Cotten MC, Taylor S, Stoll B, Goldberg RN, Hansen NI, Sánchez PJ, Ambalavanan N, Benjamin DK Jr; NICHD Neonatal Research Network Pediatrics 2009;123: 58-66.

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1 Cotten MC, Taylor S, Stoll B, Goldberg RN, Hansen NI, Sánchez PJ, Ambalavanan N, Benjamin DK Jr; NICHD Neonatal Research Network Pediatrics 2009;123: 58-66 Apresentação: Marinã Ramthum do Amaral R4 UTI Pediátrica – HRAS Orientadora: Drª Joseleide de Castro UTI Neonatal – HRAS www.paulomargotto.com.brwww.paulomargotto.com.br 29/6/2009 Prolonged Duration of Initial Empirical Antibiotic Treatment Is Associated With Increased Rates of Necrotizing Enterocolitis and Death for Extremely Low Birth Weight Infants

2 Introdução Antibióticos estão entre as medicações mais comumente prescritas em unidades de terapia intensiva. Praticamente todos os RN com menos de 1000g recebem antibioticoterapia empírica nos primeiros dias de vida, embora as culturas colhidas sejam negativas. Incidência de hemocultura positiva é baixa nesta população.

3 Introdução Um estudo sugeriu que o uso de cefotaxima ao invés de gentamicina nos primeiros 3 dias de vida repercutiu em maior mortalidade. Além de escolher o melhor esquema antibiótico, os intensivistas neonatais precisam determinar o tempo de duração da antibioticoterapia empírica inicial. Há a preocupação de que antibióticos de largo espectro e/ou antibioticoterapia inicial prolongada atrapalhem a colonização do intestino do RN.

4 Introdução A hipótese deste estudo é que múltiplos fatores, incluindo idade gestacional, estariam associados a variações na duração da antibioticoterapia inicial oferecida a RN’s MMBP com culturas negativas. Antibioticoterapia inicial prolongada estaria associada a maior risco de morte e/ou enterocolite necrosante nestes bebês.

5 Metodologia Estudo retrospectivo Incluídos os RN MMBP (entre 401-1000g), nascidos entre 01/09/1998 e 31/12/2001, internados nos centros do Instituto Nacional de Saúde da Criança e de Desenvolvimento Humano Neonatal Eunice Kennedy Shriver. Utilizada a base de dados desta rede de UTIs neonatais.

6 Metodologia Colhidos dados maternos sócio-demográficos, gestacionais e referentes ao parto; dados do RN desde o nascimento até 120 dias de vida, data de alta ou óbito. Os registros incluíram dados referentes a sepse precoce, sepse tardia e organismo infectante.

7 Metodologia Também foram colhidos dados quanto a uso materno de antibiótico intra-parto, resultados de culturas de sangue e líquor e todos os esquemas de antibiótico utilizados pelo RN. O número de culturas colhidas, a forma de coleta e a decisão de colher ou não cultura de líquor eram definidos pelo médico assistente.

8 Metodologia Neonatos incluídos: Peso entre 401 e 1000g Sobrevida mínima de 5 dias Nascidos no próprio serviço ou admitidos nas primeiras 24h de vida Ausência de mal-formações maiores Haviam recebido antibióticos nos primeiros 3 dias de vida Ausência de diagnóstico estabelecido de sepse precoce.

9 Metodologia Definições utilizadas: Sepse precoce: infecção confirmada por cultura nos primeiros 3 dias de vida e com tratamento > ou = 5 dias. Sepse Tardia: infecções confirmadas por cultura após os primeiros 3 dias de vida. Antibioticoterapia empírica inicial: primeiro esquema antibiótico iniciado nos primeiros 3 dias de vida.

10 Metodologia Definições utilizadas: Antibioticoterapia empírica inicial prolongada: duração > ou = 5 dias com culturas negativas. Para RN com cultura positiva, o tempo de antibioticoterapia empírica inicial foi considerado até a data do resultado da primeira cultura positiva. Enterocolite necrosante foi classificada conforme os critérios de Bell, sendo incluídos os casos com estágio > ou = 2.

11 Metodologia Análise dos dados: Avaliação da mediana do tempo de antibioticoterapia e a incidência de antibioticoterapia inicial prolongada. Comparados dados maternos e neonatais referentes aos primeiros 3 dias de vida entre os RN que receberam e os que não receberam antibioticoterapia empírica inicial prolongada.

12 Metodologia Teste de χ 2 para comparação de variáveis categóricas. Teste de Wilcoxon e testes não-paramétricos para comparação de variáveis contínuas. Modelos de regressão logística para avaliar associação entre uso de antibioticoterapia inicial prolongada e a duração do tratamento com os 3 eventos de interesse: enterocolite necrosante, morte e enterocolite necrosante ou morte conjuntamente.

13 Metodologia Incluídos dados sócio- demográficos, maternos, perinatais e neonatais conhecidamente associados a enterocolite e/ou a morte: Centro hospitalar Idade gestacional Raça Gênero RN PIG ROPREMA > 24h Uso de corticóide neonatal Uso materno de antibiótico pré-natal Hipertensão materna Hemorragia materna Gestação múltipla Apgar 5’ < 5. Nascido no serviço ou transferida até 24 hdv

14 Metodologia Foi realizada análise de um subgrupo dos RN que estiveram em ventilação mecânica continuamente do 1º ao 7º dia de vida. Tentativa de abordar os RN mais graves. Em todas as análises foi calculado o número necessário para dano (NND) e o odds ratio (OR) Realizada também análise considerando antibioticoterapia prolongada como > ou = 4 dias, > ou = 7 dias e > ou = 10 dias. Avaliar a definição arbitrária proposta inicialmente como < ou = 5 dias

15 Metodologia Realizada uma análise secundária para avaliar associação entre antibioticoterapia inicial prolongada e incidência de sepse tardia. Realizada análise de regressão logística semelhante à inicial. Uma terceira análise para avaliar associação entre antibioticoterapia inicial prolongada e sepse tardia, excluindo infecções causadas por S. aureus coagulase negativo.

16 Metodologia Realizada ainda análise sobre a influência da alimentação enteral precoce (nos primeiros 4 dias de vida) sobre a associação de antibioticoterapia inicial prolongada e enterocolite necrosante e/ou morte.

17 Resultados Total de 5693 bebês com peso entre 401 e 1000g, nascidos entre 01/09/98 e 31/12/01. 19 centros de cuidado neonatal 1654 bebês foram excluídos do estudo 1161 morreram com menos de 5 dias de vida 174 admitidos com mais de 24h de vida 125 apresentavam malformações maiores 80 apresentavam sepse precoce documentada 114 não receberam antibiótico nos primeiros 3 dias de vida

18 Resultados 4039 bebês incluídos no estudo. 3881 (96%) receberam uma combinação de 2 antibióticos. 83% utilizaram ampicilina + gentamicina A mediana do tempo de antibioticoterapia foi de 5 dias. 53% dos bebês receberam antibioticoterapia empírica inicial por tempo > ou igual a 5 dias.

19 Resultados Fatores associados a antibioticoterapia > ou = 5 dias na ausência de cultura positiva: Menor idade gestacional Menor peso de nascimento Raça negra Menor escore de Apgar ROPREMA > 24h Mãe que fez uso de antibiótico intra-parto

20 Resultados 440 bebês (11%) apresentaram enterocolite necrosante 203 (46%) em estágio de Bell 2a, 2b ou 3a. 237 (54%) em estágio de Bell 3b 658 bebês (16%) morreram após o 5º dia de vida. Um total de 919 bebês tiveram enterocolite ou morte.

21 Resultados Bebês que receberam antibioticoterapia prolongada tiveram maior incidência de apresentar a combinação enterocolite ou morte (61% x 51% p < 0,001) Os resultados foram semelhantes ao se considerar isoladamente enterocolite ou morte. A análise multivariada ajustada com fatores de risco também demonstrou que a esta associação.

22 Resultados

23 Para cada dia adicional de antibioticoterapia prolongada observou-se aumento de: 4% da chance de apresentar enterocolite ou morte. 7% do risco de apresentar enterocolite. 16% do risco de morte. Estes aumentos tendem a diminuir após mais de 22 dias de antibioticoterapia.

24 Resultados Número necessário para dano: A cada 22 bebês que recebem antibioticoterapia prolongada, 1 deles apresenta enterocolite ou morte associada aos antibióticos. Para morte isoladamente, este número é de 21 bebês. Para enterocolite isoladamente, este número é de 54 bebês.

25 Resultados Os resultados foram similares quando se estabeleceu como limite para antibioticoterapia prolongada tempo > ou = 4 dias. Os resultados foram similares, porém com associação mais fraca quando se considerou antibioticoterapia prolongada por período > ou = 7 dias e > ou = 10 dias.

26 Resultados Realizada análise do subgrupo de bebês que ficaram intubados nos primeiros 7 dias de vida Abordar bebês teoricamente mais graves Também observada associação entre antibioticoterapia prolongada e risco de enterocolite e/ou morte.

27 Resultados

28 Em análise secundária verificou-se associação de antibioticoterapia empírica inicial > ou = 4 dias e incidência de sepse tardia ou morte. O mesmo não ocorreu se considerada antibioticoterapia > ou = 5 dias. Para sepse tardia causada por microrganismos diferentes de S. aureus coagulase negativo, foi observada associação estatística tanto com antibioticoterapia > ou = 4 dias quanto > ou = 5 dias.

29 Resultados A associação entre enterocolite e antibioticoterapia empírica inicial prolongada foi mais forte para bebês que iniciaram dieta enteral apenas a partir do 5º dia de vida.

30 Discussão O uso de antibioticoterapia empírica para bebês prematuros se baseia em: imaturidade imunológica alta mortalidade quando adquirem infecção bacteriana invasiva Alta prevalência de sepse precoce Este estudo sugere que antibioticoterapia empírica inicial prolongada em bebês prematuros pode estar associada a consequente morte ou enterocolite.

31 Discussão A literatura mostra que mais de 50% dos RN de MMBP com suspeita de sepse precoce recebem antibióticos por mais que 3 dias após o resultado de hemocultura negativa. Este estudo mostra que aparentemente não há vantagem em tempos mais longos de antibioticoterapia.

32 Discussão Um estudo prévio mostrou que o escore CRIB dos RN que receberam 7 dias de tratamento. A decisão de prolongar o tratamento antibiótico nem sempre é baseada na severidade do quadro clínico.

33 Discussão A escolha do esquema antibiótico aparentemente afeta a colonização do intestino. Em modelos animais a colonização intestinal contribui para desenvolvimento fisiológico do intestino, desenvolvimento imunológico e absorção de nutrientes. Exclusão da flora comensal pode permitir a colonização intestinal por fungos, aumentando risco de candidíase neonatal.

34 Discussão Este estudo sugere que antibioticoterapia empírica iniciada nos primeiros 3 dias de vida, que se prolonga por tempo maior ou igual a 5 dias em RN com culturas negativas pode não ser benigna.

35 Discussão No entanto, os autores advertem que não podem recomendar que se limite a antibioticoterapia dos RN com culturas negativas a um tempo máximo de 5 dias. Pouca positividade em hemoculturas colhidas em RN MMBP. Nem sempre se consegue volume de sangue adequado para amostra.

36 Discussão Futuramente, a decisão de tratar ou não RN com hemocultura negativa e sem sinais clínicos de sepse nos primeiros 2-3 dias de vida, pode ser mais esclarecida e embasada com auxílio de novas técnicas diagnósticas.

37 Discussão Um estudo descreve o possível valor diagnóstico de múltiplos testes e combinações: índices leucocitários, PCR, procalcitonina, marcadores de superfície celular CD11b e CD64, fator estimulador de colônias de granulócitos, numerosas citocinas (IL 6, IL 8, família IL 1) fatores de adesão leucocitária.

38 Discussão A sensibilidade, a especificidade, o valor preditivo positivo e negativo de vários destes exames são promissores Muitos ainda não estão disponíveis na prática clínica. Outra possibilidade são exames que busquem detectar marcadores biomoleculares e genéticos dos microrganismos em amostras de sangue ou outros fluídos orgânicos do bebê.

39 Discussão Estes novos recursos diagnósticos poderão auxiliar o médico a distinguir entre os RN com hemocultura negativa, quais se beneficiariam de antibioticoterapia prolongada. Ponderar possíveis riscos e benefícios Mudança significativa no uso de antimicrobianos.

40 Discussão Apesar da definição arbitrária do limite de 5 dias para definição de antibioticoterapia empírica como prolongada ou não, análises realizadas utilizando limites de 4, 7 ou 10 dias mostraram resultados similares.

41 Discussão Estudos prévios sugeriram associação entre uso de cefalosporinas no esquema antibiótico inicial e morte. Este estudo pretendia avaliar o efeito do uso de cefalosporinas, porém como apenas 3 dos 19 centros utilizavam cefalosporinas no primeiro esquema antibiótico, esta análise não foi possível.

42 Discussão Não foram analisados práticas pós-natais que pudessem influenciar no risco de enterocolite necrosante ou morte como: uso de leite humano ou fórmula e quantidade de dieta ofertada.

43 Discussão O risco associado a longos cursos de antibióticos poderia ser atribuído ao fato de bebês mais graves receberem antibiótico por mais tempo. Foi utilizada análise multivariada como tentativa de corrigir eventuais variáveis de confundimento, como idade gestacional, porém este tipo de análise nem sempre corrige totalmente toda a diferença entre os grupos.

44 Discussão Tentando avaliar apenas um sub-grupo de pacientes mais graves, foram analisados bebês com necessidade de VM ao longo dos primeiros 7 dias de vida. Resultados semelhantes encontrados. Ainda pode haver falhas. Nem todos os RN em VM possuem a mesma gravidade. Retirada precoce do suporte ventilatório pode levar a eventos hipóxicos menores que predispõem a isquemia intestinal e enterocolite.

45 Conclusão O tempo de antibioticoterapia empírica inicial para RN MMBP nos primeiros dias de vida cujas culturas são negativas varia muito entre diferentes centros estudados. Os dados destes estudo demonstram aumento do risco de enterocolite e/ou morte associado a antibioticoterapia empírica inicial prolongada na população estudada.

46 Conclusão Estudos prospectivos são necessários para determinar a causa desta associação bem como para determinar se limitar a duração do esquema antibiótico empírico inicial para RN com culturas negativas pode de fato reduzir o risco destes bebês apresentarem enterocolite necrosante ou morte.

47 OBRIGADA! “Não ter nada para fazer é a felicidade das crianças e a infelicidade dos anciãos.” Victor Hugo