IMUNOLOGIA CITOCINAS Universidade Federal do Ceará

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1 IMUNOLOGIA CITOCINAS Universidade Federal do Ceará
Faculdade de Medicina de Sobral Módulo: Processos Patológicos Gerais Disciplina de Imunologia Prof. Emmanuel Filizola Alunos: Andrea, Dalila, Marco Felipe, Jefferson, Ricardo, Robson.

2 CITOCINAS Formam um grupo diversificado de proteínas de sinalização intercelular, que regulam não apenas as respostas inflamatórias e imunológicas locais e sistêmicas, como também a cicatrização de feridas, a hematopoese e muitos outros processos biológicos.

3 CITOCINAS Compostos extremamente potentes.
Atuam em baixas concentrações, através da sua ligação a receptores de superfície específicos nas células-alvo. São produzidas por uma variedade de tecidos e células individuais. As ações das citocinas podem ser locais ou sistêmicas, podem ter ação: autócrina (atuam próximo ao local que foram produzidas, na mesma célula que a secretou); parácrina (atuam em célula da proximidade); endócrina (que são produzidas em grandes quantidades e podem entrar na circulação e agir a distância no sitio de produção).

4 CITOCINAS São secretadas por tipos celulares particulares em resposta a uma variedade de estímulos. Uma determinada citocina pode ser secretada individualmente ou como parte de uma resposta coordenada. Muitas são redundantes (produzem os mesmos efeitos funcionais). Uma citocina pode induzir a secreção de outras citocinas ou mediadores, produzindo uma cascata de efeitos biológicos.

5 INTERLEUCINA-1 A IL-1 e o TNF são citocinas estruturalmente não-relacionadas, embora haja considerável superposição nos espectros de seus efeitos biológicos. Apresenta a capacidade de aumentar a ativação dos TH por APC. A IL-1 e o TNF são secretados pelas APC em contato com uma célula TH antígeno-específica e específica para o MHC. A IL-1 e o TNF atuam sobre as células TH, aumentando a secreção de IL-2, a expressão de receptores de superfície para IL-2 e INF e outros eventos subseqüentes, resultando em proliferação clonal.

6 INTERLEUCINA-1 A IL-1 e o TNF podem promover respostas imunes tanto humorais quanto celulares. Essas citocinas atuam de modo sinérgico entre si e também com a IL-6, resultando em acentuado aumento dos efeitos. A IL-1 e o TNF também podem: promover o crescimento e a diferenciação das células B (particulamente durante a transição das células pré-B para linfócitos B maduros e de linfócitos para plasmócitos); ativar os neutrófilos e macrófagos; estimular a hematopoese; induzir a expressão de numerosas outras citocinas e mediadores da inflamação.

7 A FAMÍLIA DA INTERLEUCINA-1
A IL-1 é produzida por praticamente todos os tipos de células nucleadas, incluindo todos os membros da linhagem de monócitos-macrófagos, linfócitos B, células natural killer, clones de linfócitos T, queratinócitos, células dendríticas, astrócitos, fibroblastos, neutrófilos, células endoteliais e células musculares lisas.

8 A FAMÍLIA DA INTERLEUCINA-1
Existem duas formas de IL-1: IL-1 IL-1 Elas compartilham apenas 26% de semelhança na seqüência de seus aminoácidos. Ligam-se aos mesmos receptores de superfície celular e medeiam as mesmas atividades biológicas.

9 A FAMÍLIA DA INTERLEUCINA-1
A IL-1 e IL-1 são sintetizadas como pró-peptídio, que são processadas na membrana celular externa ou fora dela, produzindo as citocinas maduras. O precursor da IL-1 (não ativo biologicamente), é seletivamente clivado pela enzima conversora de IL-1 (ICE ou caspase-1), que permite a saída da forma madura resultante da IL-1 da célula.

10 A FAMÍLIA DA INTERLEUCINA-1
Alguns tecidos expressam a IL-1 de forma constitutiva (exemplos: na pele, no suor, na urina e no líquido amniótico). Os macrófagos e a maioria dos outros tipos celulares produzem IL-1 apenas em resposta a estímulos externos.

11 RECEPTORES DE IL-1 E TRANSDUÇÃO DE SINAIS
IL-1 e IL-1 ligam-se a receptores de alta afinidade presentes na maioria dos tipos de células nucleadas. Foram caracterizados dois receptores distintos, que consistem em glicoproteínas transmembranares que se ligam igualmente à IL-1 e IL-1.

12 RECEPTORES DE IL-1 E TRANSDUÇÃO DE SINAIS
O receptor do tipo I (IL-1RI): responsável pela sinalização em todas as células que respondem à IL-1. O receptor do tipo II (IL-1RII): não pode transduzir sinais. O domínio extracelular do IL-1RII é liberado na forma solúvel em áreas de inflamação local e no soro durante épocas de inflamação sistêmica. A IL-1RII liga-se muito mais fortemente à IL-1 do que à IL-1 e atua como inibidor endógeno da IL-1 nos locais de inflamação.

13 RECEPTORES DE IL-1 E TRANSDUÇÃO DE SINAIS
Os receptores IL-1 são expressos de modo constitutivo nas células respondedoras, porém seus níveis de expressão podem ser modulados por uma variedade de agentes. Após a ligação da IL-1, o complexo receptor-citocina é internalizado e, degradado, sendo substituído por receptores recém-sintetizados. A ligação da IL-1 a apenas 5-10% das moléculas de IL-1RI numa célula parece ser suficiente para deflagrar uma resposta celular.

14 AÇÕES BIOLÓGICAS DA INTERLEUCINA-1
Funciona como um medidor da inflamação local. Atua sobre células endoteliais para aumentar a expressão de moléculas de superfície que medeiam a adesão leucocitária. Entra na corrente sangüínea e exerce efeitos endócrinos, em quantidades maiores. Tem capacidade de causar febre, induzir síntese de proteínas plasmáticas de fase aguda pelo fígado e iniciar a devastação metabólica (caquexia).

15 TNF Principal mediador da lesão inflamatória aguda por GRAM (-).
Fonte: fagócitos mononucleares ativados (TNFα), céls. T antígeno-estimuladas (TNFβ), NK, mastócitos. Há dois tipos de receptores TNF-RI e TNF-RII

16 TNF – AÇÕES BIOLÓGICAS Principal ação: estimula o recrutamento de neutrófilos e de monócitos para sítios de infecção. Estimula a expressão de novos receptores na superfície endotelial. Estimula a secreção de IL-1. Unduz a apoptose. TNF – incapacidade de deter infecção.

17 TNF – AÇÕES SISTÊMICAS Infecções severas TNF anormali-dades clínicas e patológicas sistêmicas. TNF citocina corrente sanguínea atuando em sítios distantes como hormônio endócrino. TNF (hipotálamo) + IL síntese de PG pelas células hipotalâmicas estimuladas pelas citocinas Febre. TNF (nos hepatócitos) síntese de proteínas séricas (amilóide A e fibrinogênio).

18 TNF – AÇÕES SISTÊMICAS Produção longa de TNF suspensão do apetite caquexia (perda decél. Muscular e adiposa). TNF inibe contratilidade miocárdica e o tônus dos músculos lisos vasculares queda da pressão sanguínea ou choque. TNF estimula a expressão celular do fator tecidual (ativador da coagulação) Inibe expressão da trombomodulina (inibidor da coagulação) trombose vasc.

19 TNF – AÇÕES SISTÊMICAS TNF distúrbios metabólicos.
Síndrome do Choque Séptico – é caracterizada por colapso vascular, coagulação intravascular disseminada e distúrbios metabólicos, tratando-se de uma complicação da sepse bacteriana GRAM (-) severa.

20 INTERLEUCINA-2 Linf.T ativados.
Fator de crescimento:autócrino e parácrino. Proliferação clonal. 1976:- mitogênese de linfócitos T humanos. -sustentar o cres. contínuo de céls.T normais em cultura.

21 IL-2 Princ.: -Proliferação de cél. T -Produção de citocinas .
-Cél.B,macrófago e cél. NK. Mais importante citocina imunorreg. Polipeptídeo com PM:15400 Codif. por um único gene:crom.4 humano.

22 IL-2 Linf.T repouso:-Não sintetiza e nem secreta.
-Antígenos e fatores de co-estimuladores. Células TH CD4. CD8 e algumas NK em certas condições.

23 IL-2 Linf. Normais Mitógenos de cél.T 4 horas RNA-m
Declina rapidamente. -Cessação da transcrição de gene. -Instabilidade do RNA-m(30 min.) Sintese e liberação rápida. Meia-vida curta.

24 Receptores IL-2(IL-2R). T em repouso: Não expressão receptor de IL-2.
Expressão induzida à niveis máx.: 2 a 3 dias. Exp. Declina:6 a 10 dias(indetectáveis). -O declínio é ind. De IL-2(autónomo). -Em poucos dias :interrupção da prol. clonal. -Cél. T reativada: IL-2R. Natureza transitória:Padrão cíclico e auto-limitado do cresc. in vivo.

25 HTLV-1 Vírus da leucemia das cél.T humanas tipo I.
-Linf. T transformados. -Causa: expressão de modo constitutivo. -Produzem: IL-15 *Produzida norm. cél. não-linfóides. *Efeito semelhante aos da IL-2.

26 Receptor de IL-2 Complexo de 3  polipeptídeos integrais de membr.
 (baixa afinidade).  (afin. Intermediária).  (não se liga).

27 Mutação cadeia  Imunodeficiência combinada grave ligada ao cromossomo X.(X-SCID). -Anulam a resposta a todas as IL. -Doença letal. -Ausência ou acentuada diminuição de linf. T -Grave depressão da imunidade celular e humoral.

28 IL-2 X Linf.T Linf. T repouso Ativados > IL-2 e IL-2R proliferar.
Em geral T CD8:Quant inadequadas de IL-2. Estabelecer clones proliferantes(CD4 ou CD8)- IN VITRO. A adição de IL-2 a linf. Ativados > várias outras funções, bem como sua prolif.

29 Células T estimuladas por IL-2
Aumenta a citotoxicidade. Produzem linfocinas(IFN,TNF e TGF),fatores de cresc. das células B(IL-4 e IL-6) e fatores de cresc. Hematopoiéticos.

30 Células não T NK-Expressão constitutivamente o IL-2R,respondendo mesmo em repouso. -Mas,em altas conc. de IL-2. - e  (afinidade relat. baixa). Uma vez estimuladas:expressão  > aumenta afinidade. NK estimuladas: -Aumenta a atividade citolítica -Secretam numerosas citocinas.

31 IL-2 induz. A ativ. Killer ativada por linfocinas (LAK)>Predom. Por cél. NK. Aumenta a proliferação e a secreção de anticorpos pelas cél. B. Macrófagos ativados:Aumenta a atividade microbicida e citotóxica ,e promove a secreção de peróxido de hidrogênio.

32 Como agente terapêutico
Adm.> camundongos normais ou imunod. -Aumenta as respostas imunológicas:linf.t e células NK. Potencial nos humanos é limitado devido a toxic. Efeito colateral: Síndrome de extravazamento vascular.

33 Como ag. Terapêutico Aumenta os níveis séricos de cortisol:efeitos imunossupressores. Foi testada em uma variedade de cânceres e produziu remissões parciais em cerca de 20% dos pacientes com carcinoma de células renais ou melanoma metastático.

34 INTERLEUCINA-6 E CITOCINAS RELACIONADAS
Múltiplas atividades biológicas: Sinergismo com a IL-1 e TNF na co-estimulação de céls. T. Indução da resposta de fase aguda nos hepatócitos. Aumento na multiplicação e diferenciação das céls. B. Produção de Imunoglobulinas. IL-6 pode ser produzida por linf. B e T. Sua expresão é induzida por uma variedade de estímulos, incluindo TNF e IL-1.

35 A FAMÍLIA DO RECEPTOR DE IL-6
Uma grande linhagem de tipos celulares expressam sítios de ligação da IL-6. As céls.-alvo expressam 102 a 104 receptores de IL-6. Consiste em duas cadeias de glicoproteínas: alfa e beta.

36 ATIVIDADES DA FAMÍLIA DA IL-6
IL-6 atua como co-estimulante que aumenta os efeitos mitogênicos da IL-1 e do TNF sobre as céls. T auxiliares. Muito eficaz no aumento da caquexia induzida por TNF ou IL-1 e síntese de glicocorticóides. Não induz a síntese de qualquer outra citocina conhecida. Principal função imunológica é potencializar o efeito de outras citocinas.

37 INTERFERONS Consistem numa grande família de proteínas secretoras, que não apenas compartilham um atividade antiviral, mas também têm a capacidade de inibir a proliferação de céls. dos vertebrados e modular respostas imunológicas. Capacidade de regular expressão de genes específicos e a atividade metabólica nas células-alvo.

38 OS INTERFERONS ANTIVIRAIS (IFNα, INFβ E INFω)
INFα é o principal interferon produzido por leucócitos. Os fibroblastos e a maioria das céls. Não-leucocíticas expressam primariamente INFβ. Leucócitos também expressam. INFω primariamente expresso por leucócitos. São capazes de interromper o crescimento de muitos tipos de células em culturas.

39 INTERFERON IMUNOLÓGICO (IFNγ)
Também denominadointerferon do tipo II ou imunológico. É considerado um citocina imunorreguladora. Secretado por quase todas as células T CD8+, por algumas céls. T CD4 e por céls. NK. Quase todos os tipos celulares respondem a essa citocina através de um aumento na expressão superficial das proteínas do MHC da classe I. Também aumenta a expressão das proteínas MHC da classe II. Potente ativador de macrófagos. Ativa Neutrófilos, céls. NK e céls. Endoteliais vasculares.

40 INTERLEUCINA-4 Secretada por céls. T CD4 TH2.
Fator auxiliar para proliferação de céls. B. Tem papel central nas doenças alérgicas (produção de IgE). IL-4 suprime indução e função de céls. TH1

41 INTERLEUCINA-13 É um produto das céls. T, que aumenta a produção de IgE. Possui propriedades que se superpõem àquelas de IL-4.

42 INTERLEUCINA-5 Principal fonte: céls. T CD4 TH2.
Estimula a produção e a função de Eosinófilos. IL-5 é a principal citocina que regula a eosinfilia durante infecções por helmintos e doenças alérgicas.

43 INTERLEUCINA-7 Secretada por céls. do estroma da medula óssea.
Atua como fator de crescimento para céls. T e B. Aumenta a função de céls. Linfocíticas ativadas, particularmente as citotóxicas.

44 INTERLEUCINA-9 Seretada por céls. T ativadas.
Seu papel fisiológico ainda não foi firmemente estabelecido.

45 INTERLEUCINA-10 Produzida tardiamente no processo de ativação por céls. TH2, céls. T CD8, céls. B ativadas e monócitos. Inibe a produção de citocinas por linfócitos T ativados. Possui um efeito co-mitogênico sobre céls. B e T e promove a produção de anticorpos por céls. B.

46 INTERLEUCINA-12 Principais fontes: fagócitos mononuclea-res ativados e céls. Dendríticas. Promove a proliferação dos linfócitos ativados e céls. NK e também aumenta atividade lítica destas. Suprime as funções TH2-dependentes.

47 INTERLEUCINA-14 Produzida por céls. Dendríticas foliculares e céls. T.
É mitogênica para céls. B ativadas, mas inibe a produção de anticorpos. Participa principalmente das respostas imunológicas humorais secundárias.

48 INTERLEUCINA-15 Produzida abundantemente por céls. Epiteliais e monócitos. Compartilha aspectos com IL-2 (induz proliferação de céls. T ativadas e produz céls. T citotóxicas). Amplamente expressa na placenta, rim, pulmão e estroma da medula óssea.

49 INTERLEUCINA-16 Produzida por linfócitos T estimulados e monócitos.
Papel fisiológico não estabelecido.

50 TGF-β Produzido por muitos tipos de céls., incluindo macrófagos e linfócitos T ativados. Atua como fator de crescimento dos fibroblastos (cicatrização) e como regulador negativo da imunidade e hematopoese. Pode potencializar a inflamação.

51 INTERLEUCINA-8 E FAMÍLIA DAS QUIMIOCINAS
Quimiocinas: citocinas com atividades quimioatraentes para leucócitos e fibroblastos. Influenciam a função, mas não no crescimento das céls.-alvo. Produzidas por muitos tipos de céls., como monócitos-macrófagos ativados e céls. Endoteliais. Atraem seletivamente todos os tipos de leucócitos para um área inflamada. IL-8: Uma quimiocina que aumenta a ligação endotelial dos neutrófilos.

52 FAMÍLIAS DOS RECEPTORES DE CITOCINAS
Receptores de citocinas Sinalização Intracelular (porções extracelulares) Ativação transcricional de genes-alvo espcífico

53 FAMÍLIAS DOS RECEPTORES DE CITOCINAS
Classificação baseada nas homologias estruturais entre os domínios extracelulares de ligação de citocinas. Receptores de citocina tipo I (receptores de hemopoietina) Receptores de citocinas tipo II Superfamília das Imunoglobulinas Receptores de TNF Receptores transmembrana de sete α-hélices OBS: Alguns receptores podem pertencer a múltiplas famílias. Ex.: IL-6 (tipo I e superfamília das Ig)

54 FAMÍLIAS DOS RECEPTORES DE CITOCINAS
Receptores de citocina tipo I IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, GH. Receptores de citocina tipo II IFN-α/β, IFN-γ, IL-2. Superfamília das Ig IL-1, fator de células-tronco Receptores de TNF TNF-α, ligantes CD40, ligantes Fas Receptores transmembrana de sete α-hélices Quimiocinas

55 SCF HEMATOPOÉTICAS Citocinas estimulam células tronco pluripotentes produzir Neutrófilos Eritrócitos Plaquetas Monócitos Basófilos Eosinófilos

56 SCF HEMATOPOÉTICAS

57 SCF HEMATOPOÉTICAS A Proliferação de cels.-tronco hematopoéticas primitivas necessitam de efeitos sinérgicos: SCF IL-1, IL-6, IL-11, IL-12, Trombopoetina, SCF-granulócitos IL-3, IL-4 ou SCF-granulócito e macrófagos Essas citocinas estão relacionadas à Homeostasia e à resposta da medula óssea a estresses ambientais (infecção, traumatismos) Ligam-se a receptores de superfície celular distintos. Entretanto, muitos possuem efeitos que se superpõem. Existem citocinas produzidas de modo constitutivo, enquanto outras são produzidas a estímulos específicos

58 USOS CLÍNICOS DOS SCFs GM-SCF e G-SCF podem demostrar valor na prevenção de granulocitopenia induzida por tratamento (quimioterapia ou radioterapia) Podem proteger contra septicemia bacteriana SCF + IL-11 podem prevenir Trombocitopenia G-SCF, EPO e TPO possuem atividade mais restritas, mas produzem menos efeitos tóxicos e exibem maior atividade clínica