Toxicologia de medicamentos: Monitorização terapêutica de Salicilatos

Apresentação em tema: "Toxicologia de medicamentos: Monitorização terapêutica de Salicilatos"— Transcrição da apresentação:

1 Toxicologia de medicamentos: Monitorização terapêutica de Salicilatos

2 SALICILATOS USOS Propriedades analgésicas, antitérmicas, antinflamatórias Inibe a agregação plaquetária MECANISMOS DE AÇÃO Inativação irreversível da enzima cicloxigenase Inibição de prostaglandinas (dor) e tromboxanos (plaquetas) Inibe a formação de TxA2  em plaquetas, o efeito persiste durante sua vida útil

3 SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO Difusão passiva no estômago e intestino delgado alto Overdoses: retardo da absorção em até 24 h devido à formação de concreções (pedras) gástricas Fatores limitantes: pH, alimentos e repleção gástrica PICO PLASMÁTICO: 0,5 a 2 h (dose única) MEIA-VIDA AAS: min (depois é encontrado como salicilato) doses antitérmicas: 2 a 4 h doses antiinflamatórias: até 12 h doses superiores: 12 a 15 h

4 SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA
DISTRIBUIÇÃO Todos os tecidos e líquidos Associação com lipoproteínas: 50 a 90% Concentração até 100 g/mL – LP 90% Concentração acima 400 g/mL – LP 50% Hipoalbuminemia –  do fármaco livre e possível intoxicação VD: 0,15 a 0,2 L/kg BIOTRANSFORMAÇÃO Hidrolisados a ácido salicílico por esterases plasmáticas e de outros tecidos por enzimas do retículo endoplasmático hepático e mitocôndrias Posteriormente, o ácido salicílico sofre conjugação: Com glicina  ácido salicilúrico (75%) Com ácido glicurônico  salicilfenólico (10%) e acilglicurônico (5%)

5 SALICILATOS - TOXICOCINÉTICA
EXCREÇÃO Dependente do pH e dose absorvida urina alcalina (pH 8,0  80% de salicilato livre urina ácida (pH 4,0  10% de salicilato livre  dose  maior excreção de fármaco livre Dependente de associação com fármacos que se ligam à albumina   fração livre

6 SALICILATOS - TOXICODINÂMICA
ESTÍMULO DIRETO DO CENTRO RESPIRATÓRIO Hiperventilação (hiperpnéia e taquipnéia)  alcalose respiratória Como mecanismo compensatório,  excreção renal de bicarbonato Altas doses  depressão medular  acidose respiratória AUMENTO DO METABOLISMO LIPÍDICO Produção de corpos cetônicos, ácido beta-hidroxibutírico, ácido acetoacético e acetona Produção de ácido láctico e pirúvico Estímulo da excreção renal de bicarbonato Acidose metabólica

7 SALICILATOS - TOXICODINÂMICA
ALTERAÇÃO DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA  tempo de protrombina e de sangramento  a adesividade e o número de plaquetas  a fragilidade capilar Hipofibrinogenemia ALTERAÇÃO DA INTEGRIDADE CAPILAR Edema cerebral e pulmonar

8 SALICILATOS – DOSE / CLÍNICA

9 SALICILATOS - EFEITOS CLÍNICOS
INTOXICAÇÃO AGUDA Crianças de menos de 3 anos são especialmente suscetíveis aos salicilatos e a ingestão moderada requer hospitalização INTOXICAÇÃO CRÔNICA (salicilismo) Apresentação clínica inespecífica: Confusão, desidratação e acidose metabólica podem ser atribuídos a septicemia, pneumonia ou gastrenterite Em idosos: febre, desorientação, diminuição da acuidade auditiva, queda, agitação, alucinação, alteração aguda do estado mental, letargia, déficit de memória, incapacidade de cuidar de si próprio Edema cerebral e pulmonar são mais comuns na intoxicação aguda

10 SALICILATOS - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Dosagem sérica de salicilatos após 6 h da ingestão: Nomograma de DONE Gasometria arterial e pH urinário Glicemia Uréia, creatinina e eletrólitos (Na+, K+, Ca2+, Mg2+ e Cl-) Hemograma completo com dosagem de plaquetas Coagulograma completo

11 NOMOGRAMA DE DONE Adaptado de Done A.K -Salicylate intoxication: significance of measurement of salicylate in blood in cases of acute ingestion. Pediatrics, v. 26, p. 800.

12 SALICILATOS - TRATAMENTO
MEDIDAS GERAIS DE DESCONTAMINAÇÃO Lavagem gástrica e/ou CA até 1 h da ingestão Ingestão maciça: CA em doses repetidas TRATAMENTO DE SUPORTE Manter vias aéreas livres e assistência ventilatória Tratar coma, convulsões e hipertermia Tratar acidose metabólica com carbonato de cálcio IV, mantendo o pH sangüíneo em 7,45 Repor fluidos/eletrólitos c/ cuidado: edema pulmonar Lesões gástricas  bloqueadores H2 ANTÍDOTOS: não há antídoto específico

13 SALICILATOS - TRATAMENTO DE SUPORTE
Monitorar pressão venosa central e função renal Pacientes hipocalêmicos: suplementação baseada no potássio e creatinina séricos Acidose pode mascarar hipocalemia Salicemia: indica gravidade e conduta Tetania em geral é devida à hipocalemia Hipoglicorraquia pode ocorrer com glicemia normal Convulsões: sério prognóstico Síndrome de Reye: dosar amônia sérica

14 SALICILATOS - REMOÇÃO EXTRACORPÓREA
Alcalinização urinária: tratamento obrigatório! Hemodiálise  é efetiva inclusive na correção de distúrbios do equilíbrio acido - básico e de fluidos Carvão ativado em doses repetidas  reduz a meia-vida plasmática do AAS, mas de forma não tão rápida quanto a hemodiálise

15 SALICILATOS – Monitorização terapêutica
Artrite Reumatóide (variação da dose de AAS) Crianças: 60 a 200 mg/kg.dia Adultos: 2,4 a 8 g/kg.dia Devido a está diferença não existe relação entre DOSE ADMINISTRADA x CONCENTRAÇÃO SÉRICA e sim CONCENTRAÇÃO SÉRICA x EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO Faixa terapêutica: 15-30mg% Faixa tóxica: > 30mg% Portanto é necessária individualização da dose com base nos valores de salicilemia e resposta clínica Diferenças interindividuais Estreita margem de segurança

16 SALICILATOS – Método de análise
Método de Trinder Método colorimétrico, no qual a [ác. salicílico] é diretamente proporcional a intensidade da coloração violeta do complexo formado entre o salicilato e os íons férrico*, em meio ácido, quantificado pela absorbância em 540 nm. * Oriundos do reagente TRINDER constituído de Fe(NO3)3  fonte de íons Ferro, ácido clorídrico e HgCl2  ppt proteínas e proporcionam meio ácido.

17 SALICILATOS – Método de análise
Amostragem  Plasma, soro e urina são os mais usados PROCEDIMENTO ANALÍTICO Transferir para 3 tubos de centrífuga: 1ml de soro ou plasma (amostra), 1ml do controle (plasma ou soro adicionado de AAS numa concentração de 20mg%, 1ml de branco de soro ou plasma (branco) Adicionar 5ml de Trinder , agitar e centrifugar (2000rpm/5min) Transferir o sobrenadante para outros 3 tubos Ler a absorbância (540nm) do produto colorido contra o branco Determinar a concentração por meio de curva de calibração