ATUALIZAÇÃO DA ABORDAGEM CLÍNICA DA HEPATITE B VI Simpósio Estadual de Hepatites Virais B e C Prof. Dra. Suzane Kioko Ono-Nita Departamento de Gastroenterologia HCFMUSP 13/05/2010

Declaração de conflitos de interesse Docente do Departamento de Gastroenterologia Clínica – HCFMUSP Responsável pelo ambulatório de Hepatologia Clínica no HCFMUSP e no AE Várzea do Carmo (atendimento de pacientes portadores de hepatites virais) Investigadora ou sub-investigadora de protocolos clínicos (BMS, Novartis e Bayer) Projetos de pesquisa científica financiados pelo CNPq e FAPESP

I II III IV [CH] 20 Família ocidental 20 Sexo feminino AgHBs positivo Sexo masculino Anti-HBs positivo Indivíduo falecido 2828

Notificar Rastreamento familiar Imunização dos contactantes Imunização para hepatite A Evitar outros fatores agressores (OH, drogas como AINH, obesidade, dislipidemias…) Avaliação e estadiamento Rastreamento para Carcinoma hepatocelular Decisão do tratamento com antivirais

História Natural da Hepatite B crônica Anos Sorologia AgHBeAnti-HBe ALT DNA VHB (viremia) Doença Hepatite crônica ativa Portador Inativo Cirrose/CHC Imunotolerância Imunidade ativa Não replicação Estágio de cronicidade Inflamação mínima Resolvido Normal a cirrose/CHC AgHBsAnti-HBs McMahon BJ Hepatol Int 2009 Risco de cronicidade de acordo com a idade de infecção: Neonato > 90% 12 anos < 10%

História Natural da Hepatite B crônica Anos Sorologia AgHBeAnti-HBe ALT DNA VHB (viremia) Doença Hepatite crônica ativa Imunotolerância Imunidade ativa Estágio de cronicidade Inflamação mínima Resolvido Normal a cirrose/CHC AgHBsAnti-HBs Reativação Portador Inativo Não replicação

Introduzida antes que seja instalada uma lesão irreversível Deveria modificar a história natural da doença Melhorar sobrevida e qualidade de vida

Hepatite crônica B Objetivos do tratamento: Virológico: diminuição do DNA VHB, negativação do AgHBe Bioquímico: normalização da ALT Histológico: diminuição da inflamação e necrose. Resposta: Combinada: resposta virológica, bioquímica e histológica. Completa:negativação sustentada do AgHBs.

1991 Interferon alfa- 2b 1998 Lamivudina 2002 Adefovir dipivoxil 2005 Entecavir e peginterferon alfa- 2a 2006 Telbivudina 2008 Tenofovir

AASLD Guidelines. Chronic Hepatitis B: An Update. Hepatol 09. EASL Clinical Practice Guideline: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 09. WGO Practice Guideline – Hepatitis B. World Gastroenterology Organisation 08. A treatment algorithm.... management of chronic hepatitis B in US. Clin Gastr Hepatol 08. The German Guideline for the management of hepatitis B... JViral Hepat 08. Management of hepatitis B: Summary Clinical Research Workshop. Hepatol 04/07. AASLD guidelines. Chronic hepatitis B. Hepatol 02/07. Consenso sobre condutas nas hepatites virais B e C. SBH. GED 05. Asian-Pacific consensus statement management of chronic hepatitis B. Liver Int 05. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções. PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

Ideal: Perda sustentada do AgHBs Com ou sem seroconversão para anti-HBs

2. AgHBe positivo Seroconversão para Anti-HBe ou Supressão do DNAVHB < 2000 UI/ml 3. AgHBe negativo Supressão do DNAVHB < 2000 UI/ml Negativação do AgHBs com ou sem anti-HBs + 4. Pacientes cirróticos Redução da carga viral e desaparecimento do AgHBe Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções. PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE Risco de descompensação Melhora da sobrevida

Tratamento considera: Virgem de tratamentox Resistentes Não cirróticox Cirrótico AgHBe+ x AgHBe – Baseado em evidências clínicas Avaliação farmacoeconômica Brasil – Sistema de saúde Universal - SUS

1. AgHBe reagente, não cirróticos Nesses casos a carga viral não é critério para indicação de tratamento, porque tem alta chance de estar elevada (>10 5 cópias/ml). A biópsia é facultativa, estando recomendada para > de 40 anos, principalmente masculinos, independente das aminotransferases Indicação de tratamento – QUEM TRATAR? Fármaco indicado 1ª escolha: Interferon convencional, 4,5 a 5MUI/dia ou 9 a 10MUI 3x/semana, SC,16 a 24 semanas Pacientes virgens de tratamento ALT / AST alteradas Biópsia A2 e/ou F2, independente das aminotransferases Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções. PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

1. AgHBe reagentes, não cirróticos A - Resultado esperado: Soroconversão para anti-HBe B – Resultado alcançado: Respondedor AgHBe não reagente/anti-HBe reagente Suspensão do Tratamento Respondedor Parcial AgHBe não reagente/anti-HBe não-reagente Não Respondedor AgHBe reagente/anti-HBe não-reagente DNA-VHB < 10 4 Monitora a cada 6 meses 10 4 Tratamento com Tenofovir* * 1cp, VO, 300mg/ dia Pacientes virgens de tratamento Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções. PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

2. AgHBe não reagente, não cirróticos Indicação de tratamento – QUEM TRATAR? Fármaco indicado 1ª escolha: Tenofovir, 1 cp 300mg/dia ALT / AST alteradas DNA VHB 10 3 e <10 4 cópias/ml + biópsia A2 e/ou F2 Pacientes virgens de tratamento ALT / AST alteradas + DNA VHB 10 4 cópias/ml ALT / AST normais + DNA VHB 10 4 cópias/ml + biópsia A2 e ou F2 Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções. PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

2. AgHBe não reagente, não cirróticos A - Resultado esperado: Soroconversão para anti-HBs e Supressão do HBV DNA < 10 4 cópias ou UI/ml B – Resultado alcançado: Respondedor AgHBs não reagente/anti-HBs reagente + DNA-VHB indetectável 6 meses após a soroconversão Suspensão do Tratamento Respondedor Parcial AgHBs não reagente/anti-HBs não-reagente Não Respondedor AgHBs reagente/anti-HBs não-reagente Investigar não adesão ao tratamento Manter o tratamento Se confirmada resistência, encaminhar para os Comitês Estaduais de Hepatites Pacientes virgens de tratamento Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções. PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

3. Pacientes Cirróticos Carga viral não é critério para indicação de tratamento Biópsia hepática individualizada Quem tratar? AgHBe positive AgHBe negative – Child B e C – Child A, se ALT/AST alterada e/ou DNA VHB > 10 3 cópias ou 200 IU/ml Fármaco indicado 1ª escolha: Entecavir 0,5 mg/dia Pacientes virgens de tratamento Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções. PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

3. Pacientes cirróticos Desfechos AgHBe positivo: Seroconversão para Anti-HBe e Supressão DNA VHB AgHBe negativo:Seroconversão para anti-HBs Supressão DNA VHB Pacientes virgens de tratamento Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções. PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

3. Cirróticos AgHBe reagente Resultado alcançado – 12 meses de tratamento, no mínimo Pacientes virgens de tratamento Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções. PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE Respondedor AgHBe não reagente/ anti-HBe reagente e DNA-VHB indetectável Monitorar ALT/AST 3/3 meses e DNA-VHB 6/6 meses Suspensão do tratamento após 6 meses da negativação do DNA-VHB Respondedor Parcial AgHBe não reagente/ anti-HBe não-reagente Não Respondedor AgHBe reagente/ anti-HBe não-reagente DNA-VHB a cada 6 meses <10 3 manter o tratamento até a soroconversão e monitorar sorologias e DNA-VHB 6/6 meses 10 3 conduta individualizada junto aos Comitês Estaduais

3. Cirróticos, AgHBe não reagente B – Resultado alcançado –– 12 meses de tratamento, no mínimo Respondedor AgHBs não reagente/ anti-HBs reagente e DNA-VHB indetectável Monitorar ALT/AST 3/3 meses e DNA-VHB 6/6 meses Soroconversão e indetectabilidade do DNA-VHB por 6 meses após a soroconversão SUSPENSÃO DO TRATAMENTO Respondedor Parcial AgHBs não reagente/ anti-HBs não-reagente Não Respondedor AgHBs reagente/ anti-HBs não-reagente DNA-VHB a cada 6 meses <10 3 manter o tratamento até a soroconversão e monitorar sorologias e DNA-VHB 6/6 meses 10 3 conduta individualizada junto aos Comitês Estaduais Pacientes virgens de tratamento Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções. PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

Falha terapêutica Primária (não resposta) – inabilidade do antiviral em reduzir > 1log UI/ml em 3 meses de tratamento. Secundária (resistência) – aumento > 1log UI/ml da carga viral a partir do nadir em 2 medidas consecutivas com 1 mês de intervalo. Locarnini et al. Antiviral Ther 2004.

Indicação de emergência de vírus resistentes Detecção dos vírus resistentes (genotípica) Aumento da viremia (>1 log UI/ml) Aumento da ALT Alteração da função hepática

Consequências Clínicas Diminuição da frequência de seroconversão do AgHBe Reversão do sistema e Reversão da melhora histológica, progressão da doença (perda função hepática) Exacerbações, grave em pts cirróticos (fatais) Risco de perda do enxerto (transplante hepático)

ADV (N236T/A181V) [1, 5] Incidência de Resistência Incidência cumulativa resistência antiviral 1.Hadzianis, et al. EASL 2005, P Lai, et al. Clin Infect Dis. 2003;36: Collono, et al. EASL Lai et al. AASLD Trojan J et al. Gut Snow-Lampart et al. Hepatol LAM (M204V/I) [2] ETV (WT / LAM resistente) [3] (T184G e S202I) Ano 1Ano 2Ano 3Ano 4 LAM 70% Telbivudina (M204I) [4] ETV <1% / 39% Telbivudina 21.6% e+ 8.6% e- ADV 18% (AgHBe-) ADV 3% (AgHBe+) ADV 38,4% (Lam resist) Adefovir 5 anos AgHBe neg. Resistência genotípica 29%, virológica 20%, clínica (ALT 11%). Hadzianis et al. Gastroenterol Tenofovir (A194T) [6] Tenofovir 6%

Tratamento da hepatite B Princípios gerais do resgate em pacientes experimentados com antivirais Literatura escassa até o momento revisões e atualizações à medida que novas evidências sejam publicadas Falha ou não resposta de tratamento com análogos de nucleosídeo: resgatar com análogos de nucleotídeo, e vice versa Análogos de nucleosídeos Análogos de nucleotídeos Tenofovir Adefovir Lamivudina Entecavir Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções. PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

Tratamento da hepatite B Resgate em pacientes já experimentados Quadro 2. Manejo da resistência aos análogos de núcleos(t)ídeos Terapêutica em uso1º opção de resgate2º opção de resgate LAMLAM + TDF** ou TDFETV LAM+ADFLAM + TDF ou TDFADF + ETV ou ETV ADFLAM* + TDF** ou TDFADF + ETV ou ETV INFαTDFETV ETV + TDF ou TDFADF + ETV TDFAté o momento, não há estudos com relato de resistência do VHB ao tenofovir Siglas - LAM: lamivudina; ADF: adefovir; TDF: tenofovir; ETV: entecavir; INFα: interferon-alfa; VHB: vírus da hepatite B * Se não há uso prévio de lamivudina ou resistência à mesma. ** Intolerância ou contraindicação ao TDF: indicar resgate com LAM + ADF Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e co-infecções. PORTARIA Nº 2.561/GM, DE 28 DE OUTUBRO DE 2009.

Rastreamento do carcinoma hepatocelular (CHC) Asiáticos masculinos > 40 anos Asiáticos femininos > 50 anos Africanos > 20 anos Cirróticos História familiar de CHC > 40 anos com ALT intermitente ou persistentemente elevado e/ou DNA VHB > UI/ml AASLD Practice Guidelines Chronic hepatitis B 2009

Condutas frente casos hepatite B Notificar (SINAN) Rastreamento familiar Imunização dos contactantes Imunização para hepatite A Evitar outros fatores agressores (OH, drogas como AINH, obesidade, dislipidemias…) Avaliação e estadiamento Risco para CHC (carcinoma hepatocelular) Decisão do tratamento com antivirais

Sistema CONEXA: AE Várzea do Carmo - HC Hepatologia DRS I – Grande São Paulo SMS – Arujá SMS – Barueri... SMS – São Paulo COORD. CENTRO-OESTE COORD. SUDESTE COORD. LESTE COORD. SUL COORD. NORTE SMS – Vargem Grande Paulista SESSP SES Ambulatórios AE – Belem... AH- Cachoeirinha AME Bourroul SES - Hospitais Hepatite B – AgHBs + monoinfectado: A/C Dra. Suzane HC – 4º andar do PAMB 5ª feiras – 8hs.

DISCIPLINA DE GASTROENTEROLOGIA CLÍNICA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO Programa de Residência Médica em Hepatologia Clínica Estágio Profissionalizante de Curta Duração (3 meses) Estágio Profissionalizante de Longa Duração (1 ano) Informações: Disciplina de Gastroenterologia Clínica Tel: 0XX (secretária Fátima) Obrigada pela atenção! Agradecimento: Dr. Leandro Queiroz Santi – PNHV Centro de Convenções Rebouças 16 a 18 de setembro de 2010 V ENCONTRO INTERNACIONAL DE HEPATOLOGIA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO & UNIVERSITAT DE BARCELONA Organizadores Prof. Dr. Flair José Carrilho Faculdade de Medicina da USP Prof. Dra. Ana de Lourdes C. Martinelli Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP Prof. Dr. Vicente Arroyo Universitat de Barcelona