Medicamentos de ação programada

Liberação Imediata (dissolução no estômago e absorção no intestino)

Liberação Modificada Retardada (desintegração, dissolução e absorção intestinal) Repetida (2 doses) Sustentada e Controlada (liberação lenta e prolongada) Vantagens:

Liberação Modificada Sustentada: a concentração sanguínea permanece acima da dose efetiva por um tempo prolongado. A liberação pode ser sustentada pelo processo de difusão ou erosão.

Liberação Modificada Liberação sustentada por difusão: comprimidos com sistema reservatório ou matricial Sistema reservatório: Fármaco encontra-se no núcleo do comprimido com revestimento funcional. Revestimento contém polímero insolúvel em água e plastificante (confere hidrofilia ao revestimento Polímero (etilcelulose); Plastificante (sacarose, hidroxipropilcelulose) Água dissolve plastificante formando poros ou canais; A água entra, dissolve o fármaco que é liberado por difusão

Liberação Modificada Sistema matricial: Fármaco encontra-se homogeneamente disperso na matriz porosa e insolúvel. Matriz insolúvel: cloreto de polivinila, polietileno ou etilcelulose Água entra pelos poros, dissolve o fármaco que é liberado por difusão Exemplos: Gradumet® Abbot – sufato ferroso (etilcelulose) Brycanil Duriles ® Astra Zeneca – Terbutalina (etilcelulose)

Liberação Modificada Liberação sustentada por erosão: Comprimido com matriz hidrocoloidal que absorve água, expande volume, formando uma camada de gel, que libera o fármaco ao sofrer erosão. Polímero da matriz: hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, Carbopol ® Exemplo: Klaricid UD (comprimidos de claritromicina de liberação prolongada) - hidroxipropilmetilcelulose

Liberação Modificada Controlada: o fármaco é liberado do comprimido a uma velocidade constante.

Liberação Modificada Liberação controlada O comprimido é um sistema de bomba osmótica. O mecanismo de liberação é controlado por osmose. A água entra pela membrana semi-permeável dissolvendo o fármaco O compartimento osmótico absorve a água e expande o volume produzindo uma pressão que bombeia a solução do fármaco pelo orifício de saída Adalat Oros® Liberação controlada de nifedipina (oros osmotic)

Liberação Modificada Características do fármaco: Não ter velocidade muito lenta nem muito rápida de absorção e excreção; Ser uniformemente absorvidas no TGI; Ser administrado em doses relativamente pequenas; Ter boa margem de segurança; Usados no tratamento de condições crônicas em vez de agudas.

Liberação Modificada Repetida: comprimidos com 2 doses do fármaco liberados em tempos diferentes cujo objetivo é reduzir a frequência de administração.

Liberação Modificada Repetida: Mecanismo de liberação: 1° dose do fármaco: liberada a partir de uma camada mais superficial 2° dose do fármaco: liberada a partir de um núcleo revestido com uma membrana que rompe 6 horas após administração (liberação intestinal) Polímero formador de membrana: Acetoftalato de celulose, Eudragit® (polímeros para revestimento gastro-resistente), goma laca (ácido graxo). Proventil retabs ® (albuterol) Polaramine retabs ® Claritin D ® 24horas

Liberação Modificada Retardada:comprimidos com revestimento gastro-resistente que atravessam o estômago inalterados mas sofrem desintegração no intestino.

Liberação Modificada Retardada: Veiculação de fármacos degradados pelo ácido estomacal ou irritantes da mucosa gástrica (diclofenaco sódico, KCl, sulfato ferroso) Fármacos absorvidos no intestino (evita perda no TGI) Mecanismo de liberação: Polímeros gastro-resistentes: goma laca, acetoftalato de celulose, eudragit Exemplos: Ecotrin (ácido acetilsalicílico)

Cápsulas

Cápsulas Forma farmacêutica sólida destinada a encapsulação de fármacos sólidos, semi-sólidos e líquidos em invólucro gelatinoso; Administrado por via oral; O invólucro é hidrossolúvel e rompe para liberação do fármaco

Classificação Tipo: Tamanho: Liberação: Cápsulas de gelatina dura (pós, semi-sólidos) Cápsula de gelatina mole (soluções, suspensões) Tamanho: Cápsula Microcápsula Nanocápsula (nanotecnologia) Liberação: Imediata Modificada (retardada, repetida, prolongada)

Vantagens Formas farmacêuticas sólidas mais estáveis que líquidas; Apresentam doses precisas quando bem elaboradas; Possibilidade de ajuste de dose quanto ao peso e idade; Mascara odor e sabor desagradável de fármacos; Melhor proteção do fármaco quanto à oxidação, fotólise e hidrólise; Facilidade de administração e conveniência para o paciente. DESVANTAGEM: Idosos e crianças tem dificuldade de engolir preparações sólidas

Cápsulas de gelatina dura Cápsula formada de invólucro gelatinoso, duro e hidrossolúvel. Forma cilíndrica, Coradas, opacas ou transparentes Utilizadas na encapsulação de pós e grânulos Invólucro: GELATINA NF: obtida da hidrólise parcial do colágeno de pele e ossos de animais; Água, Açúcar, Opacificante (TiO2) e Corante Vit C = cápsula opaca para evitar oxidação Paracetamol = cápsula opaca pois degrada com a luz, umidade e calor

Cápsulas de gelatina dura Gelatina: Solúveis em água a 37°C; HPMC: solúveis em temperaturas baixas (10°C); Amolece quando absorve até 10x seu peso em água; Solúvel em água quente e no líquido gástrico e rapidamente libera seu conteúdo; Teste desintegração.

Cápsulas de gelatina dura Fechamento da cápsula: Corpo + tampa com lacre Corpo + tampa (mais utilizada) Corpo + tampa + selante Componentes: Corpo: parte que recebe a formulação Tampa: lacre a cápsula

Cápsulas de gelatina dura Especificações de qualidade: Conteúdo de umidade (dessecação a 105ºC): 10 a 16% Dimensões: de acordo com sua forma e tamanho Solubilidade: mínimo 15minutos sem se dissolver na água a 25ºC e devem dissolver em 15 minutos em contato com HCl 0,5% p/v a 36-38ºC Resistência à fratura: não devem quebrar ou rachar facilmente Defeitos do invólucro: críticos maiores ou menores Armazenamento e conservação: Alta umidade: amolecem Baixa umidade: tornam-se quebradiças UR entre 30 – 40% e max 60%UR Temperatura entre 20-25ºC

Capsulas de gelatina dura Enchimento: se o fármaco ocupar menos de 90% do volume da cápsula devemos adicionar diluente I) EXCIPIENTES Diluente: são excipientes que aumentam o volume da formulação até uma quantidade manipulável, possibilitando enchimento correto da cápsula (concentração variável) Exemplos: Diluentes solúveis: lactose, sorbitol, manitol Diluentes insolúveis: amido, celulose microcristalina, fosfato de cálcio

Cápsulas de gelatina dura I) EXCIPIENTES Desintegrante: são excipientes que promovem a desintegração da massa de pó, facilitando a dissolução do fármaco (empregados na concentração de 2 a 10%) Polímeros: absorvem água, expendem volume desintegrando a massa de pó. Exemplos: amido, glicolato de amido sódico, celulose, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona de cadeia cruzada (Crospovidona®)

Cápsulas de gelatina dura I) EXCIPIENTES Lubrificantes: são excipientes que reduzem a adesão entre pós ou grânulos e as superfícies metálicas (concentração 0,1 -1%) Exemplos: Acido esteárico, estearato de magnésio (até 1%), talco Deslizantes: são excipientes que melhoram as propriedades de fluxo dos pós e grânulos, facilitando o enchimento das cápsulas (concentração 0,1 -1%) Exemplos: Óxido de sílica coloidal LSS até 2% neutralizar forças eletrostáticas e facilitar o processo de encapsulação

Cápsulas de gelatina dura I) EXCIPIENTES Molhante: facilitar o umedecimento da substância farmacêutica pelos líquidos gastrintestinais, ampliar a dissolução de fármacos pouco solúveis. Quando a gelatina se dissolve, o líquido precisa deslocar o ar que circunda o pó seco dentro da capsula e penetrar no fármaco antes que o conteúdo da cápsula seja disperso e dissolvido. Fármacos pouco solúveis flutuam na superfície do líquido, quando o umedecimento não é imediato, a dissolução é retardada. Exemplos: LSS

Cápsulas de gelatina dura I) EXCIPIENTES Aglutinantes: são excipientes que melhoram as propriedades de adesão entre as partículas do pó possibilitando a formação de grânulos Exemplos: Solução de glicose, sacarose, amido, gelatina, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose Grânulos que têm melhores propriedades de fluxo que os pós.

Cápsulas de gelatina dura II) REDUÇAO DO TAMANHO DAS PARTÍCULAS “Tamanho de partículas semelhante garante mistura de pós uniforme” Moinho de bolas= indústria (martelos, pinos e facas) Trituração Gral+pistilo= farmacia

Cápsulas de gelatina dura III) TAMISAÇAO “Uniformização do tamanho de partículas evita segregação dos pós” IV) PESAGEM E MISTURA DOS PÓS

Cápsulas de gelatina dura IV) ENCAPSULAÇAO Farmácia Magistral Placa encapsuladora

Cápsulas de gelatina dura Escolha do tamanho da cápsula: O tamanho da cápsula varia com o volume de enchimento Escolha depende do volume ocupado pela massa de pó por cápsula Escolher a menor cápsula de acordo com a dosagem Tamanho Volume de enchimento (mL) 5 0,13 4 0,20 3 0,28 2 0,37 1 0,48 0,67 00 0,95 000 1,36

Cápsulas de gelatina dura Exercício: Como determinar o tamanho da cápsula para enchimento do fármaco A? Escolher o tamanho da cápsula na tabela baseando-se no volume Para v= 0,21mL escolher capsula n°3 (v= 0,28mL) Completar o 0,07mL com diluente Utilizar a densidade da lactose (0,62g/mL) para calcular a massa do diluente Pesar o fármaco e o diluente, misturar e encher as cápsulas. Massa de fármaco (m)= 0,2g (por cápsula) Densidade do fármaco (d)= 0,95g/mL d = m/v Volume (d) = 0,21mL Formulação: Fármaco A------- 200mg Preparar 20 cápsulas d = m/v 0,62= m/0,07mL m= 0,0434g

Cápsulas de gelatina dura Operação para enchimento manual: Cápsulas são abertas manualmente; O corpo é colocado nos orifícios da placa; Pó é distribuído sobre a superfície com o auxílio de uma espátula; Cápsulas são fechadas com a tampa, retiradas da placa e limpas.

Cápsulas de gelatina dura Indústria farmacêutica: Máquinas de enchimento de cápsulas com pós ou grânulos. GRÂNULOS: têm melhor propriedade de fluxo do que os pós e são mais fáceis de encapsular Produção: 200.000cápsulas por hora

Cápsulas de gelatina dura Farmácia Magistral: Tamanho ideal de partículas; Caráter hidrofílico da massa de pós; Solubilidade do fármaco e adjuvantes; Adição de adjuvantes de dissolução, molhantes, desintegrantes; Homogeneização adequada da mistura (uniformidade de dose); Cálculos e escolha da cápsula; Enchimento das cápsulas.

Cápsulas de gelatina mole Cápsula constituída de invólucro gelatinoso, flexível e hidrossolúvel; Forma elíptica ou esférica; Parede pode ser colorida ou transparente; Matriz líquida ou semi-sólida.

Cápsulas de gelatina mole Que tipos de formulações podem ser encapsuladas? Limitações: formulações com alto teor de água (soluções) que rompem a parede.

Cápsulas de gelatina mole Conteúdo: Fármacos líquidos, em solução ou suspensão; Alternativa para cápsula dura: substâncias voláteis ou suscetíveis à deterioração em contato com o ar Líquidos não miscíveis em água, voláteis e não voláteis, como óleos vegetais e aromáticos, hidrocarbonetos aromáticos e alifáticos, hidrocarbonetos clorados, éteres, ésteres, álcoois e ácidos orgânicos Líquidos miscíveis em água e não voláteis como PEGs e agentes tensoativos não iônicos de superfície, como polissorbato 80 Compostos miscíveis em água e relativamente não voláteis, como propilenoglicol e álcool isopropílico, dependendo de fatores como concentração e condições de embalagem

Vantagens Grande capacidade industrial; Atraentes e facilmente deglutidos; Excelente estabilidade (fármaco protegido pela matriz e cápsula); Melhor biodisponibilidade para alguns fármacos;

Produção Formulação: Gelatina (63 – 47%) Plastificante (29-48%) – glicerina, propilenoglicol Modificador (X-Y%) – TiO2, corantes Água (5-8%) Operações: Preparação das fitas de gelatina mole Injeção da formulação entre as fitas Corte e lacre Ejeção, lavagem e secagem da cápsula

Cápsulas de liberação modificada Retardada Repetida Prolongada

Cápsulas de liberação modificada Retardada: cápsulas ou grânulos com revestimento gastro- resitente que atravessam o estômago inalterados mas sofrem desintegração no intestino liberando o fármaco

Cápsulas de liberação Retardada Revestimento gastro-resistente pode ser efetuado Cápsulas de gelatina dura Cápsula s de gelatina mole Grânulos (revestido e encapsulado) Utilização: veiculação de fármacos degradados pelo ácido estomacal ou irritantes da mucosa gástrica (diclofenaco, KCl, sulfato ferroso) Polímeros: acetoftalato de celulose, Eudragit®

Mecanismo de liberação Retardada Estômago (pH 1-3) Intestino (pH 6-8) Grânulo atravessa o Dissolução do revestimento estômago intacta Liberação do fármaco Exemplo: Prevacit

Cápsulas de liberação modificada Repetida: liberação de 2 doses do fármaco por cápsula para redução da frequência de administração.

Cápsulas de liberação Repetida Preparação A formulação contendo o fármaco é granulada; Parte dos grânulos é revestida com polímero gastro-resistente; A cápsula é enchida com grânulos com e sem revestimento. Polímero: Acetoftalato de celulose, Eudragit®

Cápsulas de liberação Repetida Mecanismo de liberação 1° dose do fármaco é liberado a partir de grânulos sem revestimento 2° dose do fármaco é liberada a partir dos grânulos revestidos 8 horas após a administração

Cápsulas de liberação Prolongada Característica de cápsulas com matriz hidrocoloidal ou grânulos revestidos que prolongam a liberação do fármaco. Velocidade de liberação é lenta mas não constante.

Cápsulas de liberação Prolongada VANTAGENS Manutenção dos níveis terapêuticos ótimos com o mínimo de flutuações. Redução da frequência de administroções e efeitos colaterais Prolonga o tempo de ação de fármacos com meia-vida curta Otimização do tratamento e melhor qualidade de vida do paciente DESVANTAGENS Custo (medicamento caro)

Cápsulas de liberação Prolongada TECNOLOGIA Cápsulas com grânulos revestidos A formulação contendo o fármaco é granulada; Parte dos grânulos são revestidos a base de polímero pouco solúvel em água e plastificante. Polímero: etilcelulose Plastificante: sacarose, hidroxipropilcelulose (confere hidrofilia à parede) A cápsula é enchida com os grânulos sem revestimento e grânulos com revestimento de espessuras diferentes.

Cápsulas de liberação Prolongada Cápsulas com grânulos revestidos Mecanismo de liberação: Após administração a cápsula rompe e libera os grânulos Os grânulos liberam o fármaco em pulsos, sustentando a liberação 1° pulso de liberação: grânulos sem revestimento; 2° pulso de liberação: grânulos com revestimento fino; 3° pulso de liberação: grânulos com revestimento espesso. Ex.: Cápsulas Spandule

Cápsulas de liberação Prolongada Cápsulas com matriz hidrocoloidal Preparação: Fármaco e polímero formador de matriz são pesados e misturados Cápsula é enchida com a mistura; Polímeros: hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose e metilcelulose

Cápsulas de liberação Prolongada Cápsulas com matriz hidrocoloidal Mecanismo de liberação: Após rompimento da cápsula a matriz absorve água, expande volume, formando uma camada de gel que limita a entrada de água e a difusão do fármaco. A liberação do fármaco ocorre pela erosão do gel ao redor da matriz. Ex.: Valrelease®