Histórico e tipos de ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS Bernardo Garcia de Oliveira Soares

Estudos de Tratamento e Prevenção Séries de casos/ “coortes” Ensaio clínico controlado (quase randomizado) Ensaio clínico controlado randomizado

Série de casos Resultados Início SIM População do estudo NÃO Futuro Intervenção

Ensaio Clínico Randomizado SIM Resultados NÃO População do estudo Início Intervenção A RANDOMIZAÇÃO Intervenção B Futuro

Hierarquia da Evidência Revisões Sistemáticas VALIDADE CONFIANÇA Ensaio Clínico Randomizado Coorte Caso-controle Estudo de casos Opinião de especialista Pesquisa animal In vitro

Daniel of Judah (600 BC) Efeitos na saúde, da dieta vegetariana comparada com a dieta da nobreza da Babilônia 1:1 No ano terceiro do reinado de Jeoiaquim, rei de Judá, veio Nabucodonozor, rei de Babilônia, a Jerusalém, e a sitiou.  1:2 E o Senhor lhe entregou nas mãos a Jeoiaquim, rei de Judá, e uma parte dos vasos da casa de Deus; e ele os levou para a terra de Sinar, para a casa do seu deus; e os pôs na casa do tesouro do seu deus. 1:3 Então disse o rei a Aspenaz, chefe dos seus eunucos que trouxesse alguns dos filhos de Israel, dentre a linhagem real e dos nobres, 1:4 jovens em quem não houvesse defeito algum, de bela aparência, dotados de sabedoria, inteligência e instrução, e que tivessem capacidade para assistirem no palácio do rei; e que lhes ensinasse as letras e a língua dos caldeus. 1:5 E o rei lhes determinou a porção diária das iguarias do rei, e do vinho que ele bebia, e que assim fossem alimentados por três anos; para que no fim destes pudessem estar diante do rei. 1:6 Ora, entre eles se achavam, dos filhos de Judá, Daniel, Hananias, Misael e Azarias.  1:7 Mas o chefe dos eunucos lhes pôs outros nomes, a saber: a Daniel, o de Beltessazar; a Hananias, o de Sadraque; a Misael, o de Mesaque; e a Azarias, o de Abednego.  1:8 Daniel, porém, propôs no seu coração não se contaminar com a porção das iguarias do rei, nem com o vinho que ele bebia; portanto pediu ao chefe dos eunucos que lhe concedesse não se contaminar. 1:9 Ora, Deus fez com que Daniel achasse graça e misericórdia diante do chefe dos eunucos.  1:10 E disse o chefe dos eunucos a Daniel: Tenho medo do meu senhor, o rei, que determinou a vossa comida e a vossa bebida; pois veria ele os vossos rostos mais abatidos do que os dos outros jovens da vossa idade? Assim poríeis em perigo a minha cabeça para com o rei. 1:11 Então disse Daniel ao despenseiro a quem o chefe dos eunucos havia posto sobre Daniel, Hananias, Misael e Azarias:   1:12 Experimenta, peço-te, os teus servos dez dias; e que se nos dêem legumes a comer e água a beber. 1:13 Então se examine na tua presença o nosso semblante e o dos jovens que comem das iguarias reais; e conforme vires procederás para com os teus servos. 1:14 Assim ele lhes atendeu o pedido, e os experimentou dez dias. 1:15 E, ao fim dos dez dias, apareceram os seus semblantes melhores, e eles estavam mais gordos do que todos os jovens que comiam das iguarias reais.1:16 Pelo que o despenseiro lhes tirou as iguarias e o vinho que deviam beber, e lhes dava legumes. 1:17 Ora, quanto a estes quatro jovens, Deus lhes deu o conhecimento e a inteligência em todas as letras e em toda a sabedoria; e Daniel era entendido em todas as visões e todos os sonhos. 1:18 E ao fim dos dias, depois dos quais o rei tinha ordenado que fossem apresentados, o chefe dos eunucos os apresentou diante de Nabucodonozor. 1:19 Então o rei conversou com eles; e entre todos eles não foram achados outros tais como Daniel, Hananias, Misael e Azarias; por isso ficaram assistindo diante do rei. 1:20 E em toda matéria de sabedoria e discernimento, a respeito da qual lhes perguntou o rei, este os achou dez vezes mais doutos do que todos os magos e encantadores que havia em todo o seu reino. 1:21 Assim Daniel continuou até o primeiro ano do rei Ciro.

A Treatise of the Scurvy James Lind (1953) A Treatise of the Scurvy "On the 20th of May, 1747,I took twelve patients in the scurvy on board the H. M. S. Salisbury at sea. Their cases were as similar as I could have them." Ensaio clínico controlado para o tratamento do Escorbuto

suco de limão ou laranja para os mais doentes

Estreptomicina na Tuberculose pulmonar Medical Research Council (1948) Estreptomicina na Tuberculose pulmonar Primeiro ensaio clínico com grupo controle randomizado adequado Envelopes selados Avaliações cegas dos Raio-X, por dois radiologistas independentes e por um clínico Sir Austin Bradford Hill

Ensaios clínicos randomizados Aspectos essenciais Estudo primário com melhor nível de evidência para tomada de decisões sobre tratamento e prevenção de doenças Seus resultados devem ser avaliados sempre em no contexto dos outros estudos semelhantes - Revisão Sistemática de ECR

Ensaios clínicos randomizados: limitações Quantidade e qualidade limitadas Dificuldade de adaptação de alguns aspectos metodológicos Generalização de resultados entre populações diferentes, variações nas técnicas e experiência do profissional RESULTADOS DIVERGENTES!

Aspectos essenciais Amostragem Randomização

Amostragem Percentual da população que será investigado no estudo Cálculo do tamanho da amostra: número mínimo de pacientes que deve ser incluído para alcançar o objetivo primário

Amostragem Aplicação dos critérios de inclusão e exclusão Restritos: alta validade interna Amplos: alta validade externa População  amostra  elegíveis  incluídos  perdas  completers

Amostra - processo em funil População Amostra Elegíveis Randomizados

Randomização Processo de alocação aleatória para as intervenções Grupos de participantes comparáveis (diluem-se as particularidades)  diferenças no final do estudo devido às intervenções

Randomização “Impossibilidade de prever a que grupo o próximo paciente a ser incluído será alocado”

Borras 2001 - BMJ Compliance, satisfaction, and quality of life of patients with colorectal cancer receiving home chemotherapy or outpatient treatment: a randomised controlled trial ‘We randomly assigned the patients to receive chemotherapy either at the outpatient clinic (standard care) or at home. The patient was the randomisation unit. Random numbers were selected in block of eight, stratified according to the type of tumour (colon, rectum, or advanced disease). We calculated sample size (two sided, =0.05, 1b=0.80) to detect a difference of 8 (SD 3) between groups for self rated general health status and then increased this calculated sample size (41 patients for each group) by a total of six patients to allow for patients withdrawing from the trial.’

Aspectos avaliados em um EC Segurança Eficácia Efetividade Eficiência

Tipos de ECR Explanatório: como funciona a intervenção? critérios de inclusão rígidos em geral comparativo com placebo, dose fixa, análise apenas dos ‘completers’, washout longo Pragmático: características da intervenção critérios de inclusão mais abertos comparações com outras intervenções, dose flexível, análise por intenção de tratar Schwartz D and Lellouch J. Explanatory and pragmatic attitudes in clinical trials. Journal of Chronic Diseases 1989;20:637-648.h

Tipos de ECR Eficácia: em geral explanatórios avaliação da intervenção sob condições ideais - funciona? Efetividade: em geral pragmáticos avaliação da intervenção em condições mais próximas da clínica - efeitos colaterais? Flay BR. Efficacy and effectiveness trials (and other phases of research) in the development of health promotion programs. Preventive Medicine 1986;15:451-474.

Tipos de EC Fase 1 - avalia segurança, em geral não é ECR Fase 2 - avalia eficácia, deve ser um ECR Fase 3 - tolerância e efetividade, em geral é ECR Fase 4 - pós-marketing

Etapas de um EC - 1 Projeto de pesquisa Seleção dos centros de estudo Start up meeting: treinamento das equipes de atendimento aos pacientes Período de inclusão de pacientes Monitoração do estudo

Etapas de um EC - 2 Data lock: entrada dos dados em um programa estatístico Análise dos dados Divulgação dos resultados: Apresentações em congressos Artigos científicos

Weinstein 1974 “one randomised trial with 100 patients can dramatically change physician behaviour, whereas the experince of 100,000 patients might be neglected”