FARMACOLOGIA Antipsicóticos.

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1 FARMACOLOGIA Antipsicóticos

2 Psicofarmacologia Distúrbios psiquiátricos maiores:
Esquizofrenia – tratado com neuropléticos (antipsicóticas) Distúrbios afetivos (depressão, mania) – tratados com agentes antidepressivos e sais de Lítio Distúrbios psiquiátricos menores: Ansiedade – tratado com ansiolíticos

3 Histórico 1910 - 1920  poucos tratamentos para esquizofrenia
Apenas 20% dos pacientes apresentavam algum tipo de melhora Décadas 50-60: Primeira Geração (convencionais) 1930  1º tratamento biológico: ELETROCONVULSOTERAPIA 30% RESPOSTA TERAPÊUTICA

4 Histórico CLOZAPINA 1957: Clorpromazina
1959: Haloperidol 60% de melhora 1990: 2ª Geração (atípico) nova perspectiva 1994: Risperidona 1996: Olanzapina 1997: Quetiapina 2000: Ziprasidona CLOZAPINA

5 Esquizofrenia “As esquizofrenias são caracterizadas por fuga progressiva do meio, manifestada por alterações específicas da capacidade de pensar, sentir e relacionar-se com o mundo externo.” CHUSID, J. G. – Neuranatomia Correlativa e Neurologia Funcional. 1982

6 Esquizofrenia Doença mental provocada por alguma disfunção cerebral intrínseca (psicose) Ilusões Alucinações (vozes) Distúrbios cognitivos e fala Ocorre em cerca de 0,5 a 1% da população mundial Doença crônica e incapacitante

7 A esquizofrenia em números
Calcula-se que, a nível mundial, cerca de 50 milhões de indivíduos (1% da população) sofram desta doença. Segundo a Organização Mundial de Saúde, a incidência oscila entre 7 e 14 em cada 100 mil habitantes, com idades compreendidas entre os 15 e os 54 anos. Nos homens manifesta-se pela primeira vez geralmente em idades entre os 15 e os 25 anos, enquanto que nas mulheres os primeiros sintomas surgem entre os 25 e os 35 anos. Custos: absorve cerca de 10% dos encargos com a saúde destinados à psiquiatria A Sociedade Italiana de Psiquiatria concluiu que as perturbações esquizofrênicas representam mais de 40% do aporte de trabalho dos serviços de assistência psiquiátrica

8 A pessoa que tem esquizofrenia:
acredita em coisas que não são verdadeiras tem dificuldades para manter pensamentos lógicos. As vezes, é impossível entender o que ela está dizendo; vê objetos ou pessoas que não existem; ouve vozes e sons que os outros não ouvem; demonstra emoções que não tem nenhuma relação com o que está dizendo. por exemplo, diz que está sendo perseguida por demônio e começa a rir;

9 A pessoa que tem esquizofrenia:
tem hábitos estranhos, como andar falando sozinha; descuida da sua higiene (não toma banho por exemplo); isola-se das outras pessoas; não tem iniciativa para fazer as tarefas do dia-a-dia.

10 Esquizofrenia Esquizofrenia paranóide: Esquizofrenia Catatônica
Pacientes deconfiados, interpretam eventos e objetos indiferentes como ameaças a si próprios Esquizofrenia Catatônica Negativismo, peculiaridades de marcha Períodos de excitação (atividade impulsiva, insônia) Períodos acinéticos (resposta automática aos comandos, recusa para deglutir) CHUSID, J. G. – Neuranatomia Correlativa e Neurologia Funcional. 1982

11 Esquizofrenia Esquizofrenia Simples Esquizofrenia Hebefrênica
Empobrecimento intelectual e afetivo Incapacidade de fazer julgamentos, trabalhar e cuidar de si próprios Pacientes mostram-se estúpidos e por fim dementes Lentamente progressiva Habitualmente é necessário cuidado institucional Esquizofrenia Hebefrênica Psicose aguda seguida por deterioração Sentimentos pronunciados de incapacidade mental e física, melancolia, estados de percepção mental fraca ou indefinida CHUSID, J. G. – Neuranatomia Correlativa e Neurologia Funcional. 1982

12 Esquizofrenia Considerações gerais
Sintomas positivos: alucinações, delírios e agitação (respondem bem aos antipsicóticos) Sintomas negativos: afeto deprimido, perda do impulso, mais retraídos

13 receptores dopaminérgicos
Esquizofrenia Etiopatogenia receptores dopaminérgicos Foram clonados diversos tipos de receptores de dopamina D1, D2, D3, D4, e D5 D1 e D5 : Ativam adenilil-ciclase A potência clínica da droga está ligada à afinidade pelos receptores D2 Obs.: Foi encontrado aumento do número de receptores D2 no cérebro de pacientes esquizofrênicos (post-mortem)

14 Etiopatogenia Esquizofrenia

15 Esquizofrenia Etiopatogenia Hipótese da dopamina
Hiperatividade das vias dopaminérgicas centrais (evidências farmacológicas indiretas) Por que são necessárias várias semanas para os efeitos clínicos dos antipsicóticos? Por que algumas drogas que afetam outros neurotransmissores exercem atividade antipsicótica?

16 Esquizofrenia Etiopatogenia Alterações Anatômicas
Aumento dos ventrículos cerebrais Atrofia cerebelar localizada Diferenças no fluxo sanguíneo cerebral Infecções precoces Exposição a elementos tóxicos Genética

17 Etiopatogenia Esquizofrenia

18 Esquizofrenia Achados científicos Pesquisas com mapeamento genético
Porém : "Os gêmeos possuem material genético essencialmente idêntico, mas a probabilidade de que ambos sofram da doença é de somente 46 %." Brian Dean, do Instituto de Pesquisas de Saúde Mental da Austrália

19 Esquizofrenia Achados científicos
Sabine Bahn, Babrahan Institute em Cambridge “Anormalidades nas proteínas que compactam a mielina.”

20 Mecanismos de Ação Antipsicóticos Bloqueio receptores Dopaminérgicos*

21 Antipsicóticos Drogas lipossolúveis 1ª passagem pelo fígado
Mais intenso: clorpromazina, flufenazina Metabolismo hepático Menos intenso: haloperidol, pimozide

22 Antipsicóticos meia vida longa Quantidade absorvida =
horas 5 dias para atingir equilíbrio dinâmico Uma única tomada diária Quantidade absorvida = Quantidade excretada

23 Circuito Dopaminérgico no Cérebro
Trato mesolímbico e mesocortical importante papel no comportamento, reatividade, função cognitiva, comunicação e respostas psicológicas Trato nigroestrial Quando bloqueado produz disfunção motora extrapiramidal Sistema hipotálâmico-adeno-hipofisário quando bloqueado produa distúrbios endócrinos

24 Circuito Dopaminérgico no Cérebro
Baixa incidência de efeitos extrapiramidais Efeitos extrapiramidais

25 Efeitos Colaterais Distonia Aguda: Acatisia
Espasmos dos músculos da língua, face, do pescoço e do dorso, trismo, posturas anormais Tratamento: Antiparkinsonianos Acatisia Inquietação motora, tal como ficar andando, balançar o corpo para frente e para trás Existem vários tratamentos, o que indica que nenhum é ideal; anticolinérgicos, beta-bloqueadores (Propranolol®)

26 Efeitos Colaterais Parkinsonismo Discinesia Tardia
tríade clássica de tremor, rigidez, bradicinesia ou acinesia os agentes anticolinérgicos e também os anti-histamínicos, em geral têm eficácia muito boa nos efeitos extrapiramidais Discinesia Tardia Movimentos repetitivos e involuntários típicos, os quais incluem mascar, movimento de protusão de língua, movimentos vermiculares de língua, movimentos de beijo, piscar repetido e rápido, movimentos de abrir e fechar os lábios. Piora com a retirada do antipsicótico

27 Efeitos Colaterais Sídrome neuroléptica maligna Tremor perioral
Catatonia, febre, instabilidade da PA Tremor perioral “Síndrome do coelho” Antiparkinsonianos podem ajudar

28 Outros Efeitos Autonômico Cardiovascular Endócrino Gastrintestinal
secura da boca e da pele, constipação intestinal, dificuldade de acomodação visual, retenção urinária Cardiovascular Hipotensão (bloq receptores alfa) Endócrino prolactina (hiperprolactinemia) Gastrintestinal Constipação intestinal, anti- emético Dermatológico Rash cutâneo, fotossensibilização,aumento pigmentação Oftalmológico Depósito pigmentos no cristalino por Clorpromazina

29 Classificação típicos sedativos atípicos FLUFENAZINA HALOPERIDOL
PENFLURIDOL PIMOZIDA PIPOTIAZINA ZUCLOPENTIXOL CLORPROMAZINA LEVOMEPROMAZINA SULPIRIDA TIORIDAZINA TRIFLUOPERAZINA AMISULPRIDA CLOZAPINA OLANZAPINA QUETIAPINA RISPERIDONA ZUCLOPENTIXOL ZIPRASIDONA

30 Típicos Incluídos butirofenonas e substâncias a elas relacionadas

31 Flufenazina Bloqueia receptores pós- sinápticos dopaminérgicos mesolímbicos (também bloqueia alfa- adrenérgico) Estados psicóticos, esquizofrenia e na fase maníaca da doença maníaco-depressiva. Dose máx: 20mg/dia Diminui efeito anfetamina Com antimuscarínicos: intensifica efeitos colaterais (delírio, confusão, pesadelos) FLUFENAN®

32 Haloperidol Menos pronunciado
Bloqueio seletivo receptores dopaminérgicos (mesolímbicos) GH, prolactina, reações motoras extrapiramidais 70% abs V.O; metabolismo hepático Esquizofrenia, estados maníacos, psicose induzida por fármacos Anfetamina  efeito antipsicóticos,  efeito antimuscarínico Atropina Derivado das butirofenonas com efeitos similares ao das fenotiazinas

33 Pimozida Pertence às difenilbutilpiperidinas
Bloqueia receptores dopaminérgicos D2 (sist límbico e corpo estriado) Promove também: bloqueio muscarínico, bloqueio alfa1 adrenérgico, bloqueio H1 50% dose oral é absorvida Rim: principal via eliminação (T1/2elim: 55hs) Contra-indicado junto c/ antiarrítmicos

34 Taxa de ocupação relativa de receptores: Haloperidol e antipsicóticos Atípicos

35 ATÍPICOS

36 ATÍPICOS Melhora clínica Escolha preferida Efeitos colaterais
Prevenir recaídas Sintomas negativos esquizofrênicos Sintomas Extrapiramidais

37 Amissulprida Benzamida modificada, recentemente desenvolvida na Europa
Em baixas doses (50-150mg/dia)  sintomas negativos e afetivos esquizofrênicos crônicos Baixo risco efeitos motores extrapiramidais Biodisponibilidade: 36% Eliminada na urina principalmente na forma inalterada 50-100mg/dia  ativador dopaminérgico (estados depressivo de transtornos mentais) mg/dia  sintomas psicóticos pos e neg POTENCIALIZA: hipotensores, depressores do SNC SOCIAN®

38 Clozapina Sintomas positivos e negativos Abs V.O rápida (90-95%)
Bloqueia: DA,ADR,Ach,5-HT,Hist Esquizofrenia refratária a outros tratamentos & Desequilíbrios bipolares (maníaco-depressivos) Doses: mg/dia Potencializa álcool, anti-histamínicos, anti- hipertensivos, IMAO, anticolinérgicos

39 Olanzapina Menos efeitos sobre vias estriatais (função motora)
Amplo perfil farmacológico Menos efeitos sobre vias estriatais (função motora) Bem abs V.O (93% lig PTNs plasmáticas) PSICOSES c/ sintomas pos e neg predominantes Doses: 5- 20mg/dia Sonolência, ganho peso, hiperprolactinemia Carbamazepina seu metabolismo Pacientes hipersensíveis (suspende)

40 Risperidona Eficácia similar aos clássicos: difere efeitos adversos
Bem abs mucosa intestinal; extenso metabolismo hepático Mudanças de comportamento ou transtorno afetivo pacientes c/ deficiência mental Esquizofrenia aguda ou crônica Doses: 4- 6mg/dia  Álcool, fármacos SNC,hipotensores RISPERDAL® , RISPERDON®

41 Ziprazidona Alta afinidade pelos receptores de dopamina tipo 2 (D2) e afinidade ainda maior pelos receptores de serotonina tipo 2A (5HT2A) Dose 20mg (60% biodisponibilidade) V.O amplo metabolismo (20% urina; 66% fezes) Hipersensíveis e histórico convulsivo (contra-indicado) Potencializa: álcool e fármacos SNC Esquizofrenias aguda e crônica (alucinação, agitação, agressividade...)

42 SEDATIVOS Derivados fenotiazínicos

43 Clorpromazina Amplictil®
Bloqueia receptores dopaminérgicos mesolímbicos e alfa adrenérgicos (liberação hormônios hipotálamo e hipófise) Antiemético Bloqueio alfa adrenérgico  Sedação Esquizofrenia, fase maníaca (doença maníaco-depressiva), náuseas e vômitos, trat coadjuvante tétano V.O e I.M dose máx 1g/dia Hipotensão,visão turva,constipação,Sonolência,boca seca... Pode provocar efeitos antimuscarínicos acentuados

44 Levomepromazina Isômero levógiro da metotrimeprazina
Bloqueio receptores dopaminérgicos pós sinápticos mesolímbicos Neozine®, Levozine® Menos potente que clorpromazina Desenvolve efeitos sedativos (potencializa analgésicos) Quadros psicóticos e esquizofrênicos (excitação agitação) Psicopatias agudas ou crônicas, Esquizofrenias crônicas, Síndromes de excitação psicomotora, Psicoses, alucinações 6-12mg/dia (leves); mg/dia (graves) Resposta levodopa alterada, fármacos que atuam SNC

45 Sulpirida Dogmatil®; Equilid®
Bloqueador seletivo D2 das vias mesolímbica e mesocortical Sem ação sobre D1,D3,D4,D5 É menos tolerada e menos efeitos adversos cólon irritável, colite ulcerosa, doenças psicossomáticas V.O e I.M 100mg/dia (recomendada: 3mg/kg/dia) Tremor, ginecomastia, secura boca, erupção cutânea Não associar c/ IMAOs ou outros depressores do SNC Conta-indicado feocromocitoma, parkinson,hipersensib.

46 Tioridazina Doses elevadas efeito similar a de outras fenotiazinas
Efeitos extrapiramidais mínimos Absorção rápida e completa (95% PTNs plasmáticas) Metab hepático c/ metabólitos ativos Ansiedade,tensão,agitação,distúrbios emocionais e do sono,pacientes psicóticos agressivos Dose: depende paciente 800mg/dia (máx) Vertigem, erupção cutânea,arritmias,retinopatia pigmentária

47 Trifluoroperazina Bloqueia receptores dopaminérgicos mesolímbicos
liberação prolactina, antiemético Metabolismo hepático; excreção renal e biliar Forte efeito extrapiramidal Esquizofrenia, fase maníaca (maníaco-depressivo),controle de náuseas e vômitos Dose: até 40mg/dia Efeitos parkinsonianos, extrapiramidais distônicos,congestão nasal

48 antipsicóticos mais comuns e doses usuais TRADICIONAIS ALTA POTÊNCIA
TRADICIONAIS MÉDIA POTÊNCIA TRADICIONAIS BAIXA POTÊNCIA ATÍPICOS Haloperidol 2-20mg/dia Tiotixeno 5-30mg/dia Clorpromazina mg/dia Tioridazina mg/dia Flufenazina 2-20mg/dia Trifluoperazina 5-30mg/dia Levomepromazina mg/dia Sulpirida mg/dia Pimozide 2-6mg/dia Molindona mg/dia Periciazina 15-30mg/dia Clozapina mg/dia Perfenazina 8-64mg/dia Mesoridazina mg/dia Risperidona 2-8mg/dia Pipotiazina 10-20mg/dia Olanzapina 5-20mg/dia Loxapina mg/dia Sertindol 10-24mg/dia Quetiapina mg/dia

49 Relação dos antipsicóticos em uso no Brasil.
Nome Químico Dosagem (mg/dia) Nome comercial FENOTIAZINAS Clorpromazina Amplictil, Clorpromazina Levomepromazina Levozine, Neozine Tioridazina Melleril Flufenazina 2-20 Anatensol, Flufenam Propericiazina 5-20 Stelazine Pipotiazina 10-20 Piportil Trifluoperazina 2-30

50 Relação dos antipsicóticos em uso no Brasil.
Nome Químico Dosagem (mg/dia) Nome comercial DIBENZODIAZEPINAS Clozapina TIOXANTENOS Tiotixeno 5-30 Navane Zuclopentixol 10-75 Clopixol BUTIROFENONAS Haloperidol 2-30 Haldol Haloperidol Difenilbutilpiperidina Pimozide 2-6 Orap Penfluridol 20-40 Semap

51 Relação dos antipsicóticos em uso no Brasil.
Nome Químico Dosagem (mg/dia) Nome comercial BUTIROFENONAS Haloperidol 2-30 Haldol Haloperidol Difenilbutilpiperidina Pimozide 2-6 Orap Penfluridol 20-40 Semap BENZIZOXALÓLICOS Risperidona 2-8 Risperdal Risperidom Zargus BENZOMIDAS Sulpiride Dogmatil Equilid Amilsulpride Sociam TIENOBENZODIAZEPINAS Olanzapina 5-20 Zyprexa

52 Esquizofrenia Tratamento

53

54 Fármacos Antiepiléticos
Farmacologia do SNC Fármacos Antiepiléticos

55 Epilepsia Distúrbio relativamente comum
Caracterizada por “ataques”, resultado de descargas neuronais episódicas Afeta até 1% da população Não há causa reconhecida, contudo ela pode se desenvolver após lesão cerebral Tratamento farmacológico (eficaz em cerca de 70 %) e cirúrgico

56 Epilepsia “o que se inicia como uma descarga anormal local, pode a seguir se espalhar para outras áreas do cérebro...” Os sintomas dependem da região cerebral afetada: Córtex Motor: convulsão Hipotálamo: descarga autônoma periférica Formação reticular na parte superior do tronco: perda de consciência.

57 Ataques Generalizados
Epilepsia Ataques Parciais Ataques Generalizados Simples (sem perda de consciência) e Complexo (com perda de consciência) Ataque de ausência (pequeno mal) tônico-clônico (grande mal)

58 Abordagem Farmacológica
Potencialização da ação do GABA Inibição da função do canal de sódio Inibição da função do canal de cálcio

59 Fenitoína Estruturalmente relacionado aos Barbitúricos
Hidantal® Estruturalmente relacionado aos Barbitúricos Atua principalmente bloqueando canais de sódio Amplamente usada Efeitos indesejáveis: Confusão Teratogênese Anemia Indução enzimática Hiperplasia gengival

60 Carbamazepina Quimicamente derivada dos Antidepressivos tricíclicos
Tegretol® Quimicamente derivada dos Antidepressivos tricíclicos Perfil semelhante à fenitoína, mas com menos efeitos colaterais Eficaz na maioria das formas de epilepsia (exceto ataques de ausência) Usada também no tratamento de vários tipos de dor neuropática Efeitos indesejáveis: sonolência, ataxia, retenção de água e indução enzimática (contudo, a incidência e a severidade desses efeitos são relativamente baixas)

61 Fenobarbital Barbitúrico (ação em GABA)
Gardenal® Barbitúrico (ação em GABA) algum efeito sobre canais de sódio Ação semelhante à fenitoína, contudo produz acentuada sedação

62 Valproato Depakote® Quimicamente não relacionado a outros fármacos antiepiléticos Mecanismo de ação ainda desconhecido (inibição de GABA transaminase; algum efeito sobre canais de sódio) Eficaz em muitos tipos de epilepsia, principalmente infantil Baixa toxicidade e ausência de ação sedativa Efeitos indesejáveis: principalmente hepatotoxicidade (raro)

63 Benzodiazepínicos Diazepam Clonazepam (Rivotril®) e Clobazam
I.V. no tratamento do status epilepticus Clonazepam (Rivotril®) e Clobazam relativamente seletivos como fármacos antiepiléticos Sedação é o principal efeito desses fármacos e um problema adicional pode ser a síndrome de abstinência, que resulta na exacerbação dos ataques

64 Lamotrigina Lamictal® Embora não quimicamente relacionada, lembra os efeitos da fenitoína e da carbamazepina Age sobre os canais de sódio e inibindo a liberação de aminoácidos excitatórios Perfil terapêutico mais amplo (eficaz nos ataques de ausência) Efeitos indesejáveis: náusea e reações de hipersensibilidade (erupções cutâneas)

65 Gabapentina Neurotrin® Mecanismo de ação desconhecido (inibição de canais de cálcio) Absorção saturável (segurança em doses excessivas) Relativamente livre de efeitos colaterais Geralmente associada a outros fármacos

66 Topiramato Várias ações farmacológicas
Topamax® Várias ações farmacológicas Bloqueio canal de sódio Ação GABA É usado em conjunto com outros fármacos antiepiléticos Ultimamente é mais utilizado na migrânea

67 Fármacos Antiparkinsonianos
Farmacologia do SNC Fármacos Antiparkinsonianos

68

69 Doença de Parkinson Distúrbio progressivo do movimento que ocorre principalmente na velhice tremor em repouso rigidez muscular supressão de movimentos voluntários (hipocinesia)

70 alterações neuroquímicas
Doença de Parkinson alterações neuroquímicas Hornykiewicz (1960): “o conteúdo de dopamina da substância nigra e do corpo estriado em cérebros post mortem era extremamente baixo (cerca de 10% do normal), associado com a perda de neurônios dopaminérgicos na substancia nigra e degeneração das terminações nervosas no estriado” Sintomas aparecem somente quando o conteúdo de dopamina do estriado cai para 20 a 40% do normal

71 Tratamento Farmacológico
Precursores de dopamina Agonistas da dopamina Estimulação da liberação de dopamina Inibidor da MAO-B Inibidor da COMT Anticolinérgicos

72 fenilalanina-hidroxilase tirosina-hidroxilase
CH2 CH NH2 COOH FENILALANINA fenilalanina-hidroxilase (citoplasma) HO CH2 CH NH2 COOH L-TIROSINA tirosina-hidroxilase (citoplasma) HO CH2 CH NH2 COOH LEVODOPA dopa-descarboxilase (citoplasma) DOPAMINA HO CH2 NH2

73 Levodopa Tratamento de primeira escolha
Quase sempre combinada com inibidores da dopa descarboxilase (Carbidopa ou Benserazida, que não penetram na barreira HE) para evitar os efeitos periféricos da dopamina Algumas vezes, é também utilizado um inibidor da COMT (entacapone e tolcapone) para retardar o metabolismo da dopamnina cerca de 80% dos pacientes têm uma melhora inicial, contudo com o tempo a eficácia diminui

74 Levodopa – Efeitos indesejáveis
Efeitos agudos: Náusea e anorexia Hipotensão Efeitos psicológicos Discinesia Efeitos involuntários de se contorcer Efeitos desaparecem com a diminuição da dose da levodopa Efeito on-off Hipocinesia e rigidez podem piorar repentinamente diminuição da capacidade dos neurônios em armazenar dopamina Provavelmente devido a flutuações na [ ] de levodopa

75 Selegilina Niar, Deprilan, Eldepril Inibidor seletivo da MAO-B (predomina na região dopaminergica do SNC) Usada juntamente com a levodopa

76 Bromocreptina Agonista de receptor D2 SNC
Parlodel, Bagren Agonista de receptor D2 SNC Duração de ação maior que a levodopa Uso em pacientes refratários à levodopa pela perda de neurônios dopaminergicos é discutível

77 Amantadina MANTIDAN Mecanismo de ação ainda não bem compreendido (potencializa a liberação de dopamina) Menos eficaz que a levodopa

78 Antagonistas de Acetilcolina
Atropina e Benzatropina Muito utilizados até surgir a levodopa Os receptores muscarínicos no estriado exercem efeitos exitatórios, opostos ao da dopamina Efeito inibitório pré-sináptico sobre as terminações nervosas dopaminérgicas Diminuem mais o tremor do que a rigidez e a hipocinesia Efeitos colaterais