Tetraciclinas e Aminoglicosídeos

Apresentação em tema: "Tetraciclinas e Aminoglicosídeos"— Transcrição da apresentação:

1 Tetraciclinas e Aminoglicosídeos
Aline La Ruina Ana Clara Guerreiro Beatriz Vasconcellos Carla Elias Carla Pardini Carlos Nunes Carolina Linhares Daniela Vivacqua Gabriel Condeixa Luiz Monteiro Mônica Pieri Renan Thomaka

2 Tetraciclinas

3 Tetraciclinas São derivados de hidrocarbonetos aromáticos polinucleares. Estão disponíveis na forma de cloridratos. Existem tetraciclinas naturais e semi-sintéticas.

4 Tetraciclinas naturais
São obtidas por fermentação de fungos. Clortetraciclina Oxitetraciclina Tetraciclina

5 Tetraciclinas semi-sintéticas
fosfato complexo de tetraciclina demetilclortetraciclina ou demeclocilina pirrolidinometiltetraciclina ou rotiletetraciclina Pinemepiciclina Metaciclina tetralisal ou limeciclina Doxiciclina Minociclina Lauraciclina Tigeciclina

6 Atividade Antimicrobiana

7 Atividade Antimicrobiana
São antibióticos BACTERIOSTÁTICOS. Inibem a síntese protéica. Podem ter efeito bactericida.

8 Atividade Antimicrobiana
Tetraciclinas de 1a geração Tetraciclinas de 2ª geração : doxiciclina minociclina

9 Resistência

10 Resistência Alterações Cromossômicas. Transferência de plasmídio.

11 Resistência Diminuição do influxo ou aumento do efluxo por meio de uma bomba de transporte ativo de proteínas; Proteção dos ribossomos devido à produção de proteínas que interferem na ligação da tetraciclina com os ribossomos; Inativação enzimática.

12 Resistência Gram-negativas Estafilococos
Proteus sp. e Pseudomonas aeruginosa Neisseria gonorrhoeae.

13 Farmacocinética

14 Farmacocinética As tetraciclinas diferem-se em sua absorção após a administração oral e em sua eliminação Administração: Via oral: maioria, exceto oxitetraciclina (IM) Doxiciclina e Minociclina são também encontradas por via parenteral

15 Farmacocinética Absorção estômago e intestino delgado
Diminuem a absorção: alimentos cátions divalentes de cálcio, magnésio, ferro e trivalentes de alumínio laticínios antiácidos e pH alcalino Farmacocinética Farmacocinética Absorção estômago e intestino delgado Diminuem a absorção: alimentos cátions divalentes de cálcio, magnésio, ferro e trivalentes de alumínio laticínios antiácidos e pH alcalino

16 Farmacocinética Absorção 30%: Clortetraciclina 60-70%: Tetraciclina
Oxitetraciclina Metaciclina 95-100%: Minociclina Limeciclina Doxiciclina

17 Farmacocinética Distribuição
Circulam na corrente sanguínea ligadas a proteínas plasmáticas na fração de 40-80%. Sofrem ampla distribuição pelos tecidos e líquidos corpóreos. minociclina  alta concentração na lágrima e na saliva Não atravessam bem a BHE, mesmo em inflamações, exceto doxicilina (13%) e minociclina (30%) Atravessam placenta e possuem afinidade pelo Cálcio (danifica ossos, dentes e unhas em formação)

18 Farmacocinética Metabolismo
As tetraciclinas são parcialmente metabolizadas no fígado, sofrendo conjugação com o ácido acético e o ácido glicurônico. Clortetraciclina  inativada nos líquidos orgânicos

19 Farmacocinética Excreção
principalmente pela bile Minociclina: 90% circulação êntero-hepática  manutenção dos níveis séricos De 10 a 50% pela urina (filtração glomerular) Pelas fezes tetraciclina: permanece na luz intestinal e modifica a microbiota, sendo depois excretada (interferem na absorção de anticoncepcionais) doxiciclina  quelato inativo

20 Farmacocinética As tetraciclinas são classificadas pelo tempo de ação:
Ação curta (6-8h): clortetraciclina tetraciclina oxitetraciclina Ação intermediária (8-12h): metaciclina Ação longa (16-24h): doxiciclina minociclina

21 Interações medicamentosas

22 Interações medicamentosas
Substâncias que diminuem a absorção das tetraciclinas: medicamentos e alimentos contendo cátions di e trivalentes (as tetraciclinas são eliminadas como quelatos inativos nas fezes); bicarbonato de sódio (por aumentar o pH gástrico); medicamentos para dispepsia como: sais de bismuto, caolim, pectina, cimetidina, sucralfato. Obs.: a doxiciclina e a minociclina não sofrem essas interferências, porém sais de ferro podem prejudicar sua absorção.

23 Interações medicamentosas
Fármacos que diminuem a meia vida das tetraciclinas  indutores metabólicos: antiepilépticos: defenil-hidantoína, barbitúricos e carbamazepina. Medicamentos que aumentam a hepatoxicidade das tetraciclinas: clorpramida; fenitoína; fenilbutazona e derivados.

24 Interações medicamentosas
As tetraciclinas potencializam o efeito de: anticoagulantes orais antidiabéticos orais (hipoglicemia) derivados de biguanidas -classe de antidiabéticos (risco de acidose láctica) As tetraciclinas aumentam a nefrotoxicidade de: diuréticos: acentua o nitrogênio uréico do sangue. Os diuréticos também aumentam o efeito antianabólico das tetraciclinas; metoxiflutano (Pentrane-anestésico inalatório leve): potencializa e tem potencializado seu efeito nefrotóxico

25 Espectro de ação / Indicações clínicas
25

26 São medicamentos de 1ª escolha
Febre maculosa Tifo epidêmico Febre Q Riquetsioses Pneumonias atípicas causadas por Mycoplasma pneumoniae Psitacose Linfogranuloma venéreo por Chlamydia Infecções na doença de Lyme Febre recorrente por Borrelia recorrens Granuloma inguinal por Calymmatobacterium granulomatis 26

27 Também são indicadas nas seguintes terapêuticas
Cólera Cancróide Infecções por Campylobacter Sepse por Bacterioides Actinomicose Tétano 27

28 Podem ser usadas no tratamento das infecções por
Estreptococos β-hemolíticos Pneumococos Estafilococos 28

29 Adjuvantes nos seguintes tratamentos
Úlcera gástrica por H. pylori Malária por P.falciparum Brucelose e Tularemia Doença inflamatória pélvica aguda Infecções por Pseudomonas mallei 29

30 Mais considerações... Também são usadas no tratamento de:
Exacerbações de bronquites Leptospirose Micobacterioses não-tuberculosas Substituem as penicilinas no tratamento da Sífilis 30

31 Minociclina Profilaxia para meningite meningocócica
Tratamento da hanseníase multibacilar Em associação com a Claritromicina e Rifampicina Erradicação dos meningococos Preferência pela Rifampicina 31

32 Minociclina e Doxiciclina
Tratamento da acne Corynebacterium acnes Inibição da lipase Concentração na derme 32

33 Tigeciclina 1ª gliciclina liberada Nova classe de antimicrobiano
Modificação da minociclina 33

34 Tigeciclina 34

35 Farmacocinética Administração IV Liga-se 70% às proteínas plasmáticas
Meia-vida longa Pouco metabolizada Excreção da droga ativa Hepatopatas 35

36 Espectro Aeróbios gram positivos Aeróbios gram negativos Anaeróbios
Incluindo cepas sensíveis à vancomicina S. aureus Ca-MRSA S. epidermidis sensíveis ou não à meticilina Aeróbios gram negativos Acinetobacter sp. E.coli (mesmo ESBL) Klebisiella sp. (mesmo ESBL) Stenotrophomonas maltophilia Anaeróbios Bacterioides fragilis Clostridium difficile Clostridium perfringens Atípicos Mycobacterium sp. 36

37 Indicações clínicas da tigeciclina:
Infecções da pele e tecido celular subcutâneo Tratamento de infecções intra-abdominais comunitárias ou hospitalares 37

38 Efeitos adversos / Contra-indicações
Náuseas, vômitos e diarréia Menores de 18 anos, grávidas e lactantes Infecções por Pseudomonas aeruginosa 38

39 Efeitos Adversos

40 EFEITOS ADVERSOS Toxicidade direta de medicamento
Alteração da microbiota intestinal

41 Trato Gastrintestinal
Náusea Vômitos Diarréia Prurido anal Candidíase oral ou vaginal Enterocolite com choque e morte

42 Estruturas ósseas No feto: Nas crianças pequenas:
Fluorescência, descoloração e displasia do esmalte Deformidades e incapacidade de crescimento Nas crianças pequenas: Coloração acinzentada ou marrom nos dentes ou malformação

43 Fígado Diminuição da função hepática Necrose hepática

44 Rim Acidose tubular renal Lesões renais Glicosúria Proteinúria
Fosfatúria

45 Rim Hipofosfatemia Fraqueza muscular Aumento da uréia sanguínea
Aumento da excreção urinária de nitrogênio

46 Outros Trombose venosa Irritação dolorosa local Fotossensibilidade
Tontura,vertigem,náuseas e vômitos Síndrome de diabetes insípidus Erupção bolhosa nas mãos Neutropenia e anemia – mais raro

47 Aminoglicosídeos

48 Exemplos: Neomicina; Tobramicina; Amicacina; Estreptomicina;
Espectinomicina; Gentamicina; Soframicina; Paramomicina; Arbecacina.

49 Mecanismo de ação

50 Bactericida Penetração facilitada pelos inibidores da síntese da parede celular Aminoglicosídeos Transporte associado a ddp dependende de oxgênio Este sinergismo é usado no combate a Enterococo, Estafilococo e Pseudomonas aeruginosa Ligação na porção 30S dos ribossomos Apresentam um efeito pós-antibiótico prolongado contra bacilos gram negativos Formação de proteínas erradas

51 Interferem na ligação do RNAm com o ribossomo
Bacteriostático Interferem na ligação do RNAm com o ribossomo Impede a união dos aa Inibem a síntese de PTN

52 Áreas de ação na síntese proteíca

53 Mecanismos de resistência

54 Mecanismos de Resistência
1) Produção de enzimas que causam a inativação do ATB 2) Alteração na permeabilidade da membrana microbiana à droga 3) Alteração da proteína receptora ribossomal na subunidade 30S 1) Produção de enzimas que causam a inativação do ATB 2) Alteração na permeabilidade da membrana microbiana à droga 3) Alteração da proteína receptora ribossomal na subunidade 30S

55 Mecanismos de Resistência
1) Produção de enzimas inativadoras: principal mecanismo de resistência encontrado clinicamente; fosforilação, adenilação ou acetilação de grupos hidroxila ou amino específicos; grande preocupação com cepas de Enterococos resistentes 1) Produção de enzimas inativadoras: principal mecanismo de resistência encontrado clinicamente; fosforilação, adenilação ou acetilação de grupos hidroxila ou amino específicos; grande preocupação com cepas de Enterococos resistentes.

56 Mecanismos de Resistência
2) Alteração na permeabilidade da membrana citoplasmática: mutação ou deleção da proteína porina ou qualquer outra proteína envolvida no sistema de transporte de membrana; condições de crescimento bacteriano (ausência de Oxigênio); resistência de anaeróbios restritos e de anaeróbios facultativos em ausência de Oxigênio 2) Alteração na permeabilidade da membrana citoplasmática: mutação ou deleção da proteína porina ou qualquer outra proteína envolvida no sistema de transporte de membrana; condições de crescimento bacteriano (ausência de Oxigênio); resistência de anaeróbios restritos e de anaeróbios facultativos em ausência de Oxigênio

57 Mecanismos de Resistência
3) Alteração da proteína ribossomal: alteração ou deleção da proteína receptora na subunidade 30S ; relativamente rara, relaciona-se principalmente a resistência contra Estreptomicina; cepas de E.coli e P.aeruginosa com resistência através desse mecanismo 3) Alteração da proteína ribossomal: alteração ou deleção da proteína receptora na subunidade 30S ; relativamente rara, relaciona-se principalmente a resistência contra Estreptomicina; cepas de E.coli e P.aeruginosa com resistência através desse mecanismo.

58 Farmacocinética

59 Farmacocinética Propriedades
• Hidrossolúveis • Estáveis em pH 6 a 8 • Cátions polares • Atividade microbiana → Meio aeróbio e pH alcalino

60 Farmacocinética Absorção
Vias de Administração: Oral Intramuscular Intravenosa Tópica

61 Farmacocinética Difusão e Metabolismo
Concentrações terapêuticas: Fígado Pulmão Baço Rins Linfa Bile Líquidos sinovial Líquidos cavitários

62 Farmacocinética Difusão e Metabolismo
Baixas Concentrações: Líquor Próstata Humor vítreo Secreção brônquica * Estreptomicina → lesões caseosas sólidas e cavernas tuberculosas. A estreptomicina concentra-se muito bem nas lesões caseosas sólidas e cavernas tuberculosas, atingindo concentrações mais elevadas e duradouras que as do plasma.

63 Farmacocinética Difusão e Metabolismo
Altas concentrações: Rim Endolinfa e perilinfa da orelha interna

64 Farmacocinética Difusão e Metabolismo
Atividade antimicrobiana ↕ Concentração da droga Efeito pós-antibiótico Dose única diária

65 Farmacocinética Difusão e Metabolismo
Meia-vida: 2 a 3 horas Não sofrem metabolização Distribuem-se pelo tecido adiposo

66 Farmacocinética Eliminação
Renal - filtração glomerular Excreção total em 20 a 30 dias Ajuste da dose

67 Indicações clínicas

68 Espectro de ação Bactérias Gram-negativas aeróbias, especialmente da família das enterobactérias; (E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus,Morganella, Citrobacter e Providencia) Brucella, Yersinia pestis, Y. enterocolitica e Y.pseudotuberculosis; Pseudomonas aeruginosa (exceto a estreptomicina e espectinomicina)

69 Espectro de ação : Estreptococos do grupo viridans e enterococos (em associação às Penicilinas); S. aureus e S. epidermidis (em associação com beta-lactâmicos ou glicopeptídeos); Mycobacterium tuberculosis (Estreptomicina) e micobactérias atípicas (Amicacina).

70 Principais Indicações
Estreptomicina Principais Indicações Tuberculose resistente à Isoniazida e Rifampicina Endocardite e sepse por Streptococcus do grupo viridans (em associação à Penicilina G) Tularemia (MEDICAMENTO DE ELEIÇÃO) Peste (Doses excessivas, que podem causar choque tóxico pela morte maciça de bactérias) Brucelose - em associação à Estreptomicina com Tetraciclina (após resposta negativa à associação da tetraciclina com Rifampicina)

71 Principais Indicações
Gentamicina Principais Indicações Endocardite por enterococo – em associação à penicilina G e Ampicilina (MEDICAMENTO DE ELEIÇÃO) Endocardite e sepse estafilocócica – em associação à Oxacilina ou Vancomicina Queimaduras, quando é comum a infecção pra Pseudomonas aeruginosa Ação inibitória sobre algumas micobactérias atípicas (tempo prolongado de tratamento X elevada toxicidade)

72 Principais Indicações
Gentamicina Principais Indicações Outras infecções por G- e estafilococo (sepse, infecções urinárias , respiratórias, biliares e peritonites) Infecções externas do olho e tecidos anexos (colírios e pomadas oftálmicas) OBS.: Devido a resistência bacteriana, vem sendo substituído pela Amicacina nas infeccções hospitalares mais graves por enterobactérias e P. aeruginosa.

73 Tobramacina e Netilmicina
Principais Indicações Apresenta as mesmas indicações já descritas da Gentamicina Amicacina Principais Indicações Apresenta as mesmas indicações já descritas da Gentamicina além de: Anti-pseudomonas em associação a beta-lactâmicos (MEDICAMENTO DE ELEIÇÃO SE HÁ RESISTÊNCA À GENTAMICINA)

74 Espectinomicina Neomicina
Principais Indicações Blenorragia; Uretrite gonocócica e Gonococcemia Neomicina Principais Indicações Infecções intestinal e Profilaxia na cirurgia do colo (Não absorvida pela mucosa duodenal, é usado por VO por agir localmente sobre bactérias intestinais). Feridas superficiais infectadas , conjuntivites e otites externas por estafilococos ( uso tópico em associação a outros antimicrobianos ou corticóides).

75 Paramomicina ou Aminosidina
Framicetina (Soframicina) Principais Indicações Descontaminação seletiva do aparelho digestório de pacientes neutropênicos; Paramomicina ou Aminosidina Principais Indicações Leishmaniose aos que não podem receber droga antimonial ou o agente é resistente; Criptosporidiose intestinal no paciente com AIDS OBS.: Produção industrial suspensa no Brasil, apenas encontrado em farmácias de manipulação;

76 Principais Indicações
Arbecacina Principais Indicações MRSA e é ativo para resistentes à Vancomicina e Teicoplanina (índice de cura:70%) Enterococos resistentes à Vancomicina e Ampicilina isolada (em associação à Ampicilina) OBS.: Comercializada apenas no Japão e Coréia.

77 Interações medicamentosas

78 Interações Medicamentosas
Sinergismo: Aminoglicosídeos + Beta-lactâmicos. Penicilina G + Estreptomicina, contra Enterococos. Penicilina Antipseudomona + Gentamicina ou Amicacina, contra Pseudomonas. Cefalosporina ou Vancomicina + Aminoglicosídeos.

79 Interações Medicamentosas
Nefrotoxicidade: Uso com Vancomicina, Polimixina, Anfotericina B, Clindamicina, Furosemida. Ototoxicidade: Uso com Ácido etacrínico. Paralisia neuromuscular: Dose altas ou por via IV; Doses normais em pacientes que usaram curarizantes e magnésio, ou portadores de miastenia graves.

80 Interações Medicamentosas
Neomicina por via oral diminui a absorção da Penicilina V, da Digoxina, outros Glicosídicos digitálicos e da Vitamina B12.

81 Efeitos adversos

82 Efeitos Adversos Ototoxicidade: destruição progressiva de células sensoriais vestibulares e cocleares. Sintomas de toxicidade coclear: zumbido agudo Sintomas de toxicidade vestibular: cefaléia → náuseas, vômitos e dificuldade no equilíbrio → labirintite crônica → estágio compensatório Lesão inicial pode ser revertida pelo Cálcio

83 Efeitos Adversos Nefrotoxicidade: correlaciona-se com a concentração que o fármaco consegue obter no córtex renal Quando aplicada sistemicamente, a Neomicina é mais tóxica, a Estreptomicina é a menos tóxica e os outros Aminoglicosídeos possuem toxicidade parecida. Suplemento dietético de Cálcio atenua e pode reverter a nefrotoxicidade experimental

84 Efeitos Adversos Bloqueio Neuromuscular: inibem a liberação pré-sináptica de Acetilcolina e reduzem sua sensibilidade pós-sináptica; A ordem decrescente de bloqueio é: Neomicina> Canamicina> Amicacina> Gentamicina> Tobramicina Infusão de sal de Cálcio é o tratamento preferido para essa toxicidade

85 Efeitos Adversos Outros Efeitos:
Estreptomicina: lesão do nervo óptico com aparecimento de escotomas, neurite periférica; Neomicina: aplicada topicamente pode desencadear reações de hipersensibilidade e por VO pode provocar síndrome de má absorção e superinfecção. Provoca também síndrome semelhante ao Espru; Gentamicina: por via intratecal ou intraventricular pode causar radiculite.

86 Referências Bibliográficas
Walter Belda Junior; Luiz Jorge Fagundes; Luis Fernando de Góes Siqueira; “Neisseria gonorrhoeae: resistência cromossômica à tetraciclina em São Paulo, Brasil”, encontrado em “Anais brasileiros de dermatologia vol.80 no.1 Rio de Janeiro Jan./Fev. 2005; acesso em 03 de novembro de 2009. KATZUNG, Bertram G.; “Farmacologia Básica e Clínica”, 10a edição. TAVARES, Walter; “Manual de Antibióticos e Quimioterápicos Antiinfecciosos”, 2a edição GOODMAN E GILMAN, “As bases farmacológicas da terapêutica.”, 10a edição.