Autacóides e antagonistas II (Histamina e Serotonina) Profa. Elaine Gavioli Universidade do Rio Grande do Norte Centro de Biociências Departamento de Biofísica e Farmacologia

Histamina Origem e metabolismo Histidina Histamina Armazenada (em vesículas nos mastócitos e basófilos) Sofre metabolização rápida Eliminada na urina na forma de metabólitos Existe em todos os tecidos do organismos, mas principalmente no pulmão, pele da face, mucosa nasal, estômago e vasos sanguíneos No SNC a histamina atua como neurotransmissor (atua no controle da termorregulação, controle neuroendócrino, estado de vigília e regulação cardiovascular) As células enterocromafins do corpo gástrico liberam histamina que estimula as células parietais a libertar H+. Histidina descarboxílase

Histamina Armazenamento e libertação Liberação imunológica IgE Mecanismo imunitário Mastócitos/basófilos Desgranulação com liberação de histamina e outros mediadores Reação imune tipo I: histamina atua como mediador das reações alérgicas imediatas Reações alérgicas provem a liberação de substâncias que ativam a cascata do complemento e também liberam histamina dos mastócitos e basófilos

Mecanismo de ação H1 (semelhante aos receptores muscarínicos) Localização Mensageiro intracelular H1 (semelhante aos receptores muscarínicos) Músculo liso, endotélio e SNC ↑IP3, DAG (Gq)  ↑Ca2+ H2 (semelhante ao receptor 5-HT1) Mucosa gástrica, miocárdio, mastócitos e SNC ↑AMPc (Gs) (tb Gq: IP3-DAG) H3 Terminais nervosos: plexo mesentérico e outros nervos. SNC (pré-sináptico) ↓AMPc, Ca2+ (Gi)  freia a liberação de histamina no SNC H4 Eosinófilos, neutrófilos, células T CD4+ (céls sanguíneas da medula e sangue circulante)  Intervém na produção destas céls. e liberação de citocinas

Papel mediador em vários processos inflamatórios RECEPTORES H1 Ativam teminações nervosas sensitivas que medeiam a dor e o prurido RECEPTORES H2 e H4 Vasodilatação Aumento da permeabilidade capilar Edema Efeito quimiotáxico (atração de células inflamatórias) Inibição da liberação dos lisossomas Inibição da ativação de linfócitos B e T RECEPTORES H3 Liberação de peptídeos pelos nervos em resposta a inflamação

Ações farmacológicas Sistema Cardiovascular (receptores H1 e H2) Vasodilatação intensa  Hipotensão acentuada Ação cronotrópica e inotrópica positiva (devendo-se principalmente à estimulação dos barorreceptores desencadeada pela hipotensão) Dilatação dos vasos cerebrais Afastamento das células endoteliais dos capilares  ↑ permeabilidade  edema

Ações farmacológicas Músculo liso Secreções exócrinas Contração do Musculo Liso Brônquios (mais sensíveis)  broncoconstrição (receptores H1) Secreções exócrinas Secreção de H+ no estômago (receptores H2)

Emprego terapêutico Antagonistas da histamina Bloqueio dos receptores da histamina Receptores H1 e H2 (mais importantes) Inibidores da desgranulação dos mastócitos (ex.: cromoglicato)

Anti-histamínicos H1 São seletivos para os receptores H1 Divididos em: => ação sobre os brônquios sem alterar secreção gástrica nem contratilidade do miocárdio Divididos em: 1ª geração 2ª geração Não provocam sedação, por não atravessarem a barreira hematoencefálica Farmacocinética: Emprego via oral Biotransformados pelo fígado

Outras ações (falta de seletividade) Sedação  compostos de 1ª geração; Ação anti-emética e anticinetósica  compostos de 1ª geração; Antimuscarínicos  ação parassimpaticolítica (ex.: etanolamina e etilenodiamina) => ação antiparkinsônica; efeitos adversos como glaucoma, retenção urinária, constipação Antagonistas α-adrenérgicos  hipotensão ortostática (ex.: prometazina) Anestésico locais (bloqueio de canais de Na+)  substitutos dos anestésicos locais para pacientes alérgicos aos anestésicos locais (ex.: prometazina, difenidramina) Ações adversas: Anti-histamínicos com ação antimuscarínica e anestésica local  alterações cardíacas: taquicardia, palpitações, hipotensão e alterações do ECG.  alterações cardíacas mais graves: aumento do intervalo QT associado a arritmias-torsade de pointes, fibrilação venticular, parada cardíaca, devido a inibição de canais de K+ (Ex.: terfenadina e astemizol – próscritos)

Atividade antimuscarínica Anti-histamínico Atividade antimuscarínica Outras ações Ações adversas + freq 1ª geração Buclizina Ação anestésica local Ação anticinetósica e antiemética Sedação - Espessamento das secreções brônquicas (ativ. antimuscarínica) Clemastina +++ Dimetindeno Dimenidrato Doxilamina Ação sedativa intensa Ação anti-emética Prometazina Ação anti-emética e hipotensão 2ª geração Cetirizina - Inibe desgranulação de mastócitos Fexofenadina Loratadina

Anti-histamínicos H2 Ações farmacológicas Bloqueio dos receptores H2 é muito seletivo (não há bloqueio H1) Ex.: Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina Ação mais importante: Bloqueio dos receptores H2 das células parietais do estômago  ↓secreção ácida e da pepsina (basal e estimulada por histamina, pentagastrina ou insulina)

Serotonina (5-hidroxitriptamina – 5-HT) Origem e metabolismo Metabolizada pela enzima MAO (monoaminooxidase)

Serotonina (5-hidroxitriptamina – 5-HT) Sítios de localização da 5-HT: TGI (> 90 % nas células enterocromafins); Vasos sanguíneos; Plaquetas no sangue; SNC (núcleos da rafe);

RECEPTOR Subtipo Sistema Transdutor 5-HT 5-HT1A Gi/o cAMP 5-HT1B (5-hidroxitriptamina) 5-HT1A Gi/o cAMP 5-HT1B 5-HT1D 5-HT1E 5-HT1F 5-HT2A Gq/11 IP3/DAG 5-HT2B 5-HT2C 5-HT3 Canal catiônico 5-HT4 Gs cAMP 5-HT5A ? 5-HT5B 5-HT6 5-HT7

Serotonina (5-hidroxitriptamina – 5-HT) Efeito sobre os tecidos e órgãos: Receptor 5-HT1/5-HT2 em músculo liso vascular: ação vasoconstrictora Receptor 5-HT2 em plaquetas: agregação plaquetária Receptor 5-HT3 no TGI e no centro do vômito no bulbo: reflexo do vômito Receptor 5-HT3 em aferente vagal (reflexo quimiorreceptor): bradicardia e hipotensão Receptor 5-HT2/5-HT4 no músculo liso do TGI: aumento do tônus e do peristaltismo

“Triptanos” Agonistas seletivos 5-HT1D /5-HT1B Receptores 5-HT1D e 5-HT1B são encontrados preferencialmente em vasos cerebrais e meníngeos Empregados no tratamento das crises de enxaqueca Sumatriptano Almotriptano Eletriptano Rizatriptano Zolmitriptano Naratriptano Frovatriptano T1/2= 2-3 h T1/2> 6 h

Efeitos adversos: bem tolerados – alterações sensoriais (formigamento, calor), tontura, fraqueza muscular, dor cervical, dor torácica (vasoespasmo coronário), infarto do miocárdio (raro) Contra-indicações: pacientes com coronariopatias e que sofrem de anginas; comprometimento hepático ou renal; doença vascular periférica ou cerebral (trombose, embolia, etc); pacientes com hipertensão descompensada; gravidez