Autacóides e antagonistas (derivados de lipídios) Universidade do Rio Grande do Norte Centro de Biociências Departamento de Biofísica e Farmacologia Autacóides e antagonistas (derivados de lipídios) Profa. ELAINE GAVIOLI

Autacóides Do grego: “auto-remédios” - hormônios de ação localizada; Originalmente pretendia-se substituir a palavra hormônio, empregada pelos fisiologistas britânicos por autacóides; Atualmente, o termo autacóide é usado para indicar moléculas químicas derivadas dos fosfolipídeos de membrana, aminas biogênicas, peptídeos endógenos e citocinas que produzem ação local.

EICOSANÓIDES Características Gerais Substâncias com 20 átomos de carbono derivadas da oxigenação de ácidos graxos de cadeia longa; Exemplos: prostaglandinas, prostaciclina, tromboxano, leucotrienos, isoprostanos; São sintetizados a partir dos fosfolipídeos da membrana celular pela ação de lipases; Os eicosanóides têm funções fisiológicas importantes: participam no sistema de homeostase e em processos de regulação local; Meia-vida extremamente curta (s ou min); São produzidas pela maioria das células, exceto hemácias.

Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico A histamina, a bradicinina e as citocinas podem ser os estímulos para a liberação do ácido araquidônico

Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico Síntese de IP3 e DAG Receptor Proteína Gq g b a Ga PLC A subunidade Gqa estimula a enzima fosfolipase C (PLC), que degrada o fosfolipídio de membrana denominado PIP2

Sinais químicos para a liberação do ácido araquidônico Síntese de IP3 e DAG Receptor Proteína Gq g b a A PLC degrada o PIP2 em diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3).

Síntese dos eicosanóides

Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanos Envoltório Nuclear REL A enzima ciclooxigenase (COX) está presente na membrana do retículo endoplasmático e na membrana nuclear

Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanos Isoformas de Ciclooxigenase A enzima ciclooxigenase (COX) existe em duas isoformas: COX-1: Forma constitutiva; Encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio vascular e rins. COX-2: Forma induzida, gerada em resposta à inflamação; Presente nos macrófagos, monócitos, músculo liso, endotélio vascular, epitélio e neurônios; A expressão é inibida por corticóides.

Síntese de Prostaglandinas e Prostaciclinas A PGH2 originará outras prostaglandinas ou a prostaciclina PGI2 pela ação de sintetases específicas, dependendo do tipo de célula ou tecido Endotélio vascular Coração Rim Baço Endotélio vascular Coração Rim Baço Coração

Síntese de Tromboxanos A PGH2 originará, também, tromboxano (TXA2) através da tromboxano sintetase que está presente nas plaquetas e pulmão. A TXB2 é um metabólito da TXA2 sem ação biológica.

Principais Funções do Tromboxano Tromboxano A2 (TXA2) Produzido primariamente pelas plaquetas; Mobiliza o cálcio intracelular; Promove agregação plaquetária; Vasoconstrição; Contração do músculo liso

Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas Ácido Araquidônico lipoxigenase HPETE Leucotrienos HETE Lipoxinas

Ações dos leucotrienos Processos inflamatórios crônicos e situações alérgicas (asma e choque anafilático), como consequência da reação antigênio-anticorpo libera-se leucotrienos (LTs) LTB4 – atrai neutrófilos, ↑ efeito de substâncias quimiotáticas, modifica proliferação e a diferenciação dos linfócitos LTC4 LTD4 Adesão e desgranulação dos eosinófilos, formação de radicais de oxigênio, broncoconstrição, ↑ da permeabilidade microvascular, exsudação de plasma e secreção de muco, reduzem contração do miocárdio, fluxo coronário e PA Antagonistas dos LTD4 (receptor cysLT1)- zafirlukaste e montelukaste – reduzem a frequência das crises asmáticas associadas a alergia, exercício e AAS

Mecanismo de Ação dos Eicosanóides Atuam em receptores presentes na superfície celular; Receptores acoplados a proteína G; A especificidade é dada pela densidade e pelo tipo de receptor presente em diferentes células. Receptor Receptor Célula-alvo Célula-alvo Célula sinalizadora Meio extracelular Receptor Célula-alvo

Mecanismo de Ação dos Eicosanóides Os eicosanóides possuem receptores ligados às proteínas Gs e Gi que agem através da via da adenilato ciclase PGD2, PGE1, PGI2 PGE2

A PKC fosforila diversas proteínas citoplasmáticas. Mecanismo de Ação dos Eicosanóides Outros eicosanóides (PGFa2, PGH2, TXA2, endoperóxidos, leucotrienos e lipoxinas), possuem receptores associados à proteína Gq que ativam a via da fosfolipase C Receptor Proteína Gq PLC Ocorre a formação de DAG, que ativam a PKC, e aumento do Ca+2 intracelular. A PKC fosforila diversas proteínas citoplasmáticas.

Mecanismo de ação dos eicosanóides 5 tipos de receptores: DP ---» PGD2 EP(1,2,3 e 4) ---» PGE2 FP ---» PGF2α IP---» PGI2 TP---» TXA2 Receptor Ligante natural - Ligados a proteínas G - Segundos mensageiros: AMPc ou DAG e IP3

Ações farmacológicas Músculo liso Vascular: Vasoconstrição: TXA2, PGF2α e a 8-epi-PGF2. Relaxamento: PGI2 e PGE2 Gastrintestinal Contração do músculo longitudinal: PGE2 e PGF2α (diarréia) Contração do músculo circular: PGF2α e PGI2 Relaxamento do músculo circular: PGE2 Secreções gástricas e intestinais: a PGE e PGI2 inibe a secreção de ácido gástrico estimulada pela alimentação, histamina ou gastrina A PGE aumenta a secreção de muco no estômago e intestino – efeito citoprotetor

Ações farmacológicas Orgãos reprodutores: Semen contém PGF e PGE1 principalmente, que relaxa o músculo liso dos corpos cavernosos. Facilitam o transporte do ovo e a implantação do blastocisto. A PGF2α e PGE2 têm ação abortiva potente podendo terminar uma gravidez a qualquer momento; A PGF2α e PGE2 iniciam e estimulam o parto e produzem amolecimento do colo uterino, provocam dismenorréia com contrações do útero e dor isquêmica. Vias respiratórias: - Relaxamento: PGD2, PGE1, PGE2 e PGI2 - Contração: PGF2α e TXA2.

Ação vasodilatadora e Ação relaxante da musculatura lisa: ereção peniana

Ações farmacológicas Plaquetas e células sanguíneas: Inibem agregação plaquetária: PGI2 e PGE1 Potencializa a agregação plaquetária: TXA2 Rim: sintetiza prostaglandinas, leucotrienos, epóxidos na área cortical e medular Vasodilatação: PGE1, PGE2 e PGI2, Aumento da filtração glomerular e excreção de sódio e água – efeito hipotensor: PGE1, PGE2 e PGI2, Vasoconstrição intra-renal: TXA2 ↑ liberação de renina (secundário a adrenalina): PGE2 e PGI2

Ações farmacológicas SNC e Periférico: ação direta sobre as células ou interferência com a transmissão sináptica. PGE1 e PGE2 aumentam temperatura corporal IL-1 libera pirogênios que aumentam a síntese de PGE2 PGD2 desencadeia sono PGE inibe a liberação de NA nas terminações pós-ganglionares do SNP PGE aumenta a liberação do hormônio do crescimento, prolactina, TSH, ACTH, FSH e LH. Prostaglandinas (particularmente PGE2) aumentam a renovação do osso – estimula a reabsorção e formação óssea PGE e PGF reduzem a pressão ocular No sistema imunitário: PGE2 e PGI2 diminuem a proliferação das células T Leucotrienos e TXA2 estimulam a expansão clonal das células T

Análogos da PGE2 e PGE1 Aborto terapêutico (ex. Misoprostol – análogo PGE1) Administração: via sistêmica (+ efeitos colaterais) e vaginal Facilitação do trabalho de parto a termo (ex. Misoprostol e dinoprostona – análogo PGE2): Promove o amadurecimento e a dilatação do colo uterino Citoproteção gástrica (ex. Misoprostol – análogo PGE1) Proteção gástrica contra úlceras estomacais e duodenais em pacientes sensíveis aos AINES Efeitos colaterais: diarréia e aborto Impotência (ex.: alprostadil – análogo PGE1): Injeção intracavernosa produz ereção em pacientes impotentes sem lesão nos corpos cavernosos ou distúrbios do sistema vascular T1/2: 1-3 h

Inibição da Síntese de Eicosanóides - - - Fosfatidilcolina Corticosteróides (hidrocortisona, prednisona, betametasona) PLA2 - - Ácido Araquidônico NSAIDs: Aspirina Acetaminofen Ibuprofen Meclafenamato Indometacina Fenilbutazona - COX-2 COX-1 Prostaglandinas Tromboxanas Leucotrienos