Imunidade a Vírus e Tumores

Características gerais dos vírus Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios. Utilizam a célula (organelas) para sintetizar suas próprias proteínas. São formados por um genoma (RNA ou DNA) circundado de proteínas (capsídeo). Seu tropismo é, em parte, determinado pela interação entre uma proteína viral e uma proteína de superfície da célula hospedeira (receptor).

Resposta inespecífica ou inata Células NK = Natural Killer. São as primeiras células a serem ativadas no processo de infecção viral: ocorre um aumento na quantidade de células NK na circulação já nas primeiras horas após a infecção; a diminuição na expressão de MHC I torna as células infectadas alvo das NK; as células NK provocam a lise das células infectadas.

Resposta inespecífica ou inata Interferons ,  e  IFN- e , são induzidos por vírus e sintetizados por várias células. Atuam através da expressão de enzimas que degradam RNAm e inibem fatores iniciadores da tradução; IFN- , é produzido pelos LT ativados e atua de forma indireta, aumentando a expressão de moléculas do MHC.

morte celular síntese de IFN ,  ligação do IFN ao seu receptor nas células vizinhas - aumenta MHC I degrada mRNA viral inibe tradução transcrição e tradução de 2’5’ OA, PKC e outros estado antiviral

Resposta Imune Ac – Vírus Neutralização = bloqueio direto da proteína que se liga ao receptor celular ou mudança conformacional da mesma através de Ac neutralizantes. ADCC = citotoxicidade mediada por Ac. A lise celular ocorre pela ação de células NK ou macrófagos que se fixam à célula infectada através dos Ac (receptor Fc). Ativação da via clássica do complemento.

ADCC

Efeitos antivirais dos Ac Alvo Agente Mecanismo Vírus livre Ac Bloqueio da adsorção Bloqueio de entrada Bloqueio do desnudamento Ac + C’ Danos ao envelope Opsonização Célula infectada Lise Ac + célula infectada ADCC (NK, M)

Resposta Imune LT – Vírus Citotoxicidade por linfócitos T citotóxicos = lise celular após reconhecimento do epitopo pelo TCR, pela liberação de perforina. Ação dos linfócitos T helper (auxiliares) = direcionando os tipos de resposta: Th1, citotóxica, caracterizada por IL-2, IFN- e IL-12; Th2, humoral, caracterizada por IL-4, IL-5, IL- 10.

Resposta imune à infecção viral

Mecanismos de escape Infecção de células do sistema imune (lentivírus). Variabilidade antigênica (influenza). Indução de latência (herpesvírus). Diminuição da expressão de MHC I (adenovírus). Bloqueio da ação de interferons (influenza, vaccinia).

Imunidade a tumores Transformação neoplásica Antígenos tumorais Modificações nos mecanismos de diferenciação celular (mutações) Modificações fenotípicas da superfície da célula (expressão de proteínas) Antígenos tumorais Expressão excessiva Especificidade individual – tumores induzidos ppor carcinogênicos químicos ou físicos Tumores associados a vírus Ag específicos de tumores (somente em células tumorais Estágios específicos

Imunidade a tumores Mecanismos efetores LTc – MHC classe I LTh – secreção de IFN  e TNF (fator de necrose tumoral) Células NK – atuam sob ação de citocinas (TNF, IFN , IL-2 e IL- 12) por lise direta e ADCC Macrófagos secreção de TNF – citotóxico e causador de necrose hemorrágica (trombose) ADCC Fagocitose Anticorpos – Ag virais, ADCC, ativação do C’

Mecanismos de escape Papel da inflamação

Mecanismos de escape Diminuição da expressão de MHC classe I. Ausência das moléculas CD95 e CD80 (co- receptores de LT) na superfície da célula tumoral Secreção de TGF- (Transforming growth factor) pelas células tumorais, modulando LT (Th1/Th2; Treg) e M (M2)

Terapia INESPECÍFICA Citocinas (IL-2, IL-4, INF, TNF) células ativadas por citocinas produtos de microrganismos (BCG)

Terapia IMUNIZAÇÃO PASSIVA IMUNIZAÇÃO ATIVA anticorpos monoclonais associados ou não com toxinas Drogas citotóxicas Radioisótopos IMUNIZAÇÃO ATIVA vacinação contra vírus oncogênicos (Hepatite B, Papiloma vírus humano, MareK, FeLV)

Imunidade a tumores SARCOMA DE TRANSMISSÃO VENÉREA – em cães, é transmitido durante a cópula. As células não expressam MHC I e a tendência de malignidade está relacionada com imunodepressão. PAPILOMAS – causados por papilomavírus. Escapam da RI, pois as proteínas virais são expressas nas células mais superficiais da epiderme ou mucosa (e não nas células basais, em contato com LT e LB). Vacinas para papilomas são utilizadas em terapia para bovinos. CARCINOMA OCULAR – ocorre em bovinos, com provável etiologia viral. Vacinas autógenas induzem regressão tumoral.

Imunidade a tumores LINFOSSARCOMA BOVINO – ocorre em alguns casos de bovinos infectados com o vírus da leucose bovina (BLV). Nos casos avançados da doença pode haver imunodepressão (diminuição de IgM no soro). Pode atingir ovinos e caprinos. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA – em cães, pode levar ao desenvolvimento de linfossarcomas e tem provável origem viral. DOENÇA DE MAREK – em aves, causada por um vírus, induz tumores de LT. LEUCOSE FELINA – causada pelo FeLV – vírus da leucemia felina.