Demência Prof. Marlon Santos

O que é demência? É a perda de funções cerebrais cognitivas, ou seja, importantes para o aprendizado e a realização de tarefas (memória anterógrada, linguagem, reconhecimento – gnosis, destreza - praxis, raciocínio, solução de problemas).

Causas de demência Mais comum: doença de Alzheimer (+50%) Demências tratáveis: Hipotireoidismo, deficiência de vitamina B12, neurossífilis, complexo de demência relacionado à AIDS, tumores cerebrais, hidrocefalia comunicante normobárica, alcoolismo e uso excessivo de BZDs Demências não tratáveis: Demência vascular multinfarto, doença de Binswanger, doença de Pick, doença dos corpúsculos de Lewy difusos, doença de Huntington, paralisia supranuclear progressiva... Pseudodemência (secundária à depressão maior)

Demência Todo paciente com demência deve ser submetido à investigação de todas as causas tratáveis: TSH e T4 livre Dosagem de B12 sérica VDRL TC de crânio com e sem contraste

Doença de Alzheimer Epidemiologia: Acomete 5-10% dos pacientes acima de 65 anos e 20-40% daqueles acima de 85 anos.

Doença de Alzheimer Fatores de Risco: Idade avançada (>65 anos) História familiar positiva

Doença de Alzheimer Quadro clínico: É uma síndrome demencial de evolução insidiosa Inicia-se com amnésia anterógrada e perda geográfica Segue-se: apraxia ideomotora (incapacidade de repetir e executar gestos) e construcional, diversos graus de afasia, acalculia e graus variados de agnosia... Fases mais avançadas: déficit cognitivo grave, apatia e incapacidade de deambulação

Doença de Alzheimer Fisiopatologia e histopatologia Trata-se de uma demência do tipo cortical Há uma destruição dos neurônios colinérgicos e outros. Os neurônios do cortéx cerebral (especialmente dos lobos parietais e temporais, hipocampo e núcleo basal de Meynert): ficam depletados de acetilcolina e outros neurotransmissores. A deficiência do funcionamento colinérgico está ligada à perturbação da memória, particularmente da memória recente.

Neurofarmacologia da memória

Acetilcolina e a Neurofarmacologia da memória Síntese da Ach Destruição e remoção da Ach Receptores da Ach Hipótese da deficiência colinérgica na amnésia

Síntese da acetilcolina (ACh) É formada nos neurônios colinérgicos a partir de 2 precursores: colina e acetilcoenzima A (AcCoA) Colina: Dieta e fontes intraneuronais AcCoA: Feita a partir da glicose na mitocôndria do neurõnio Esses 2 substratos interagem com a enzima de síntese colina acetiltransferase (CAT) e produzem a Ach.

Destruição e remoção da acetilcolina A Ach é destruída por um enzima chamada acetilcolinesterase (AChE) que converte a Ach em produtos inativos. A AChE é a enzima-chave que inativa a Ach nas sinapses colinérgicas A colina formada pela quebra da Ach pode ser transportada de volta ao terminal nervoso colinérgico pré-sináptico por um transportador e ser reciclada para a síntese de Ach.

Receptores de ACh São subdivididos principalmente em receptores colinérgicos nicotínicos (N – rápido inicio de ação) e muscarínicos (M1, M2 e MX- ligam-se à proteína G) O receptor pós-sináptico M1 parece exercer papel-chave na mediação das funções da memória ligadas à neurotransmissão colinérgica.

Hipótese de deficiência colinérgica na amnésia Segundo alguns investigadores, é a deficiência do funcionamento colinérgico que está ligada à perturbação da memória. (Bloqueando receptores muscarínicos produziam distúrbios de memória semelhante ao do Alzheimer) O núcleo basal de Meynert é a principal fonte de ACh cerebral e possui importantes conexões com o sistema límbico. Está localizado no prosencéfalo basal, onde se situam os corpos celulares colinérgicos dos axônios que se projetam pro hipocampo e amígdala, bem como através do neocórtex. Pensa-se que esses neurônios em particular sejam os mediadores da memória e de funções corticais superiores, tais como aprendizagem, solução de problemas e julgamento. Eles degeneram-se precoce e progressivamente no curso da doença e Alzheimer.

Hipótese de deficiência colinérgica na amnésia Pensa-se que outros neurônios colinérgicos no cérebro estejam envolvidos em funções cerebrais diferentes da memória. Estão incluídos: Interneurônios no estriado (envolvidos na regulação dos movimentos motores) e aqueles que surgem na área tegmental lateral e se projetam rostral e caudalmente, bem como para o cerebelo, com ampla variedade de funções.

O Curso da doença de alzheimer não-tratada É progressivo e descendente Começa com sintomas muito leves e não diagnósticados (assinalando o inicio do processo no núcleo basal de Meynert) Depois de cerca de 3 anos de sintomas não especificados, faz- se o dx de d. Alzheimer (tempo em que o dano ao sistema colinérgico difundiu-se no mínimo para as projeções próximas do núcleo basal de Meynert: amígdala, hipocampo e cortex entorrinal). A pessoa perde grande parte da independência funcional. Em mais 3 a 6 anos, o progresso neurovegetativo inclui o neocortex difusamente. O paciente provavelmente estará institucionalizado. E em mais 3 anos, morrerá.

Impacto dos Transtornos de Memória na Neurotransmissão Colinérgica Como a doença de Alzheimer destrói os neurônios colinérgicos e outros, levando a perda de memória. O diagnóstico da d. de Alzheimer ainda é anatomopatológico, e não clínico. É definido pela presença, no neocórtex de : Placas neuríticas com núcleos de beta-amilóides e apolipoproteína A (apoA) Emaranhados neurofibrilares de proteína tau anormalmente fosforiladas

Placas neuríticas com núcleos de amilóide Lesões extracelular es Seu número está fortemente relacionado à função cognitiva Muitas são formadas progressiva mente nos neurônios colinérgico do núcleo basal de Meynert. Placas neuríticas com núcleos de amilóide

Emaranhados neurofibrilares Constituído de proteína tau anormalmente fosforilada e enroladas juntas. Acredita-se que essas proteínas interfiram no funcionamento dos nervos na doença de alzheimer, particularmente, dos neurônios colinérgicos.

Hipótese da cascata de amilóide na doença de Alzheimer

Parte 1 A principal teoria contemporânea sobre as bases biológicas da doença de Alzheimer centra-se na formação do beta-amilóide. Talvez a d. Alzheimer seja essencialmente uma doença na qual o depósito anormal de beta-amilóide chegue ao ponto de destruir os neurônios: Ou por excesso de formação de beta-amilóide ou de muito pouca remoção deste Uma idéia é que os neurônios apresentem uma anormalidade no DNA que codifica a proteína precursora de amilóide (PPA) e assim inicie uma cascata química letal nos neurônios, começando com a formação da PPA alterada

Parte 2 Uma vez formada a proteína precursora de amilóide (PPA), esta leva a formação de depósitos de beta-amilóide

Parte 3 Uma vez que os depósitos de beta-amilóide são formados a partir da PPA anormal, o passo seguinte é a formação de placas e emaranhados pelos depósitos de beta-amilóide no neurônio

Parte 4 A formação de inúmeras placas neuríticas causa finalmente a interrupção do funcionamento e até a morte do neurônio

Parte 5 A formação de inúmeros emaranhados neurofibrilares também vai causar, por fim, a interrupção do funcionamento e até a morte do neurônio.

Outra versão para a hipótese da cascata de amilóide: Erro na proteína que se liga ao amilóide e o remove. Essa proteína é chamada de APO-E. No caso da “boa” APO-E, ela se liga ao beta-amilóide e o remove, prevenindo o desenvolvimento da doença de Alzheimer e da demência

APO-E ruim Nos paciente com Alzheimer é possível que tenham uma anormalidade no seu DNA, que causa a formação de uma versão “ruim” ou defeituosa da proteína APO-E. Nessa caso, a APO-E ruim não pode se ligar ao beta-amilóide, deixando, então, de remover a amilóide do neurônio. Consequentemente, o beta-amilóide se acumula, forma placas e emaranhados O neurônio perde sua função e morre.

Tratamento A doença de Alzheimer é incurável. O tratamento é baseado no: Uso de inibidores da colinesterase Sintomáticos (para alterações de comportamento) Relação paciente, familiares e cuidadores

Inibidores anicolinesterásicos O funcionamento neuronal colinérgico é um dos primeiros a alterar-se na d. Alzheimer A abordagem mais bem-sucedida capaz de: Estimular o funcionamento colinérgico nos pacientes com Alzheimer Melhorar a memória Consiste em inibir a destruição da acetilcolina por meio da inibição da acetilcolineterase

Inibidores anticolinesterásicos Principais: Tacrina Donepezil Rivastigmina Galantamina Memantina* (antagonista NMDA)

Tacrina (10-20 mg, VO, 6/6h) Primeiro medicamento aprovado pelo FDA É um inibidor central da colineterase Atua: Elevando os níveis cerebrais de Ach Aumentando a atividade colinérgica cerebral Vantagem: Eficaz no tratamento de Alzheimer com demência leve a moderada Desvantagem: Efeito moderado nos déficits globais da cognição Hepatotoxicidade

Memantina Primeiro medicamento aprovado para a doença de Alzheimer de moderada a grave. É um antagonista do receptor do glutamato (NMDA) Vantagens: Melhora a cognição Reduz o tempo dasto dos cuidadores no manejo do paciente Demonstram melhora quando associado ao donepezi, já em uso.

Memantina Principais efeitos colaterais: Tontura, confusão, cefaléia e alucinação. Apresenta poucas interações medicamentosas Como iniciar o tratamento? Inicias com 5mg/dia, ir aumentando 5mg por semana até a dosagem-alvo de 20mg/dia (÷ 2 tomadas)

Obrigada!!