Universidade Federal de Santa Catarina Centro de Ciências Biológicas – CCB Departamento Farmacologia Laboratório de Psicofarmacologia “2º Seminário Internacional.

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1 Universidade Federal de Santa Catarina Centro de Ciências Biológicas – CCB Departamento Farmacologia Laboratório de Psicofarmacologia “2º Seminário Internacional da Rede de Pesquisas sobre Drogas" Salvador-BA 25-26/11/2009 Prof. Reinaldo N. Takahashi

2 PRINCIPAIS SINTOMAS: IMPULSIVIDADE HIPERATIVIDADE DESATENÇÃO  DISFUNÇÃO / LESÃO CEREBRAL MÍNIMA  REAÇÃO HIPERCINÉTICA DA INFÂNCIA  SÍNDROME DA CRIANÇA HIPERATIVA TDAH – TRANSTORNO DE DÉFICIT DE ATENÇÃO E HIPERATIVIDADE

3 Predisposição Genética: genes que codificam para os receptores dopaminérgicos D4, D5 e para o transportador de dopamina (DAT) (Paclt et al, 2005). Alterações funcionais: Presença de alterações dos sistemas noradrenérgicos e dopaminérgicos, principalmente no córtex frontal, gânglios da base e cerebelo (Remshmidt et al, 2005). Fatores ambientais: há poucas evidências de fatores ambientais que poderiam determinar o aparecimento do TDAH, mas sugere-se que: a ingestão de bebidas alcoólicas e/ou o hábito de fumar cigarros por mulheres grávidas poderia propiciar o aparecimento do TDAH em seus filhos (Remshmidt et al, 2005). ETIOLOGIA / FISIOPATOLOGIA DO TDAH

4 Ratos lesionados com 6-hidroxidopamina Camundongos Knockout para DAT Ratos Naples com alta excitabilidade Ratos espontaneamente hipertensos (SHR) Desatenção Hiperatividade Impulsividade Sagvolden et al., 2005  Hipofunção dopaminérgica (CPF, Nac e ATV)  Transportadores de dopamina  expressão de receptores D2  metabolismo adenosinérgico Davids et al. 2003 MODELOS ANIMAIS DO TDAH

5 Two bottle paradigm CONSUMO VOLUNTÁRIO DE ETANOL

6 MalesFemales SHR bebem mais álcool, sacarina e quinino do que ratos LEW SHR de ambos os sexos bebem mais álcool mesmo utilizando diferentes protocolos, concentrações e comparações com outras linhagens Da Silva et al., 2005 Vendruscolo et al., 2006 CONSUMO VOLUNTÁRIO DE ETANOL

7 PREFERÊNCIA CONDICIONADA DE LUGAR Le Foll & Goldberg, 2005

8 SHR COMO UM MODELO DE TDAH

9 Amara, 1993. Metilfenidato e d-anfetamina: Bloqueiam o transportador de dopamina Inibem a MAO FARMACOTERAPIA DO TDAH

10 O tratamento crônico com metilfenidato aumenta o risco para o abuso de substâncias em pacientes com TDAH? O tratamento farmacológico do TDAH com MFD parece aumentar o risco para desenvolver dependência às drogas (Lambert & Hartsough, 1998), outros estudos relatam que este tratamento reduz o risco de dependência (Biederman et al. 1999) Os efeitos do tratamento com MFD na co-ocorrência com outros transtornos psiquiátricos (por exemplo, transtorno de ansiedade) permanecem desconhecidos Avaliar as consequências do tratamento repetido do MFD em ratos SHR adolescentes, em termos de respostas emocionais e do consumo do álcool, sacarina na idade adulta. FARMACOTERAPIA DO TDAH

11 SHR peri-adolescentes de ambos os sexos foram tratados com metilfenidato (2 mg/kg, duas vezes ao dia) do dia 23 pós-natal ao dia 37 e subseqüentemente testados na idade adulta RESULTADOS: TESTE DE ANSIEDADE

12 CONSUMO DE SACARINA E QUININO

13 CONSUMO DE ÁLCOOL

14 Apesar das limitações dos experimentos animais em modelarem comportamentos humanos complexos, nossos estudos confirmam o maior consumo de álcool e sensibilidade à canabis em ratos SHR O tratamento com MFD na adolescência pode induzir na idade adulta, aumento na “ansiedade” e no consumo seletivo de álcool com prevalência em ratas SHR Apesar de seus efeitos benéficos no TDAH, alguns efeitos colaterais do MFD podem contribuir para os altos índices de comorbidade como a ansiedade e o alcoolismo A linhagem SHR parece constituir um modelo promissor para o estudo de consumo de drogas e sua relação com o TDAH CONCLUSÕES

15 1.Vendruscolo, L.F.; Pamplona, F.A.; Takahashi, R.N. Strain and sex differences in the expression of nociceptive behavior and stress-induced analgesia in rats. Brain Research 1030 (2004) 277– 283. 2.Prediger, R.D.; Fernandes, D.; Takahashi, R.N. Blockade of adenosine A2A receptors reverses short-term social memory impairments in spontaneously hypertensive rats. Behavioural Brain Research 159 (2005) 197–205. 3.Prediger, R.D.; Pamplona, F.A.; Fernandes, D.; Takahashi, R.N. Caffeine improves spatial learning deficits in na animal model of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) – the spontaneously hypertensive rat (SHR). International Journal of Neuropsychopharmacology 8 (2005) 1–12. 4.Da Silva, G.E.; Vendruscolo, L.F.; Takahashi, R.N. Effects of ethanol on locomotor and anxiety-like behaviors and the acquisition of ethanol intake in Lewis and spontaneously hypertensive rats. Life Sciences 77 (2005) 693–706. 5.Vendruscolo, L.F.; Terenina-Rigaldie, E.; Raba, F.; Ramos, A.; Takahashi, R.N.; Mormède, P. A QTL on rat chromosome 7 modulates prepulse inhibition, a neuro-behavioral trait of ADHD, in a Lewis x SHR intercross. Behavioral and Brain Functions 2 (2006) 21 – 27. 6.Vendruscolo, L.F.; Terenina-Rigaldie, E.; Raba, F.; Ramos, A.; Takahashi, R.N.; Mormede, P. Evidence for a female- specific effect of a chromosome 4 locus on anxiety-related behaviors and ethanol drinking in rats. Genes Brain Behav 5 (2006) 441 – 50. 7.Pamplona, F.A.; Vendruscolo, L.F.; Takahashi, R.N. Increased sensitivity to cocaine-induced analgesia in Spontaneously Hypertensive Rats (SHR) Behavioral and Brain Functions 3 (2007) 9 – 12. 8.Pandolfo, P.; Pamplona, F.A.; Prediger, R.D.; Takahashi, R.N. Increased sensitivity of adolescent spontaneously hypertensive rats, na animal model of attention deficit hyperactivity disorder, to the locomotor stimulation induced by the cannabinoid receptor agonist WIN 55,212-2. European Journal of Pharmacology 563 (2007) 141–148. 9.Vendruscolo, L.F.; Izídio, G.S., Takahashi, R.N. Drug reinforcement in a rat model of attention deficit/hyperactivity disorder – the spontaneously hypertensive rat (SHR). Current Drug Abuse Reviews, 2(2009) 177-183. 10.Pandolfo, P.; Vendruscolo, L.F.; Sordi, R.; Takahashi, R.N. Cannabinoid-induced conditioned place preference in the spontaneously hypertensive rat – an animal model of attention deficit hyperactive disorder.Psychopharmacology (Berl) 205: 316-326, 2009. SHR COMO UM MODELO DO TDAH

16 Suporte financeiro Pós-graduandos do passado e atuais Aos Mestres que me ensinaram, Prof. EA Carlini “Pai científico” Aos meus pais, esposa e filhos AGRADECIMENTOS

17 takahashi@farmaco.ufsc.br