XXII WORKSHOP UROLOGIA ONCOLÓGICA 2017 Hotel Solverde - Espinho CABOZANTINIB - Update José Alberto Teixeira

Guidelines NCCN, EAU e ESMO até 2015 Debate centrado na sequenciação TKI »» TKI »» mTOR TKI »» mTOR »» TKI

Novas opções em 2ª linha

Cabozantinib – agente multi-target Pequena molécula, inibidor de multiplos receptores de tirosino-quinases, associados a pior prognóstico e resistência a TKI´s MET AXL VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3 Acção sobre multiplas vias de sinalização pode permitir ultrapassar resistências aos anti-VEGFR- TKI

Reversão da resistência a VEGFR em modelos pré-clinicos

Cabozantinib – Estudo de Fase I Choueiri TK, et al. Ann Oncol 2014;25:1603-8

Ensaio METEOR

Ensaio METEOR

METEOR – características dos doentes

METEOR – PFS e RR TK Choueiri – ASCO meeting 2016

METEOR – PFS por subgrupos (I) 1. Escudier BJ, et al. J Clin Oncol 2016;34(2 Suppl):abstract 499. 2. Choueiri TK, et al. Lancet Oncol Published online June 5, 2016 2045(16)30107-3

METEOR – PFS por subgrupos (II) 1. Escudier BJ, et al. J Clin Oncol 2016;34(2 Suppl):abstract 499. 2. Choueiri TK, et al. Lancet Oncol Published online June 5, 2016 2045(16)30107-3

TK Choueiri – ASCO meeting 2016 METEOR - OS TK Choueiri – ASCO meeting 2016

METEOR – Análise de OS por subgrupos

METEOR – Toxicidade Choueiri TK, et al. – NEJM, 2015

EAU Guidelines 2016

NCCN Guidelines 2017

ESMO CP Guidelines 2016

Selecção das novas opções em 2ª linha Axitinib Cabozantinib Nivolumab Levantinib + Everolimus Comparador Sorafenib Everolimus Levantinib Grupos Risco (%) 28/37/33 45/42/12 35/49/16 / /39 ORR (%) 19 vs 9 21 vs 5 25 vs 5 43 vs 27 vs 6 PFS (m) 6,7 vs 4,7 7,4 vs 3,8 4,6 vs 4,4 14,6 vs 7,4 vs 5,5 OS (m) 20,1 vs 19,2 21,4 vs 16,5 25 vs 19,6 25,5 vs 19,1 vs 15,4 Tox G3-4 (%) NR 68 vs 58 19 vs 37 71 vs 83 vs 52 Redução dose (%) 31 vs 52 60 vs 25 0 vs 26 (51% atrasos) 71 vs 62 vs 26 Descontinuação (%) 4 vs 8 10 vs 9 8 vs 13 18 vs 21 vs 10

Pontos fortes e fracos das novas opções em 2ª linha Cabozantinib Nivolumab Levantinib + Eve PONTOS FORTES Bloqueio MET e AXL ↓ Resistencias aos TKI ↑↑ PFS ↑ OS e RR Actividade em Met. Ósseas Reactiva celulas T exaustas Ganho de OS Pouca Toxicidade Q. Vida preservada Resposta mantida após suspensão Activo em grupos de > risco Sinergismo MT-TKI e In mTOR ↑↑↑ RR e PFS ↑ OS Grande carga tumoral PONTOS FRACOS Toxicidade % Redução dose Sem ganho de PFS Dças infl, autoimunes e inf. cronicas Funciona pior em dtes idosos % Redução de dose

CABOZANTINIB EM 1ª LINHA

CABOSUN – ensaio de fase 2

CABOSUN trial - ESMO 2016

CABOSUN trial – Publicação no JCO – Fev/17

CABOSUN - Flowchart

CABOSUN – características dos doentes Choueiri, TK – ESMO Congress 2016

Mas 3 vs 16 doentes não avaliados… Planeado na Análise Estatistica CABOSUN – PFS e ORR Mas 3 vs 16 doentes não avaliados… Planeado na Análise Estatistica 12 vs 8 meses Choueiri, TK – ESMO Congress 2016

CABOSUN – PFS por subgrupos Choueiri, TK – ESMO Congress 2016

CABOSUN – OS Choueiri, TK – ESMO Congress 2016

CABOSUN – Melhor resposta de lesão-alvo Choueiri, TK – ESMO Congress 2016

CABOSUN – Toxicidade Choueiri, TK – ESMO Congress 2016

CABOZANTINIB – Conclusões (I) Mecanismo de acção atractivo, com inibição de multiplas vias de activação da oncogénese (MET, AXL, VEGFR 1, 2 e 3, RET…), associadas a pior prognóstico e resistência a TKI´s Potencial de reverter resistência a TKI´s Eficácia significativa em todos os parâmetros (ORR, PFS e OS) em 2ª linha, face a everolimus Resultados expressivos em subgrupos de pior prognóstico (p. ex. metástases ósseas) PROBLEMAS Toxicidade significativa com necessidade frequente de redução de dose Qual o posicionamento ideal em 2ª linha ou posteriores face a Nivolumab e Levantinib + Everolimus? Inexistência de biomarcadores predictivos de eficácia fiáveis Custos

CABOZANTINIB – Conclusões (II) Resultados promissores em 1ª linha face a Sunitinib, em doentes de Risco Intermédio ou Alto (PFS – 8,2 vs 5,5 m; ORR – 46 vs 18%) Necessidade de acautelar limitações próprias dum estudo de Fase II, no qual os resultados do Sunitinib foram inferiores ao expectável Perfil de Segurança semelhante ao Sunitinib no ensaio de Fase II Necessidade de estudo de Fase III para confirmar opção em 1ª linha Potencial de combinações (p.ex. Imunoterapia ou Everolimus) em 1ª e 2ª linha

CABOZANTINIB – Linhas de investigação