacter pylori Eradication therapy Result in a Platelet count Improvement in Adults with Immune Thrombocytopenic Purpura Regardless of H pylori Infection ? ASH Evidence-based review 2008

41 Aumento da Destruição - Consumo n Imunológicas Auto-Imunedrogas Rifampicina Sais de ouro Quinino, quinidina Sulfas Valproato Heparina

42 n n Induzida por Droga: Heparina (TIH) TIH - Ι : 5 a 10% (at é 30%) dos pacientes 7 dias ap ó s in í cio do tratamento Supressão não imunol ó gica, transit ó ria e moderada, da produ ç ão e do n ú mero das plaquetas reversão espontânea (mesmo mantendo a terapêutica com heparina) sangramento é raro Aumento da Destrui ç ão - Consumo Efeito pró-agregação plaquetária sequestro esplênico Trombocitopenia Blood, 2003; British Journal of Haematology, 2006, 133:

43 n n Induzida por Droga: Heparina (TIH) TIH - ΙΙ : Trombocitopenia Imunol ó gica induzida por heparina S í ndrome Imuno-hematol ó gica (S í ndrome do co á gulo branco ) Grave trombocitopenia: 5 a 15 dias ap ó s primeira exposi ç ão a heparina 1 – 4 % dos pacientes em uso de HNF 0,5% com HBPM A contagem de plaquetas: redu ç ão > 50% pr é - heparina ( < / mm 3 ) %: complica ç ão tromb ó tica (Trombose venosa > arterial) Mortalidade > 25% Aumento da Destrui ç ão - Consumo Blood, 2003; British Journal of Haematology, 2006, 133:

44 Aumento do Consumo Induzida por Droga: Heparina (TIH - II ) Formação de AC anti complexo H-PF4 Ativação plaquetária estimulaçãogeração de trombina TROMBOSE Blood, 2003; British Journal of Haematology, 2006, 133:

45 Diagn ó stico Laboratorial - TIH Testes Imunol ó gicos – Detectam anticorpos circulantes (IgG, IgA e IgM), anti complexo Heparina - PF4 ELISA M é todo HPIA ( Asserachrom – Diagnostica Stago ) GTI-PF4 ( Quest Biomedical) M é todo Imunol ó gico de part í cula em Gel ( DiaMed ID – PaGIA ) Alta sensibilidade > 97% Especificidade limitada 74 – 86%, tamb é m detectam Ac. Anti PF4 – heparina em pacientes sem TIH Valor preditivo positivo do teste pode ser baixo ( range 10 – 90%, dependendo da popula ç ão) Valor preditivo negativo é alto (maior que 95%) A especificidade do teste sorol ó gico para doen ç a cl í nica pode ser aumentada se somente Acs. IgG são mensurados (testes espec í ficos para IgG não são comercialmente dispon í veis) N Engl J Med Aug, 355(8):

46 Diagn ó stico Laboratorial - TIH Teste Funcional – avalia ativa ç ão plaquet á ria e detecta Acs. Heparina dependente, capazes de liga ç ão e ativa ç ão dos receptores Fc nas plaquetas Sensibilidade > 90% (dependendo da experiência do Labo) Especificidade 77 – 100% (dependendo do contexto cl í nico de exposi ç ão a heparina) Teste de libera ç ão de Serotonina marcada com C ( 14 ) de plaquetas ativadas Sensibilidade: 88 – 100 % e Especificidade: 89 – 100 % ( teste pouco dispon í vel) Valor preditivo positivo alto ( %), Valor preditivo negativo ( 81%) N Engl J Med Aug, 355(8):

47 Heparin – Induced Thrombocytopenia

48 British Journal of Haematology, 2006, 133: The management of heparin - induced thrombocytopenia

49 Trombocitopenia em pacientes recebendo HNF ou HBPM Alta ou Intermediaria suspeita clínica de TIH Baixa suspeita clínica de TIH Interromper terapia com HNF ou HBPM, e iniciar tratamento anticoagulante alternativo Terapia com HNF ou HBPM pode ser continuada Resultado do teste imunológico – ELISA Considerar diagnóstico alternativo Positivo com intermediária suspeita de TIH Negativo com alta suspeita de TIH Positivo com alta suspeita de TIH Negativo com intermediária suspeita de TIH Resultado do teste funcional Considerar diagnóstico alternativo; TIH Indeterminada TIH confirmadaConsiderar diagnóstico alternativo, pode reiniciar a heparina PositivoNegativo TIH provávelTIH indeterminada N Engl J Med Aug, 355(8): FLUXOGRAMA – TIH Heparin – Induced Thrombocytopenia

50 ANVISA - Hospitais da Rede Sentinela Projeto : Avaliação da Incidência de Trombocitopenia Induzida por Heparina Estudo Multicêntrico – Dr. Cyrillo Cavalheiro Filho (Coordenador) Samantha C. Oliveira (Gerente Pesquisa) Instituições da Rede Sentinela : Instituto do Coração (InCor - HCFMUSP) Instituto Central (HC FMUSP) Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu (UNESP) Centro de Hematologia e Hemoterapia da Universidade de Campinas (UNICAMP) Hospital Israelita Albert Einstein Hospital Sírio Libanês Equipe : Prof. Dr. Francisco Humberto de Abreu Maffei Prof. Dr. Dalton de Alencar Fischer Chamone Dr. Roberto Abi Rached Dr. Élbio Antônio DAmico Dr. Sérgio Paulo Bydlowski Dra. Paula Vilhaça Dr. Paulo Arbex Dra. Viviane Capellupe Dra. Joyce Maria Annichino Bizzacci Dra. Marjorie Paris Colombini Dr. João Carlos de Campos Guerra Dr. Luiz Francisco Cardoso

51 Anticorpo anti-plaquetas Método por imunofluorescência indireta Método Direto por Citometria de Fluxo

52 Anticorpo anti-plaquetas Método por imunofluorescência indireta Método Direto por Citometria de Fluxo

53 Anticorpo anti-plaquetas Método por imunofluorescência indireta Método Direto por Citometria de Fluxo

54 Distribuição das Patologias encontradas nos Pacientes com Plaquetopenia Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004) J.C.Guerra, R.H. Kanayama, R.Kuabara, I.Y.Takihi, M.R. Yoshida, R.J.Lázaro,, C.A, Mendes, S.T.Nosawa, N.S. Bacal, E. Ferreia, J. Pasternak, M.W. Faulhaber, L.M.Rosenfeld, C.C.C.Guerra - Hospital Albert Einstein / Centro de Hematologia de São Paulo, São Paulo, Brazil – Low platelet counts: diagnosis using flow cytometry and platelet antibody – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

55 Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)

56 Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

57 Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004) Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

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60 Detalhamento das Outras Causas Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004) Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

61 Pesquisa de Anticorpo Anti-plaquetas (Método Direto) Total de casos 115 pacientes com plaquetopenia. Amostra: 10 ml de sangue em EDTA. Equipamento: Citômetro de Fluxo – EPICS XL-MCL da Beckman Coulter. Material: - Anti-Human IgG FITC conjugate SIGMA (F-1641); - CD41 ou CD61 PE Immunotech (PN – IM1416); - Tampão PBS-EDTA. Método: As Plaquetas separadas do sangue total coletada em EDTA, são lavadas e marcadas com CD41PE e IgG FITC eanalisadas no Citômetro de Fluxo. João Carlos C. Guerra, MD, Ruth H Kanayama, PhD, Sonia S.Nozawa, PhD, Márcia R. Ioshida, PhD, Irina Y Takiri, PhD, Robson J. Lazaro, PhD, Nelson Hamerschlak, MD, Luiz Gastão M. Rosenfeld, MD, Celso Carlos C. Guerra MD and Nydia S. Bacal, MD. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 3966.

62 Controle Negativo Plaquetas – /mm³

63 CSM/20 anos (Masc.) Plaquetas – /mm³ CSM

64 AVS/31 anos (Fem.) Plaquetas – /mm³ AVS

65 Distribuição por Resultado Obtido Anticorpo anti-plaquetas Guerra et al. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 3966.

66 Anticorpo anti-plaquetas Distribuição percentual por Diagnóstico e Resultado Guerra et al. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 3966.

67 Exame Alterado (Fluxograma) Fonte: CHSP PLAQUETOPENIA REPETIÇÃO CITRATO / EDTA NORMALDIMINUIDA CÂMARA FONIO REPETIR APÓS 24h a 4 ºC EDTA DIMINUÍDA ARTEFACTO T.T.P.A. NORMAL PESQ ANTICOAG CIRC O ANTI LÚPICO P.T.I. BERNARD SOULIER Contagem em Câmara HIV Hepatite C HEMOGRAMA c/ BICITOPENIA ELETROFORESE DE PROTEÍNA (CIRROSE / HIPERESPLENISMO) PROLONGADO

68 A plaquetopenia é uma achado laboratorial freqüente. A PTI é a causa mais comum de plaquetopenia, com maior frequência no sexo Feminino, em crianças entre 1 a 10 anos e adultos jovens entre 15 a 40 anos, conforme dados da literatura. Neste trabalho, a faixa de normalidade foi responsável por 15,7% dos casos (segunda maior causa); o que nos faz questionar os valores de normalidade para contagem de plaquetas utilizados na maioria dos laboratórios. Conclusão - Geral

69 A análise microscópica do esfregaço à fresco (sem anticoagulante) é importante na identificação de pseudotrombocitopenia, macroplaquetas e alterações morfológicas das linhagens hematopoiéticas. O anticorpo anti-plaquetas é um exame útil, quando positivo, para confirmar PTI e importante, quando negativo, para descartar diagnósticos errôneos de plaquetopenias (faixa de normalidade). Conclusão - Geral

70 References: 1. Chang M, et al. Blood. 2003;102: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: von dem Borne, et al. Blood Rev. 2002;16: McMillan R, et al. Blood. 2004;103: As plaquetas são prematuramente destru í das sendo fagocitadas no ba ç o Os receptores Fc dos macr ó fagos ligam-se a anticorpos na superf í cie das plaquetas Autoanticorpos (imunoglobulinas) revestem a superfície das plaquetas Produção inadequada das Plaquetas 1-4 Destruição das Plaquetas 1,2 Patogênese da PTI O turnover das plaquetas pode estar diminuído, mesmo com níveis de TPO normais Os megacariócitos são destruído ou apresentam maturação prejudicada Autoanticorpos se ligam a megacariócitos na medula óssea.

71 MO – PTI X 10

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73 Achados Clínicos e Evolução da PTI References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: George JN, et al. Blood. 1996;88: Kumar M, et al. Am J Hematol. 2005;78: Cines DB, et al. Blood. 2005;106: Adultos 1-5 Crônica na maioria dos pacientesGeralmente aguda, transitória (crônica ~10 – 20%) Não possue rela ç ão direta com outras patologias Frequentemente após infecção viral ou imunização Remissão espontânea <10%Remissão espontânea 80%–90% em 2–8 semanas Refrat á rio em 30 – 50%Refratário em 15 – 30% Mortalidade 8 -16% (refrat á rio); 5% de hemorragia fatal (aguda) Risco muito baixo de mortalidade ou sangramento severo Crianças 1-5

74 TROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICO 1,2 References: 1. Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;19: Weaver CH RISCO DE HEMORRAGIA NÚMERO DE PLAQUETAS 20–50,000/mm 3 10–20,000/mm 3 <10,000/mm % 10% 21% 20

75 Sinais e sintomas de trombocitopenia Purpura (manchas roxas) equimoses nas pernas 1 cm2 cm3 cm Escala atual: Petequias

76 RNM - hemorragia em SNC pac. com trombocitopenia severa Sangramento anormal de mucosa Sangramento anormal e hemorragia Sinais e sintomas de trombocitopenia

77 PTI – TRATAMENTO QUAL PACIENTE DEVE SER TRATADO ?

78 Consenso: Observação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq. > /mm 3 Drogas de 1 a linha: Corticosteróides Imunoglobulina Anti-D Ig Tto. de 2 a linha: Esplenectomia Pacientes refratários: Rituximab Outras opções terapêutica: Vincristina, ciclosporina, azatioprina, danazol Terapias experimentais: Receptores agonistas de trombopoetina PTI – TRATAMENTO ADULTO

79 Corticoester ó ides: Prednisona (1mg/kg/dia): 60-85% resposta, < 20% se mantem em 1 ano 5-7. Dexametasona 40 mg VO – 4 dias, < 50% se mantem em 6 meses 2. IgIV 400mg/kg/dia x 5 (1g/kg x 2): > 75% resposta (mas transit ó rio, <10% se mantem) 5-7. Pacientes com pobre resposta a IgIV podem ter alguma doen ç a mediada por c é lula T 1. Anti-RhD ( mcg/kg): Provavelmente tem resposta similar ao IVIG, Hem ó lise imune, Custo reduzido versus IgIV 5-7. PTI – TRATAMENTO ADULTO 1.Olsson et al. Nat Med Cheng et al. N Engl J Med 2003; 349: Godeau et al., Blood 2008; 112; Zaja F et al. Haematologica 2008; 93: Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: Cines DB, et al. Blood. 2005;106:

80 Esplenectomia Laparoscopica: Normaliza ç ão inicial das plaquetas em 75 – 85% dos casos, por é m 25 a 50% de reca í da em anos 5-7. n n Rituximab: dose convencional 40% dos pacientes tiveram uma boa resposta em 1 ano, com apenas 30% exibindo uma resposta completa (plaquetas> 150 x 10 9 / L) 3. Com dose reduzida (piloto 28 pacts), 100 mg por semana 4 x, 75% dos pacientes obtiveram uma resposta parcial ou completa, sendo que 35% apresentaram resposta completa 4. n n Danazol, vincristina, azathioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, MMF, etc 5-7. PTI – TRATAMENTO ADULTO 1.Olsson et al. Nat Med Cheng et al. N Engl J Med 2003; 349: Godeau et al., Blood 2008; 112; Zaja F et al. Haematologica 2008; 93: Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: Cines DB, et al. Blood. 2005;106:

81 O Papel da TPO na Trombopoiese Modified with permission from Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med. 1998;339:

82 O que é Trombopoetina ? Uma potente citocina endógena 1,2 O principal regulador fisiológico da produção de plaquetas 1,2 Influencia a proliferação e diferenciação dos megacariócitos provenientes das células progenitoras da medula óssea 2-4 Produzida pelo fígado, Rins e Medula Óssea Seus níveis são regulados pelo receptor c-mpl 3 Receptor Trombopoetina (TPO-R) Localizado na superf[icie da stem cells, celulas progenitoras e megacariócitos References: 1. Vadhan-Raj S, et al. J Clin Oncol. 2003; 21: Kuter DJ, Begley CG. Blood. 2002;100: Wolber E-M, Jelkmann W. News Physiol Sci. 2002;17: Kaushansky K. N Engl J Med. 1998;339:

83 O nível de TPO está reduzida na PTI ? Kuwana 2005

84 Novos Agentes Trombopoiéticos - PTI AMG531 (Romiplostim) - 10 µg/Kg/dose IV/SC uma vez por semana Aprovado pelo FDA para PTI, estudos para plaquetopenia em SMD e pós QT (fibrose de medula óssea) ELTROMBOPAG – 50 mg VO diário Aprovado pelo FDA para PTI e estudos para plaquetopenia em HCV. Em aprovação na ANVISA AKR-501 – 100 mg VO diário SB ASH

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86 ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS Inibidores do Tromboxane A2 n AAS n AIÑH Antagonistas do Receptor da glicoproteína IIb / IIIa n ABCIXIMABE Reopro n TIROFIBAN Aggrastat n EPTIFIBATIDE Integrelin Inibidores de agregação plaquetária mediado pelo ADP n TICLOPIDINA Ticlid n CLOPIDOGREL Plavix, Iscover

87 platelet activation mechanisms Arachidonic acid TxA 2 aspirin epinephrinethrombin LMWH ADP adhesion GP IIb/IIIa activation PLATELET AGREGATION clopidogrel heparin Abciximab

88 Agregação Plaquetária Fibrinogênio TXA 2 ADP Trombina Local de União do Fibrinogênio Plaquetas VIAS DE ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA

89 Clopidogrel na via de ativação plaquetária ADP ADP Local de união do fibrinogênio Clopidogrel União do fibrinogênio reduzida Fibrinogênio Plaqueta

90 ESTUDO DA FUNÇÃO CAPILAR E PLAQUETÁRIA n n Prova do Laço n n TS de IVY n n Agregação Plaquetária n n PFA-100

91 TS- Tempo de Sangramento

92 Tempo de sangramento - Ivy Função Vascular e Plaquetária Pressão: 40 mmHg Local: face anterior do antebraço Lanceta 1cm / 1mm de profundidade Papel de filtro a cada 30seg., evitando tocar as bordas do corte Duas incisões: divergência acima de 1 min devemos investigar a causa Valores normais: 7 a 9 minutos

93 PRP é preparado em sangue total citratado por leve centrifugação (cerca de 5000 rpm) Agonistas ou agentes Agregantes Aumento da transmi - tância da luz Registro cinético pelo Agregômetro Estudo da Agregação Plaquetária

94 Estudo da Agregação Plaquetária Agentes agregantes n n Concentrações diferentes de cada agente levam à formas diferentes de curvas n n ADP, ADN e Colágeno permitem a obtenção de curvas com duas ondas. n Primeira onda: efeito direto do agente agregante n Segunda onda: representa a reação de liberação plaquetária n n Ácido aracdônico n n Ristocetina (antibiótico): teste de aglutinação plaquetária dependente do FvW, pode ser realizada com plaquetas fixadas com formol n Defeito na agregação induzida com Ristocetina é característico de Bernard-Soulier Aglutinação das plaquetas, não depende da atividade de liberação

95 1450 agregações plaquetárias realizadas Trabalho apresentado na SBPC

96 AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA

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99 Problemas no estudo da agregação plaquetária n n Numerosas variáveis afetam a agregação: n Anticoagulante: concentração e volume (citrato de sódio) n Plaquetometria ajustada no PRP – a /mm 3 n Distribuição do tamanho plaquetário n Variação circadiana (?) n Relação com alimentação e atividade física Atividade física diminui a concentração do AMPc – plaquetas mais sensíveis ao ADP, pode ser visto na hiperagregação dos atletas Ht alterado - corrigir o anticoagulante na coleta Tempo não pode ultrapassar 4 horas da coleta Na agregação com adrenalina aguardar 30 minutos / 60 minutos

100 PFA Fluxo com alto shear stress (pressão do deslocamento da lâmina de sangue circulante)

101 Tromboelastograma

102 TRATAMENTO ANTIAGREGANTE PLAQUETÁRIO n n Não existe medicação que reverta a ação destas medicações n n Cirurgias: Quando possível suspender medicação de 7 a 14 dias antes do procedimento n n Procedimentos invasivos (EDA) não é necessário suspender o AAS / AIÑH n n Em casos de intercorrência está indicado transfusão de concentrado de plaquetas

103

104 Resistência à Aspirina

105 Prevalência da Resistência à Aspirina – 325 mg

106 Prevalência da Resistência à Aspirina

107 Resistência à Aspirina

108 Resistência ao Clopidogrel

109 Clopidogrel: Resistencia: dose -dependente

110

111 Clopidogrel: Doses-Efeitos

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114 Resistência à Aspirina e ao Clopidogrel Definições Resistência à Aspirina: Requer 2 dos seguintes itens: Agregação Plaquetária induzida pelo AA 0.5mg/ml 20% Agregação Plaquetária induzida por 5 umol/L de ADP 70% RPFA-ASA ARU 550 Resistência ao Clopidogrel: Diferença absoluta entre agregação basal e pós tratamento 10% em resposta a ambos 5 e 20 umol/L de ADP. The Dually Resistant Patient. Neal Kleiman,MD, FACC. ACC 07

115 IMPACT (immediate microscopic platelet adhesion cone and plate technology) DiaMed IMPACT IMPACT-R Based upon cone and platelet viscometer developed by Varon A 130ul of whole blood (citrated) is placed in a polystyrene plate Shear rate of 1800/s is applied for 2 minutes Platelets adhere and aggregate on the plate surface Washing and staining The plate is placed under a microscope connected to an image analysis system and a computer Successive images of different fields of the plate are taken and the percentage of the well covered by the stained objects and the average size of these objects are quantified

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117 AVALIAÇÃO DA AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA

118 CONCLUSÕES Resistência à Aspirina e ao Clopidogrel : É multi-fatorial Não há uma definição amplamente aceita do melhor método para identificar os pacientes resistentes Há necessidade de novos estudos que comprovem que os pacientes resistentes realmente apresentam evolução desfavorável no seguimento clínico Baseado nos estudos disponíveis, a conduta mais indicada para estes pacientes seria o aumento da dose da medicação

119 DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Cl í nica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo-CHSP OBRIGADO


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