inflamação Sh m m t Papiro de Smith, cerca de 1650 a.C. Determinativo: braseira a fumegar Sh m m t inflamação

John Hunter, 1793 “A inflamação não é uma doença mas uma reacção salutar”

Julius Cohnheim (1839-1884)

Elie Metchnikoff (1845-1916) Prémio Nobel, 1908 Fagocitose 1891

Inflamação

Respostas à agressão-lesão

Evoluções da resposta local

Inflamação crónica

Estímulos para a resposta inflamatória Trauma mecânico Tóxicos e cáusticos Frio e calor Radiações Reacções imunológicas Lesão isquémica Microrganismos Corpos estranhos Neoplasias

Protagonistas na resposta inflamatória

Reacção inflamatória aguda

Alterações do calibre vascular A resposta tripla da microcirculação e do fluxo sanguíneo A resposta tripla da microcirculação

Sistema nervoso e inflamação

Alterações do calibre vascular A resposta tripla da microcirculação e do fluxo sanguíneo A resposta tripla da microcirculação Lewis, 1927

Alterações do calibre vascular e do fluxo sanguíneo

Alterações do calibre vascular e do fluxo sanguíneo

Formação do exsudado Aumento da permeabilidade vascular Mecanismos: Aumento da pressão hidrostática intravascular Acção de mediadores químicos Lesão directa do endotélio Diminuição da pressão oncótica intravascular Aumento da pressão oncótica intersticial

Alterações endoteliais que determinam aumento da permeabilidade I

Alterações endoteliais que determinam aumento da permeabilidade II

Mediadores que provocam aumento da permeabilidade vascular

Funções do exsudado Diluição do agressor Presença no foco inflamatório de: Factores do complemento Anticorpos Outros antimicrobianos Fibrinogénio fibrina Agentes terapêuticos

Limitações à formação do exsudado Plaquetas Desaparecimento dos mediadores Pressão hidrostática nos tecidos Drenagem linfática

Recrutamento e activação de leucócitos

Aderência

Regulação das moléculas de aderência Redistribuição na célula ex: P-selectina, dos corpos de Weibel-Palade para a membrana Indução da síntese ex: ELAM-1; ICAM-1; VCAM-1 Aumento da afinidade ex: LFA-1; VLA-1 HISTAMINA TROMBINA PAF IL-1 TNF via NFkB QUIMIOCINAS

Moléculas de aderência em vias patogénicas Artrite reumatóide (ELAM-1) Malária cerebral (ICAM-1 PfEMP1) Sepsis a gram – (ELAM-1) Aterosclerose Metastização neoplásica Drepanocitose

Oposição à fagocitose por microrganismos

Regulação da resposta inflamatória INICIADORES MEDIADORES TERMINADORES

Iniciadores exemplos Trauma mecânico Calor Endotoxinas bacterianas Venenos Partículas estranhas Complexos antigénio-anticorpo Produtos da necrose Componentes da matriz extracelular Fibrina e fibrinopéptidos Estimulação nervosa

Inflamação secundária à necrose mecanismos iniciadores

Morte celular e inflamação

Mediadores na inflamação DERIVADOS DO PLASMA Sistema das cininas Factores do complemento Factores da coagulação e fibrinólise

Mediadores na inflamação DERIVADOS DOS TECIDOS Aminas vaso-activas Derivados do ácido araquidónico Factor activador das plaquetas Calidina Proteínas catiónicas Proteínas neutras Citocinas Espécies reactivas de oxigénio Óxido nítrico Neuropéptidos Produtos de degradação do colagénio e da fibrina

Sistema do complemento

Derivados do ácido araquidónico

NO e inflamação

NO e inflamação

NFkB e regulação da resposta inflamatória

Inflamação e resposta imunológica

Citocinas

Quimiocinas (citocinas quimiotáxicas) Possuem duas fontes perssulfureto e ligam-se a receptores serpentina Subfamília C-X-C () IL-8 PBP ENA-78 PF-4 SDF (1 e 1) Subfamília C-C () MCP (1, 2 e 3) MIP (1 e 1) RANTES Eotaxina Outras subfamílias: C () (linfotaxina); CX3C (fractalcina) ACÇÕES: activação de integrinas quimiotáxia estimulação de funções efectoras

Quimiocinas

Algumas interacções entre mediadores na inflamação

Mediadores na inflamação I resumo

Mediadores na inflamação II resumo

Regulação da actividade celular na reacção inflamatória

Activação leucocitária - receptores Receptores Toll-like (TLR) (PRR) Para constituintres microbianos: LPS, proteoglicanos, nucleótidos CpG não metilados, HSP60, ARN de dupla cadeia Receptores com 7 domínios helicoidais  transmembranares, associados à proteína G Para péptidos com resíduos N-formilmetionil, quimiocinas, C5a, PAF, PGE, LTB4 Receptores para citocinas Receptores para opsoninas IgG (FcRI), C3b (CR1), MBL (lectina que se liga à manose), fibronectina, fibrinogénio, proteína C reactiva

Terminação Interrupção dos iniciadores Desaparecimento dos mediadores Produção de inibidores Lipoxinas Resolvinas TGF Estimulação colinérgica (inibe produção macrofágica de TNF) Genes protectores (A20) Bloqueiam a activação de NFkB e protegem da apoptose (células endoteliais)

Neutrófilos activação, funções e efeitos

Libertação extracelular de produtos citotóxicos

Exemplo de condicionamento destrutivo – lesão mediada por neutrófilos Meldrum e col.

Exemplo de condicionamento destrutivo – lesão mediada por neutrófilos

Síndroma de dificuldade respiratória do adulto

Defeitos da função leucocitária exemplos

Neutropenia GRANULOPOIESE INEFICAZ ou INADEQUADA Supressão das stem cells Supressão dos precursores granulocíticos Granulopoiese ineficaz Perturbação da diferenciação (S. de Kostmann) REMOÇÃO ACELERADA OU DESTRUIÇÃO AUMENTADA Mecanismos imunológicos Sequestração esplénica Maior utilização

Neutrófilos activação funções e efeitos