Bioquímica II Faculdade de Medicina da Universidade em Coimbra – MIM  André Martins  André Jorge  António Neves  Bárbara Marques  Bernardo Teixeira  Bruna Melo

Metabolismo da BilirrubinaIcteríciaDiagnóstico e TratamentoCaso Clínico

catabolismo do heme Hemoglobina Mioglobina Citocromos Ferro fígado baço medula óssea Bilirrubina dá-se no reticulo endoplasmático reciclado

Heme Heme Oxigenase O2O2 O2O2 NADPH Citocromo P450 - reduzido Biliverdina IX Bilirrubina Citocromo P450 - oxidado NADP+ H2OH2O CO Bilirrubina Redutase NADPH NADP+

Fígado Ácido glucurónico Mono- e di-glucuronatos de bilirrubina BRB+Albumina BRB não conjugada BRB UDP-glucoroniltransferase BRB conjugada

Bilirrubina Bílis UrobilinaEstercobilinogénio Estercobilina Conferem cor às fezes Urobiliogénio (incolor) Na presença de O 2, é oxidado Anaerobiamente, por acção de bactérias Na presença de O 2, é oxidado Reduzido por enzimas baterianas 90% 10% 1%

 A icterícia é um sinal, comum a várias doenças, caracterizado pela coloração amarela da pele e esclera, pela acumulação de bilirrubina devido a uma hiperbilirrubinémia Icterícia [Bilirrubina] > 40 μ mol/l N<22 μ mol/l

Aumento da Hemólise Anemias Hemolíticas Anemia Falciforme Medicamentos Hemolíticos Aumento da Hemólise Anemias Hemolíticas Anemia Falciforme Medicamentos Hemolíticos Reabsorção de Grandes Hematomas Cefalohematomas Reabsorção de Grandes Hematomas Cefalohematomas Aumento da produção de bilirrubina não conjugada Transfusões de Sangue

Bilirrubina não conjugada Não atravessa o filtro glomerular Não aparece BRB na urina Lipossolúvel Atravessa a BHE Lesão do SNC Kernicterus

Lesão nos Hepatócitos Cirrose Alcoólica Hepatite Viral Carcinoma Hepático Défice na conjugação hepática S. Crigler- Najjar Défice na captação de bilirrubina pelos hepatócitos S. Gilbert Défice na secreção de bilirrubina no canal biliar S. Dubin- Johnson S. Rotor Aumento da bilirrubina não conjugada Aumento da bilirrubina conjugada

Bloqueio dos canais biliares extra-hepáticos Colestase Cancro da Cabeça do Pâncreas Edema Pancreático Cálculos Biliar Colangite Aumento da bilirrubina conjugada

Problema comum (na maioria dos casos benigno) Bilirrubina não conjugada– potencialmente neurotóxica Bilirrubina conjugada – pode indicar doença grave No entanto

Tipos Manifestação (após nascimento) Nível de Bilirrubina (mg/dl) Icterícia Fisiológica48 a 72 horas4-12 Icterícia Patológia24 horas>13 Icterícia do Leite Materno (ILM) 7º dia15-19 Icterícia associada à amamentação 48 a 72 horas 18-20

Profissão Raça Procedências / Viagens Hábitos quotidianos Antecedentes Familiares e Pessoais Sinais de Hepatite Medicamentos Idade

Doenças hepáticas hepatites agudas tumores congestão hepática abscesso hepático cirrose hepática  febre baixa  dor ou desconforto no hipocôndrio direito  prurido cutâneo  perda de peso  aranhas vasculares  eritema palmar  diminuição dos pêlos  atrofia testicular  ginecomastia  distúrbios da coagulação (sangramentos)

Doenças Biliares coledocolitíase neoplasia justa- ampolar colangite  febre alta com calafrios  dor em cólica no hipocôndrio direito ou no quadrante superior direito do abdómen  vesícula biliar palpável

Doenças Pancreáticas pancreatites tumores pancreáticos  dor nos quadrantes superiores do abdómen  vómitos

Icterícia Pré- hepática Icterícia intra- Hepática Icterícia pós- hepática Bilirrubina não conjugada ElevadoNormal / ElevadoNormal Bilirrubina conjugada Normal / ElevadoMenor / NormalElevado Bilirrubina TotalNormal / ElevadoElevado UrobilinogénioElevadoNormalMenor / negativo Bilirrubina conjugada na urina AusentePresente Urina - corNormalEscura Fezes - corNormalNormal / AcoliaAcolia TGP e TGONormalElevado Fosfatase alcalinaNormalElevado γ GTNormalElevado

 Icterícia pré-hepática  Hemolítica  Suspender medicamentos que causam hemólise.  Administrar ácido fólico  Corticoesteróides  Imunoglobulina (IgG)  Repôr ferro  Esplenectomia  Transfusões sanguíneas

 Icterícia intra-hepática  Síndrome de Crigler-Najjar  Crigler-Najjar tipo 1  A fototerapia  Plasmaferese  Transplante hepatico.  Crigler-Najjar tipo 2  Fenobarbital - estimula a enzima UDP-glucuroniltransferase ( bilirrubina não-conjugada)

 Icterícia intra-hepática  Síndrome de Gilbert  Síndrome de Dubin-Johnson  Fenobarbital  Colestiramina - capta sais biliares e elimina-os da circulação entero-hepática ( a bilirrubina conjugada)

 Icterícia Pós-hepática ou Obstrutiva  Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE)  Cirurgia por laparotomia ou laparoscopia

 Icterícia neonatal  Fototerapia  Imunoglobulina polivalente  Exsanguino-transfusão

IMT, 45 anos, sexo feminino Serviço de Urgência  Dor no hipocôndrio direito (lado superior direito do abdómen), tipo cólica iniciada três dias antes, mas com agravamento nesse dia.  Desde o dia anterior começara com vómitos amargos (sabor a fel)  Refere uma cor amarelada da pele e dos olhos, que se agravara entretanto,  Fezes mais claras e urinas cor do vinho do Porto.

 Antecedentes Pessoais Não refere história de doenças prévias.  Nega Hábitos tabágicos, alcoólicos ou medicamentosos.  Antecedentes familiares: irrelevantes.  Exame objectivo:  Desidratação moderada.  Obesa.  Pele e mucosas ictéricas.  Apirética.  Abdómen com dor à palpação da zona hepato- biliar.

HIPÓTESE DIAGNÓSTICA Cólica biliar com cálculo encravado na via biliar

 EXAMES COMPLEMENTARES DE DIAGNÓSTICO :  Análise bioquímica do plasma:  Análise sumária de urina: Aspartato aminotransferase (AST): 2 x N; Alanina aminotransferase (ALT) : 3 x N Bilirrubina (BRB) total: 7,0 mg/dl (N < 1,0 mg/dl) BRB Directa: 5,0 mg/dl Fosfatase Alcalina (FA): 6 x N; Gama glutamil transferase ( γ GT): 5 x N Grandes quantidades de BRB Sem uroblinogénio.

 Ecografia abdominal:  Cálculos na vesícula biliar e na via biliar principal, que se encontra dilatada.  Sem outras alterações. DIAGNÓSTICO FINAL ICTERÍCIA OBSTRUTIVA POR LITÍASE BILIAR

Bilirrubina UrobilinaEstercobilinogénio Estercobilina Conferem cor às fezes Urobiliogénio (incolor) Na presença de O2, é oxidado Anaerobiamente, por acção de bactérias Na presença de O2, é oxidado Reduzido por enzimas baterianas Bílis Acolia Fecal

Corrente sanguínea ↑ Bilirrubina conjugada Hidrossolúvel Eliminada pelo sistema renal Confere a cor do “vinho do Porto” à urina

Aspartato aminotransferase (AST): 2 x N; Alanina aminotransferase (ALT) : 3 x N Bilirrubina (BRB) total: 7,0 mg/dl (N < 1,0 mg/dl) BRB Directa: 5,0 mg/dl Fosfatase Alcalina (FA): 6 x N; Gama glutamil transferase ( γ GT): 5 x N Transaminases: Marcadores de lesão celular BRB total e BRB directa: Obstrução dos canais biliares Fosfatase alcalina: Isoenzimas no fígado, canalículos biliares e na superfície sinusoidal dos hepatócitos Obstrução biliar Gama glutamil transferase: Mais específica microssomos de hepatócitos e vias biliares Obstrução biliar

 Não é de esperar o aumento da Bilirrubina Indirecta Este caso é pós-hepático (Obstrução do canal biliar) Acumulação de BRB Directa  Excreção de Bilirrubina Directa Não se espera  de BRB Indirecta

Obstrução Biliar ↑ Pressão nos canais biliares e intra-hepáticos Bilis extravasada Degeneração e necrose de células hepáticas Comprometimento da função do fígado a longo prazo ↑ Bilirrubina indirecta No Entanto Esta situação não se observa, pois o doente só apresenta sintomas há apenas 3 dias.

A designação indirecta e directa referente à BRB tem a ver com o método químico usado no seu doseamento A BRB conjugada (BRB-DG) diz-se directa, porque reage com sais diazotados (ácido sulfanílico diazotinizado) e dá origem a azobilirrubina A BRB livre (não conjugada) também é designada por indirecta, porque só reage com sais diazotados (ácido sulfanílico diazotinizado) após a adição de um solvente orgânico como o etanol, metanol ou o dimetilsulfóxido (DMSO) A bilirrubina livre compreende a diferença das fracções BRB total com adição de DMSO e da BRB conjugada. Espectrofotometria

Esferocitose hereditária – anemia hemolítica hereditária (autossómica dominante) Instabilidade das proteínas do citoesqueleto Alteração da membrana celular Alteração da forma celular Microesferócitos Incapacidade de passar na microcirculação esplénica ↑ Hemólise ↑ Catabolismo do Heme ↑ Produção de BRB ↑ BRB não conjugada plasmática

 D.L. Nelson, M.M. Cox (2005) – Lenhinger Principles of Biochemistry, 4 th Edition, Freeman, NY  D. B. Marks, A. Marks, C. M. Smith (2004) – Basic Medical Biochemistry – A Clinical Approach, 2 nd Edition, Lippincott Williams & Wilkins  Icterícia Neonatal, Conceição Quintas, Albina Silva  Antonio Roberto e col., Icterícia obstrutiva: conceito, classificação, etiologia e fisiopatologia  12/ictericia.htm 12/ictericia.htm  