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DIABETES E COMPLICAÇÕES CARDIOVASCULARES 06/10/2011.

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1 DIABETES E COMPLICAÇÕES CARDIOVASCULARES 06/10/2011

2 NÃO EXISTEM CONFLITOS DE INTERESSE NESTA APRESENTAÇÃO

3 FONTE: FEDERAÇÃO INTERNACIONAL DE DIABETES

4 A RESISTÊNCIA ARTERIAL (MENOR COMPLACÊNCIA) É UMA MEDIDA CUMULATIVA DOS DANOS PROVOCADOS PELOS FATORES DE RISCO CV SOBRE A PAREDE ARTERIAL COM O PROGREDIR DA IDADE Complacência arterial Pressão arterial média LÍPIDES GLICEMIA 40 anos 80 anos O ESCORE DE RISCO PODE VARIAR EM CADA ÉPOCA, SE OS FR FLUTUAM EM DIREÇÕES OPOSTAS Eventos CV Modificado de Nilsson PM et al Hypertension. 2009;54:3-10 A área cinza mostra que o clínico, em geral, desconhece os fatores de risco que estão atuando nesta faixa de idade Parede arterial 100 % anormal Parede arterial 100 % normal

5 CHINA ÁSIA SUL ÁSIA LESTE ÁFRICA NORTE GOLFO AMÉRICA LATINA RÚSSIA N Duração do DM (anos) 7,96,712,511,410,215,59,6 Complicações gerais (%) 86, ,779,990,796,1 DCV (%)22,932,529,428,530,535,374,6 IRC (%)26,128,734,636,543,641,841,7 Retinopatia (%)25,62229,941,236,841,271 Neuropatia (%)33,729,440,138,95647,684,4 O DIABETES MELLITUS E SUAS IMPLICAÇÕES CLÍNICAS (Zilov AV, et al. 7º. Congresso ADA, 2011)

6 DESFECHOS: PRIMÁRIO (morte C.V. + IAM não fatal + AVC não fatal) REDUÇÃO INTENSA DE EVENTOS (no. 2363) (N) REDUÇÃO PADRÃO DE EVENTOS (no. 2363) (N) HRP ,880,20 SECUNDÁRIO IAM não fatal ,870,25 AVC (todos)36620,590,01 AVC não fatal34550,630,03 Mortalidade total ,070,55 Morte CV60581,060,74 ESTUDO ACCORD Diabéticos de alto risco cardiovascular (N = 4733)

7 RISCO ABSOLUTO (EVENTOS POR 1000 PACIENTES/ANO) END POINT CLÍNICO CONTROLE RIGOROSO CONTROLE MENOS RIGOROSO VALOR DE P REDUÇÃO DO RISCO Qualquer end point relativo ao diabetes 50,967,40, % Mortes relacionadas ao diabetes 13,720,30,01932 % Infarto do miocárdio 18,623,50,1321 % Acidente encefálico 6,511,60,01344 % Doença vascular periférica 1,42,70,1749 % Doença microvascular 12,019,20, % Controle pressórico, mais ou menos rigoroso, em relação a eventos micro e macrovasculares no diabetes tipo 2 (UKPDS) N = Seguimento: 20 anos US Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703-13

8 Resistência à insulina Risco CV Seticemia por Gram - Alterações cognitivas AIDS Câncer Hepatite C (1/3 têm DM) Esteato hepatite Síndrome dos ovários policísticos DM 2 Obesidade Hipertensão arterial EFEITOS DA RESISTÊNCIA À INSULINA

9 IRS-1 IRS-1 IKKβ IKKβ IRS-1 Insulina R.I. Pi-3-quinase PDK-1 Akt Akt/PKCζ Akt Akt/PKCζ NOs NO Translocação do GLUT4 NO Translocação do GLUT4 VASODILATAÇÃO CAPTAÇÃO DA GLICOSE DISFUNÇÃO ENDOTELIAL RESISTÊNCIA À INSULINA ENDOTÉLIO SAUDÁVEL Tecido adiposo e músculo esquelético ENDOTÉLIO INFLAMADO: DOENÇAS METABÓLICAS (D.M.) E CARDIOVASCULARES Tecido adiposo e músculo esquelético Citoquinas, AGL VIAS METABÓLICAS EM ENDOTÉLIO SAUDÁVEL E EM DOENÇAS METABÓLICAS E CARDIOVASCULARES Modificado de Kim J et al. Circulation, 2006; 113: Autofosforilação em tirosina fosforilação em serina

10 IRS-1 Pi-3-quinase PDK-1 Akt GSK3B β amilóide Hiperfosforilação da proteína TAU Contribuem para a doença de Alzheimer A enzima que degrada a insulina (IDE) é a mesma que degrada a substância β amilóide Citoquinas inflamatórias (IL6, TNF-α) e AGL, AII aumentadas e originadas de outros tecidos (por exemplo, tecido adiposo) Fosforilam o IRS- 1/IRS-2 do receptor insulínico em serina e não em tirosina Favorecem a expressão da proteína APP (proteína precursora do amilóide) Insulina R.I. RESISTÊNCIA INSULÍNICA NO ENCÉFALO (HIPOTÁLAMO, HIPOCAMPO) R.I. IDE β-amilóide Insulina

11 IRS-1 Pi-3-quinase PDK-1 Akt Fosforilam o IRS-1/IRS-2 do receptor insulínico em serina e não em tirosina Insulina R.I. Ativam os receptores de membrana TLR4 (Toll like receptors) (Toll 4). Receptores em todas as membranas e nos macrófagos AGL e ácidos graxos de bactérias Gram – (lipopolissacarídeos), pedaços de patógenos (membranas de bactérias, pedaços de DNA e de RNA de vírus), etc. MYD88 MAL/TIRAP IRAK TRAF 6 TAK 1 IKK β /I κ B/NF κ B TNF-α; IL6; iNOs (do tecido adiposo) JNK (Junk). É uma serina quinase BACTÉRIAS GRAM NEGATIVAS PRODUZEM RESISTÊNCIA À INSULINA Transporte da GLUT Resistência à insulina Dieta hiperlipídica também ativa serinas quinases (JNK e IKK β ) que fosforilam o IRS-1/IRS-2 em serina Fígado, tecido adiposo, encéfalo

12 BACTÉRIAS GRAM NEGATIVAS PRODUZEM RESISTÊNCIA À INSULINA IRS-1 Pi-3-quinase PDK-1 Akt NO Transporte da GLUT No estômago existe menor concentração de bactérias (10 1 a 10 3 /ml), mas aumentam no colon (10 11 a /ml) Insulina R.I. Os produtos enzimáticos finais e as citoquinas produzidas fosforilam o IRS-1/IRS-2 em serina e não em tirosina Resistência à insulina No cólon do indivíduo magro há menor quantidade de GRAM - No cólon do indivíduo obeso essa quantidade é maior Os obesos têm alta permeabilidade da membrana da barreira intestinal para os lipopolissacarídeos das bactérias do trato gastro intestinal. A dieta hiperlipídica, por dissolver os lipopolissacarídeos das bactérias, os absorve mais facilmente Ativam os receptores TOll 4 Fígado, tecido adiposo, encéfalo

13 Resistência à insulina INTESTINO: LPS NOS HIPOTÁLAMO: controle do apetite e Akt FÍGADO: Akt e produção de glicose MÚSCULO ESQUELÉTICO: Akt e captação de glicose TECIDO ADIPOSO e MACRÓFAGOS: TNF-α e IL-6

14 1º. TERCIL Incidência (%) º. TERCIL3º. TERCIL Resnick H et al. Diabetes Care 2003 Tercil do HOMA-IR A HIPERINSULINEMIA PREDIZ O DIABETES

15 O PAPEL DA RESISTÊNCIA À INSULINA (RI) E DA HIPERGLICEMIA NA ATEROSCLEROSE SUBCLÍNICA (CALCIFICAÇÃO DAS CORONÁRIAS) Não RI RI Não diabético Diabético recente Diabético antigo Pré- diabético Meigs JB et al. Diabetes Care 2002;25: Escore médio de cálcio: > 170

16 INTOLERÂNCIA À GLICOSE AUMENTA PROGRESSIVAMENTE O RISCO DE MORTALIDADE CARDIOVASCULAR G < 140 mg/% (Sobrecarga) Intolerância à glicose. Pré-diabético G 200 mg/%. Diagnóstico precoce Diabético Eschwede E. Horm Metab Res,1995;17(Suppl):14-46 P < 0,01

17 REDUÇÃO DO RISCO DAS COMPLICAÇÕES DO DM COM A REDUÇÃO DA HEMOGLOBINA GLICADA Redução do risco (%) Br Med J. 2000;321: Microvascular Qualquer desfecho do DM Óbito pelo DM IAM fatal e não fatal Amputação ou óbito por DVP Redução de 1 % da HbA1 média já reduz as complicações do DM

18 Retinopatia Nefropatia Neuropatia Microalbuminúria HEMOGLOBINA GLICADA E COMPLICAÇÕES MICROVASCULARES Hemoglobina glicada (%) Risco relativo Diabetes,1995;44:

19 OBESIDADE ABDOMINAL E RISCO DE DIABETES MELLITUS Circunferência abdominal (cm) Risco relativo < , ,2-8686,1-9191,1-96,3> 96 Sobrepeso, se for gordura visceral, também leva ao DM

20 0,00 0,45 0,50 0,55 0,60 0,65 0,70 0,75 0,80 0,85 Espessura IM da carótida IM (mm) ESPESSURA ÍNTIMA-MÉDIA DE ARTÉRIAS CARÓTIDAS COMUM E INTERNA EM PACIENTES DIABÉTICOS DO TIPO 1 APÓS 6 ANOS DE TERAPIA INTENSIVA, PAREADOS COM CONTROLES NÃO DIABÉTICOS N Engl J Med, 2003;348(23): HOMENS MULHERES Artéria carótida comum Artéria carótida interna Pacientes diabéticos Pacientes não diabéticos P < 0,001 P = 0,003 As colunas representam os 2º. e 3º. quartis da distribuição

21 0,00 0,02 0,04 0,06 0,08 0,10 0, Tratamento intensivo Tratamento convencional Anos desde a entrada Incidência cumulativa de eventos P = 0,02 N Engl J Med, 2005;353(25): INCIDÊNCIA CUMULATIVA DE EVENTOS CARDIOVASCULARES DE ACORDO COM O TRATAMENTO PROPOSTO EM DIABÉTICOS DO TIPO 1 Eventos: morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal N = 1441

22 ESPESSURA DA CMI DA CARÓTIDA CONFORME A PRESENÇA DE SÍNDROME METABÓLICA E DE DIABETES TIPO 2 NENHUMASEM S. METAB 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 0,7 MM S. METABSEM S. METABS. METAB SEM DIABETESCOM DIABETES Kawamoto R et al. J Atheroscler Thromb. 2007;14:78-85 (2) P < 0,01

23 Mortalidade (%) - DM 198 mg/dl N = DM > 198 mg/dl N = 135 MORTALIDADE APÓS INFARTO AGUDO CONFORME GLICEMIA ELEVADA NA ADMISSÃO HOSPITALAR, INDEPENDENTE DO DIABETES Wahab NN et al. J AM Coll Cardiol, 2002;40: DM 198 mg/dl N = DM > 198 mg/dl N = 282 8,1 23,7 18,3 18,8 P < 0,0001

24 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 SOBREVIDA (%) DIAS 1,0 0 CURVAS DE KAPLAN-MEIER ESTIMANDO A PROBABILIDADE DE MORTE EM RELAÇÃO À GLICEMIA DE JEJUM, EM NÃO DIABÉTICOS, APÓS INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO Glicemia normal em jejum P = 0,0001 Glicemia de jejum Glicemia de jejum Glicemia de jejum > 138 Suleiman M et al. Circulation, 2005;111:754-60

25 SOBREVIDA (%) ANOS CURVAS DE KAPLAN-MEIER ESTIMANDO A PROBABILIDADE DE MORTE POR DAC EM 1059 INDIVÍDUOS COM DM2 NÃO INSULINO-DEPENDENTES E 1378 NÃO DIABÉTICOS, COM E SEM INFARTO PRÉVIO Não diabéticos sem infarto prévio Diabéticos sem infarto prévio Não diabéticos com infarto prévio Diabéticos com infarto prévio CI = 95 % Haffner Steven et al. N Engl J Med, 1998;339(4):

26 RISCO RELATIVO PRESSÃO DIASTÓLICA (mmHg) Messerli Franz et al Ann Int Med, 2006;144(12): INTERAÇÃO ENTRE DIABETES E PRESSÃO ARTERIAL DIASTÓLICA COM EVENTO PRIMÁRIO CORONARIANO (intervenção cirúrgica ou percutânea). Não diabéticos Diabéticos

27 No. DE EVENTOS CARDIOVASCULARES Morte de causas CV AVC Infarto do miocárdio Terapia intensiva Terapia convencional Revascu- larização cirúrgica Revascu- larização percutânea Revascu- larização periférica Amputação MORTES E EVENTOS CARDIOVASCULARES DE ACORDO COM O TRATAMENTO PROPOSTO EM DIABÉTICOS TIPO 2 Gaede Peter et al. N Engl J Med, 2008;358(6): N = 160 PACIENTES E COM MICROALBUMINÚRIA

28 Pacientes (no.) 4 anos 8 anos 13 anosPós-estudo Terapia intensiva Terapia convencional DIABÉTICOS TIPO 2 COM DESENVOLVIMENTO OU PROGRESSÃO DE RETINOPATIA DIABÉTICA Gaede Peter et al. N Engl J Med. 2008;358(6):

29 Sem diabetes > 15 anos antes do diagnóstico 10-14,9 anos antes do diagnóstico < 10 anos antes do diagnóstico 1 1,00 2,82 3,71 5,02 Eventos C.V. (%) EVENTOS CARDIOVASCULARES EM MAIS DE MULHERES COM E SEM DIABETES 2, ACOMPANHADAS POR 20 ANOS Hu F et al. Diabetes Care, 2002

30 PACIENTES QUE ATINGIRAM AS METAS (%) Hemoglobina glicada (< 6,5 %) Colesterol (<175 mg/%) Triglicérides (< 150 mg/%) Terapia intensiva Terapia convencional P.A. sistólica (< 130 mmHg) P.A. diastólica (< 80 mmHg) INTERVENÇÃO MULTIFATORIAL E DOENÇA CARDIOVASCULAR EM DIABÉTICOS DO TIPO 2 Gaede Peter et al. N Engl J Med, 2003,348(5): N = 80 Seguimento por 7,8 anos

31 Tratamento intensivo Tratamento convencional Meses de seguimento Composição primária do evento final (%) P = 0,007 CURVAS DE KAPLAN-MEYER ESTIMANDO A COMPOSIÇÃO DO END POINT DE MORTES E EVENTOS CARDIOVASCULARES DE ACORDO COM O TRATAMENTO PROPOSTO EM DIABÉTICOS DO TIPO 2 Gaede Peter et al. N Engl J Med, 2008; 348(5): Eventos: morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, revascularizações cirúrgica e percutânea coronariana, AVC não fatal, cirurgia vascular periférica e amputação N = 160

32 TERCIL INFERIOR TERCIL MÉDIO TERCIL SUPERIOR FRAMINGHAM HR = 0,84 P = 0,39 HR = 0,68 P = 0,02 HR = 1,04 P = 0,77 UKPDS (índice) HR = 0,88 P = 0,52 HR = 0,76 P = 0,08 HR = 1,02 P = 0,89 CHARLSON (Índice) HR = 0,99 P = 0,94 HR = 0,57 P = < 0,01 HR = 0,94 P = 0,61 MORTALIDADE EM 04 ANOS (índice prognóstico) HR = 0,70 P = 0,04 Hr = 0,99 P = 0,96 HR = 0,94 P = 0,63 OS BENEFÍCIOS DO TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS SÃO MAIORES EM PACIENTES COM RISCOS CV MODERADOS E BAIXOS JAMA 2006;15:295(7):801-8

33 Incidência cumulativa de nefropatia terminal (%) Anos a partir do diagnóstico de proteinúria persistente Humphrey et al. Ann Int Med 1989;111: A proteinúria é um marcador importante (e passível de modificação) de gravidade da nefropatia subjacente, bem como importante preditor de progressão para nefropatia terminal (NT). DESENVOLVIMENTO DE NEFROPATIA TERMINAL NO DIABETES TIPO 2 DEPOIS DO DIAGNÓSTICO DE PROTEINÚRIA

34 Tratamento intensivo Tratamento convencional Anos de estudo PACIENTES (%) P = 0,001 DCCT trial. N Engl J Med, 1993;329(14): INCIDÊNCIA CUMULATIVA DE EXCREÇÃO URINÁRIA DE ALBUMINA 300 mg/24 h EM DIABÉTICOS INSULINO DEPENDENTES, RECEBENDO TERAPIA CONVENCIONAL OU INTENSIVA E COM RETINOPATIA (N = 715) 40 50

35 U-Prot = concentração proteína na urina Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033–39. AVC P <0,001 Incidência (%) A: U-Prot <150 mg/L B: U-Prot 150–300 mg/L C: U-Prot >300 mg/L Meses A B C P < 0,001 DAC INFLUÊNCIA DA PROTEINÚRIA NO RISCO DE AVC E EVENTOS CORONARIANOS NO DIABETES TIPO 2 Sobrevida (%)

36 Modificado de Hansson L et al. Lancet 1998;351: Eventos / Pac/ano Paciente diabético n= 1.501; p= 0, Paciente não diabético n= ; p= NS 24,4 18,6 11,9 9,9 10,0 9,3 51,3% redução risco HOT TRIAL: EVENTOS CARDIOVASCULARES EM DIABÉTICOS E EM NÃO DIABÉTICOS. AVALIAÇÃO PELA PA DIASTÓLICA APÓS 4 ANOS.

37 Proporção com microalbuminúria ESTUDO AusDiab (N = ) IGTNG DMIFG 13,8 25,4 3,7 18,5 4,8 10,3 2,5 8,3 Am J Kidney Dis. 2004;44(5):792-8 Não hipertenso Hipertenso DM = diabetes IGT = intolerância à glicose IFG = Glicemia de jejum elevada NG = Glicemia normal

38 GLICOTOXICIDADE Estresse oxidativo Formação do angiotensinogênio Sinalização proinflamatória Via hexosamina LIPOTOXICIDADE Estresse oxidativo Sinalização proinflamatória Via ceramida INFLAMAÇÃO Fatores proinflamatórios (TNF-α, IL-6, IL-1β, PA-1, PCR) Quinases e fatores de transcrição JNK, IKK β, NFкB, AP-1 Modificado de Kim J, et al. Circulation, 2006; 113; Resistência à insulina Disfunção endotelial DIABETES OBESIDADE DISLIPIDEMIA DOENÇA CORONÁRIA HIPERTENSÃO ATEROSCLEROSE

39 PONTOSIDADEHDL COLESTEROL TOTAL PA NÃO TRATADA PA TRATADA FUMODIABETES -2> 60< < < 120NÃO < > SIM 4> SIM > > 75 PONTUAÇÃO PARA DOENÇA CARDIOVASCULAR EM HOMENS PARA DOENÇA CORONARIANA, ACIDENTE ENCEFÁLICO, INSUFICIÊNCIA VASCULAR PERIFÉRICA, INSUFICIÊNCIA CARDÍACA DAgostino RB et al. Circulation, 2008; 117:743-53

40 PONTOSIDADEHDL COLESTEROL TOTAL PA NÃO TRATADA PA TRATADA FUMODIABETES -2> 60< < < 120NÃO < > SIM 4> SIM > > 75 PONTUAÇÃO PARA DOENÇA CARDIOVASCULAR EM HOMENS PARA DOENÇA CORONARIANA, ACIDENTE ENCEFÁLICO, INSUFICIÊNCIA VASCULAR PERIFÉRICA, INSUFICIÊNCIA CARDÍACA DAgostino RB et al. Circulation, 2008; 117:743-53

41 PONTOS PARA HOMENS IDADE CARDÍACA/VASCULAR < 0< > 80 DAgostino RB et al. Circulation, 2008; 117: Idade vascular sem diabetes Idade vascular com diabetes Idade real do paciente

42 ESTRATIFICA Ç ÃO DO RISCO CARDIOVASCULAR 3 Fatores de risco, lesão de órgão-alvo ou SM - D.M. Risco adicional muito alto 1 a 2 fatores de risco Alto risco adicional Moderado risco adicional Nenhum fator de risco Estágio 2 ( / ) Estágio 1 ( /90-99) LIMÍTROFE ( ou 85-89) NORMAL ( ou 80-84) ÓTIMO (< 120 ou < 80) Risco basal SM: síndrome metabólica; D.M.: diabetes mellitus. VI Diretrizes para o Tratamento da Hipertensão Arterial, 2010 Estágio 3 ( 180/ 110) NORMOTENSÃO HIPERTENSÃO Outros fatores de risco ou doenças Condições clínicas associadas Risco basal Risco basal Risco baixo adicional Risco baixo adicional Risco baixo adicional Moderado risco adicional Moderado risco adicional Moderado risco adicional Moderado risco adicional Alto risco adicional Alto risco adicional Alto risco adicional Risco adicional muito alto Risco baixo adicional Risco adicional muito alto < 15 %15 – 20 %20 – 30 % > 30 % Em 10 anos

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