Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF REPERCUSSÕES DAS PRÁTICAS CLÍNICAS NA UTI NEONATAL UTI NEONATAL: SALA DE INTENSO DESENVOLVIMENTO CEREBRAL Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF www.paulomargotto.com.br 27/11/2008

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Desde 1950: grandes avanços na medicina perinatal marcos: Surfactante pulmonar, CPAP, Corticoterapia pré-natal Redução da mortalidade em 78% (RN < 1000g): 20,5/1000 – 4,5/1000 (2004) Muito destes prematuros: com lesão permanente em seus órgãos vitais: Olhos, Pulmões, Cérebro, Trato gastrintestinal Prematuridade? Suporte de vida? Novos tratamentos? (não comprovados) (nova epidemia de distúrbios iatrogênicos) Causas? Neoiatroepidemia Ramachandrappa,Jain,2008)

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Erro médico: importante parte da iatrogenia -Erro de execução: ação planejada não se completou -Erro de planejamento: uso de um plano errado Eventos adversos: 3,7% pacientes hospitalizados – 13,6% - morte (50% preveníveis) Sistema de Saúde Americano: 180.000/ano por erro médico preveníveis Queda de 3 jumbos a cada 2 dias : economia de 17 – 29 bilhões/dólares/ano Prevenção Margotto,PR (ESCS) Ramachandrappa,Jain,2008

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Probabilidade de evento adverso: ↑ 6% para cada dia de Hospital 47% dos eventos adversos na UTI Neonatal -1,2 /100 altas de prematuros (0,6% <2000-2400g x 5,2% em 500-749g) -Ocorre mais em Hospitais de ensino -Medicação (10vezes a dose -Produtos no sangue -Agentes nutricionais Lerner et al(2008): UTI Neonatal: 1 erro/4 dias de internação (84,2%: medicação!) Suresh,2004; Kanter,2004 Snijders, 2007 Ramachandrappa,2008

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Nutrição Parenteral(NP) Introduzida nos anos 70/nos anos 80:lipídios Nos RN < 1500g: AA na 1ª prescrição-melhora tolerância a glicose, previne o ↑ K+ e o ↑ da insulina Colestase: -40 – 60% com NP prolongada redução:introdução precoce da nutrição enteral(NE) Previne hiperglicemia -menos sepse -atinge mais rápido a NE plena -menos enterocolite necrosante Leone 2007 , Boher 2007

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Cateteres vasculares centrais -Cianose de extremidade distal – risco de gangrena (cateter umbilical arterial em L3 – L4) -Trombose (venosa e arterial) -59% (C. venoso umbilical e 30% cateter arterial umbilical) -Infecção: S.epidermidis, gram-,fungo, -Tamponamento cardíaco: 1 – 3% (30-50% mortalidade) A ponta do cateter deve ficar 1- 2 cm antes do átrio (na VC) Derrame pleural: cateter em artéria pulmonar Pereira F, Noronha,N,2007

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Alta osmolaridade da solução de nutrição parenteral (1319mOsmol/l) Pereira,F, 2007 Tamponamento Cardíaco em Recém-nascido com Cateter Percutâneo Venoso Central

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Efusão pericárdica associada com cateter venoso umbilical colocado apropriadamente A posição correta do cateter não garante uma cateterização memorável, isenta de possíveis complicações. Margotto,PR (ESCS) A Sehgal,2007

-migração para o coração -Nadroo et al (2001):390 PICCs TAMPONAMENTO CARDÍACO:PICC -1-3% (mortalidade:30-50%) -migração para o coração -Nadroo et al (2001):390 PICCs -perfuração do miocárdio: 29% -efusão do pericárdica: 43% PREVENÇÃO: ponta do catéter 1-2 cm antes do átrio (RN prematuro e a termo), porém na veia cava Nowlen(2002): rápida piora cardiorrespiratória irresponsiva Pericardiocentese (Mortalidade caiu de 75% para 8%)

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Mensagens -Reavaliar a posição do cateter diversas vezes -Evento cardio-respiratório inesperado Raio X : -derrame pleural à direita -ponta do cateter na artéria pulmonar direita Derrame Pleural Pereira,FD

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal RETINOPATIA DA PREMATURIDADE (RP) A maior iatroepidemia vista ma medicina moderna Descrita a 1º vez em Boston por Clifford (1941) Prematuridade e a exposição ao O2: principais fatores A retinopatia severa necessitando de crioterapia ocorreu 4 vezes no alvo de Sat 88 - 98% , além de maior necessidade de VM (31 x 13,9 dias) e maior incidência de peso < P3 na alta (45% x 17%) Tin, 2001

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal RETINOPATIA DA PREMATURIDADE Chow L C(2003) Alvo de Sat: 85 – 96% (≥ 32 sem); 85 – 93% (< 32 sem) Desmame de O2 (Sat 93 – 95%) Calibrar o oxímetro entre 80 – 95% Enfermagem: assinar o protocolo / monitorada Margotto,PR (ESCS)

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal RETINOPATIA DA PREMATURIDADE Resultados: -queda dramática da RP ou RP com cirurgia a laser:500-999g -eliminação da severa RP:750-999g Chow, 2003 Alvos sugeridos: 85 – 92 – 93% RN com DBP, HPP: 92 – 96% Aschner, 2008

Brain & Development 2008 Oct ;30 (9): 556–562 “Exposição à hiperóxia leva à morte celular no desenvolvimento cerebral” Hyperoxic exposure leads to cell death in the developing brain Uluc Yis a,*, Semra Hız Kurul a, Abdullah Kumral b, Serap Cilaker c, Kazım Tug˘yan c, Sermin Genc d, Osman Yılmaz e Brain & Development 2008 Oct ;30 (9): 556–562

Resultados Efeitos da densidade neuronal em hiperoxia: CA1-hipocampo Estudo sugere que a morte neuronal induzida pela hiperoxia pode ter parte na responsabilidade da deficiência cognitiva e motora desenvolvida posteriormente em prematuros. Margotto,PR (ESCS)

Efeitos da hiperoxia na densidade neuronal no córtex pré-frontal Efeitos da hiperoxia na densidade neuronal no córtex pré-frontal. Ampliações de secção coronal partir do córtex pré-frontal tecidos cerebrais de ratos do grupo controle (A) e grupo de hiperoxia (B), coradas com cresilo violeta. A densidade neuronal é significativamente menor no grupo de hiperoxia. Margotto,PR (ESCS)

Efeitos da hiperoxia sobre a morte celular (A) e Peso dos cérebros (B)

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Hiperoxemia/Hipocapnia (1ª 2 h) x Paralisia Cerebral (PC) em RN com asfixia perinatal: Apgar < 5 – 5º min Morte, severa PC, cegueira, surdez e atraso do desenvolvimento Hiperoxemia severa (> 200 mmHg): OR: 3,85 (1,67- 8,8- p =0,002) -Se associada a hipocapnia severa (20mmHg): OR: 4,56 (1,4-14,9-P=0,0012) Margotto,PR (ESCS) Klinger G, 2005

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Sala de Parto: 1º horas de ouro Não buscar a cor rósea (Sat O2 > 90%) Kamlin CO (2006): ↑ progressivo da Sat O2 (começa com 60%) Rabi Yet al (2006): cesariana x parto normal 8 min: Sat O2 média de 85%

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Sala de Parto: 1º horas de ouro Oximetria de Pulso (OP)da Sala de Parto Pulso direito (Mariani G et al, 2007) Diferença significativa nos 1º 15 min Colin Morley(2008): A OP fornece: - FC/ SatO2 Nomograma: 5”: SatO2 < 60 – 70% Oxigênio (nova ferramenta na reanimação neonatal)

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Impacto ambiental na UTI Neonatal O Nascimento prematuro desvia para UTI o crescimento do cérebro fetal (período rápido e crítico do desenvolvimento cerebral) rompe a progressão do desenvolvimento das estruturas cerebrais Afeta várias áreas críticas do cresc.cerebral: Migração celular Sinaptogênese Mielinização Organização do cérebro Cérebro sem habilidade de interação Com o estress, ruido, luz O desenv. Sensorial neonatal amadurece em uma seqüência especifica:audição visão Na UTI: desenvolvimento ao mesmo tempo VandenBerg KA, 2007

Impacto ambiental na UTI Neonatal Cuidados do Desenvolvimento Objetivo: minimizar o estresse para o cérebro Visão: rápido desenv. conexões neuronais visuais (28 – 34 sem) a luz impacto direto na organização do SNC Cobrir pálpebras luminosidade permitir ritmo circadiano Audição: prematuros são vulneráveis a altos ruídos Hiperatividade Alterações dos sinais vitais Hipertensão arterial hemorragia intraventricular Monitorar níveis de ruído Conversas Telefone (80 decibéis) Bater na isolete (80decibéis) Alarme (80 decibéis) VandenBerg KA, 2007

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Hipotensão arterial PAM (pressão arterial média) < 30 mmHg: 98% tratados (derivado de estudo confuso: Watkins, 1989) PAM < I.G> : 87,5% usam (Associação Britânica de Perinatologia, 1992) Clínicos do Canadá: combinam com sinais clínicos perfusão diurese Dempsey, Barrington, 2006 Barrington, 2008

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Hipotensão arterial Tratamento: Inotrópicos Dopamina: ↑ PA por vasocontricção (Estimula receptores α 1 – α2) -pode ↓ D. Cardíaco -profundo efeito endócrino Importante neurotransmissor - pára a prod de prolactina modulador do sistema límbico - desaparece pulso GH - inibe TSH e ↓ T3 - ventilação/”drive” respiratório Alerta: uso de dopamina por longos dias em cérebro em desenvolvimento numa fase crítica Receptores da dopamina: importantes no Desenvolvimento do cérebro! (deficiente neurodesenvolvimento) Alerta: uso de dopamina por longos dias em cérebro em desenvolvimento numa fase crítica Barrington, 2008

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Corioamnionite e Lesão Cerebral: 1º Golpe Prováveis Mecanismos (Wu Y, 2003) Lesão direta no cérebro neonatal (citocinas) Inflamação da placenta interrupção da troca gasosa e fluxo lesão hipóxica isquêmica cerebral Febre Materna (prejudicial ao desenvolvimento do cérebro)

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Corioamnionite e Lesão Cerebral: 1º Golpe Rocha G,2007: Efeitos da citocinas pró-inflamatórias Hipotensão Obstrução vasos sangüíneos Efeito adversos nos oligodendrócitos, mielina PREMATURIDADE? BAIXO PESO? Rocha G,2007:LPV: OR:1,94 (1,03 – 4,61) Wu Y,2003: Paralisia Cerebral RN a termo/ próximo termo: OR: 4,1 (1,6 – 0,1) controle LPV: leucomalácia periventricular

Corioamnionite: 1º Golpe Nova Displasia x Citocinas pró-inflamatórias A corioamnionite:  o risco de DBP (se o RN não for ventilado) A exposição a endotoxina amadurecimento pulmonar Por efeito direto no trato respiratório (corticóide : efeito aditivo) V. Mecânica > 7 dias: amplifica a resposta pró-inflamatória Displasia broncopulmonar (OR: 13,4) Libera mediadores inflamatórios Circulação Sistêmica Lesão Cerebral 2º Golpe o inicio da VM é a chance que temos de lesar o pulmão do RNPT, principalmente se inflamação pré-natal Jobe (2000); Jobe (2001), Jobe (2002) Van Marter (2002), Jobe A (2004)

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal corioamnionite : Como evitar o 2º golpe Corticosteróide pré-natal: -potente inibidor da síntese de citocinas pró-inflamatórias -aumenta o desenvolvimento dos oligodendrócitos Ventilação mecânica: excelente oportunidade de lesar o pulmão (OR:13,4 > 7 dias) -recrutar granulócitos aos pulmões -aumenta a expressão das citocinas pró-inflamatórias no pulmão parada da septação alveolar e inibição do desenv.vascular Usar com objetivos : Extubar mais precoce O’ Shea M, 2002 Kadhin H, 2001 Van Marter, 2002 Jobe H, 2002 Tremblay H, 1999 Margotto P, 2004 Margotto,PR (ESCS)

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Hipercapnia permissiva : ventilação mecânica estratégia de PaCO2 50-55mmHg-pH >7,20 Objetivo: ventilação menos agressiva: -desvio da Curva de dissociação da Hb para a direita (melhor extração de O2 aos tecidos) -melhor débito cardíaco (devido a menor pressão média de vias aéreas) -menor pressão de pico/menor volume corrente EVITA A HIPOCAPNIA Carlos WA,2007 Margotto,PR (ESCS)

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Hipercapnia permissiva: Hemorragia Intraventricular Hagen EV et al (2008): 371 RN < 32 sem 129 RN (45 – 55 mmHg) x 242 RN (35 – 44 mmHg) Hemorragia intraventricular OR IC 95% Qualquer hemorragia 1,0 0,59 – 1,80 Severa Hemorragia 1,2 0,52 – 2,80 Severa Hemorragia ou morte 1,10 0,53 – 2,40 Com Apgar 1 min de 1 3,60 1,10 – 11,20 Com Apgar 1 min de 2 2,50 1,0 – 6,30 Margotto,PR (ESCS) Carlos MA, 2007

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Corticosteróide Pós-Natal Do pequeno ganho a curto prazo dor a longo prazo Melhora clínica significativa riscos clínicos significativos Murphy (2001): ↓35% volume substância cinzenta Barrington (2001): Metanálise com 1052 RN Paralisia Cerebral (RR :2,86; 1,95 - 4,19) NNT:7 Distúrbio Neurológico (RR: 1,66; 1,26 - 2,10) NNT: 11 Buiner M, 2008:Agrava a hipotiroxinemia da prematuridade 6 – 9 h: ↓ TSH e T3 (a hipotiroxinemia da prematuridade está associada a deficiente desenvolvimento)

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de Esteróide pós-Natal Os estudos diferem , principalmente na dosagem e no tempo de uso Estudos iniciais: Altas doses, longo tempo (42 dias) Quais RN devem receber esteróide? RN com 14 – 21 dias de vida, dependentes do respirador, lesão pulmonar progressiva -Objetivo extubar: dentro de 3 dias -Se não ocorrer extubação, suspender Margotto PR Margotto,PR (ESCS)

Corticosteróide pós-natal: Dose preconizada por Alan Jobe Dexametasona: 0,1 mg/Kg/dia por 3 dias Evolução: a extubação foi possível – O RN respondeu! 0,1 mg/Kg/dia: 3 dias 0,05 mg/Kg/dia: 3 dias Tem estudos de follow-up com estas doses? Experimentos animais: - apoptose neuronal - redução da divisão celular - redução da diferenciação das cel. neuronais - redução da mielinização Corticosteróides pós-natais para a displasia broncopulmonar: para onde devemos ia partir de agora autor(es): Paulo R. Margotto USAR PARA EXTUBAR!!!

Corticosteróide pós-natal Dados de 2007 com uso destas pequenas doses (regime conservador) Parikh Na et al (2007): Resultados: ↓ volume tecidual cerebral: 10,2% ↓ volume tecidual cortical: 8,7% ↓ substância cinzenta subcortical: (19,9%) ↓ cerebelo: 20,6% (Alterações significativas mesmo com o controle da IGpc, peso ao nascer e DBP) Pode explicar anormalidades neuromotoras e cognitivas

Corticosteróide pós-natal: qual é o melhor? -2004 (Watterberg): 360 pacientes: hidrocortisona precoce com indometacina estudo terminou devido a perfuração gástrica -2007 (Rademaker): 226 RN com hidrocortisona x 164 RN controles -5mg/kg/dia: 4x (7 dias); 3x (5dias); 2x (5dias);1x (5dias) Seguimento: -Ressonância magnética: lesões cerebrais semelhantes -Paralisia cerebral/Disfunção Motora: semelhante aos grupos A HIDROCORTISONA É UM ESTERÓIDE SEGURO

Corticosteróide pós-natal: qual é o melhor? (2008): DEXAMETASONA X HIDROCORTISONA -Karemaker (Holanda): 156 RN (52 casos com dexa/52 casos com hidrocortisona, 52 casos controles): UTIs diferentes DOSES: Hidrocortisona: 5mg/Kg/dia com diminuição de 1mg/kg/dia (22 d) Dexametasona: 0,5mg/kg/dia com diminuição de 0,1mg/kg;dia (21d) Efeitos clínicos semelhantes -IDADE ESCOLAR: -Supressão do eixo hipófise-adrenal com a dexametasona -Problemas comportamentais (atenção e social) em meninas com dexametasona -Alterações na resposta imunomoduladora com maior risco de doenças autoimunes na vida adulta com a dexametasona -Ratos tratados com dexametasona:severo curso da encefalomielite experimental autoimune, modelo animal para esclerose múltiplo no adulto -

Corticosteróide pós-natal: qual é o melhor? Por que a hidrocortisona pode não estar relacionada ao déficit neurológico a longo prazo? -dexa: potente ação antinflamatória (25 a 30 x a da hidrocortisona efeitos neurológicos adversos -dexa:se liga a receptores de glicocor./hidrocortisona se liga a receptores mineralocor. -menor vida média da hidrocortisona (8-12hs x36-72hs) -dexa:preservativo bissulfito (tóxico aos neurônios) -não afeta o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (dificuldades do aprendizado) Uso de esteróides : situações excepcionais, baixas doses, menor tempo,esteróide menos tóxico Hidrocortisona:1mg/kg/dose 3x/dia- 5-7 dias Rademaker, 2008 Margotto,PR

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Analgesia e Sedação Morfina -898 RN entre 23 – 32 sem , ventilados ( 449 – placebo/449 – morfina) Tendência a maior incidência de LPV Maior intolerância alimentar Maior duração da ventilação mecânica (mais pneumotórax)) Maior incidência de hipotensão arterial Ananda KJ, 2004 , 200 Hall R, 2005 Bandharr, 2005 Margotto,PR (ESCS)

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Midazolam Não recomendado para RN pré-termo 3 ensaios clínicos randomizados (Arya, Jacqz-Airgraw, Anand) Inconclusivo quanto a segurança e efetividade na sedação do RN Efeitos adversos Deficiente nível de consciência Movimentos discinéticos Mioclonia Atividade epileptiforme ↓ do FSC (devido a queda da PA) pior se associado ao fentanil Dirige os neurônios paras o suicídio! Suicídio Neuronal Margotto, PR,2006, Olney,2004, Farber,2003

Repercussões das Práticas clínicas na uti neonatal Refluxo Gastroesofágico -imaturidade do esfíncter esofagiano inferior -Apnéia x Refluxo: estimulação de quimioreceptores (3-3,5% do refluxo chega a orofaringe) Djeddi (2008): 31 RN e lactentes do intervalo QT -a hipercalemia (fator significante) -RN >32 semanas DOMPERIDONA: Margotto,PR (ESCS)

terapia basicamente inútil Aschner J, Poland R (Outubro, 2008) Bicarbonato de sódio: terapia basicamente inútil Aschner J, Poland R (Outubro, 2008) -Na Reanimação: pH intramiocárdico, reduzindo a probabilidade de êxito reanimação. perfusão coronariana nenhuma alteração nas taxas de mortalidade paciente hipoventilado acúmulo CO2 acidose intracelular AHA: ventilação com oxigênio, massagem cardíaca e o retorno da circulação espontânea, são os pilares do equilíbrio ácido-base durante o reanimação cardíaca.

terapia basicamente inútil Bicarbonato de sódio: terapia basicamente inútil -Apesar de > 50 anos de experiência com o NaHCO3 não há suporte de benefícios em RN com acidose metabólica -Possíveis efeitos adversos: flutuação nos níveis sanguíneos cerebrais, hemorragia intracraniana, diminuição de oferta de oxigênio aos tecidos, acidose intracelular incontrolável, agravos á injúria miocárdica e deterioração da função cardíaca Portanto clínicos devem resistir ao impulso e deixar o uso rotineiro de bicarbonato em RN com acidose metabólica

Primum non nocere Hipócrates, ao redor do ano 430 aC, propôs aos médicos, no parágrafo 12 do primeiro livro da sua obra Epidemia: "Pratique duas coisas ao lidar com as doenças; auxilie ou não prejudique o paciente".

Uso profilático de fenobarbital após resolução da convulsão neonatal: Guillet R (2008):avaliação

Farwell et al (1990):Convulsão febril (8-36 meses idade): estudo randomizado de fenobarbital profilático -sem diferenças no follow-up na recorrência de conv. febris ou não febris -crianças tratadas: pior desenvolvimento neurocomportamental Exposição do cérebro em desenvolvimento ao fenobarbital consequências deletérias (Sulzbacher, 1999;van der Pol,1991) Estudos observacionais: sem diferenças na recorrrência de convulsões (epilepsia) com suspensão precoce x tardia do fenobarbital (Gal, 1985;Clancy, 1991) 1/4 das crianças com conv. neonatal >=1conv. adicional na infância a despeito da profilaxia (Guillet, 2007)

-O Cuidado Intensivo é uma experiência dolorosa com repercussões no amanhã para o RN prematuro -Devemos estar atentos ao intenso desenvolvimento cerebral que está ocorrendo nestes prematuros Devemos ser facilitadores nesta difícil travessia: -ser menos invasivos -propiciar ambiente sem ruído, sem luz excessiva -menos agressivos nas drogas A DIFERENÇA ESTÁ NO AMANHÃ: SÃO INDIVÍDUOS COM POTENCIAL DE 70-80 ANOS DE VIDA! Margotto,PR (ESCS) www.paulomargotto.com.br

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