THEREZA CHRISTINA RIBEIRO TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS UNIDADE DE PEDIATRIA – HRAS DIP ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE BRUNO VAZ DA COSTA THEREZA CHRISTINA RIBEIRO MARÇO/2007 www.paulomargotto.com.br 26/6/2008

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS CLASSE DE ANTIFÚNGICOS Poliênicos Azóis Equinocandinas Fluorcitosinas

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS ANFOTERICINA B Heptaeno obtido a partir de culturas do Streptomyces nodosus Anfotericina A e B Efeito fungistático e fungicida Ação imunoestimulante Imunidade humoral – Imunidade celular

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS ANFOTERICINA B – Espectro de ação Fungos Histoplasma capsulatum, Paracoccidiodes brasiliensis, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Sporotrichum schenkii, Torulopsis glabrata, Candida albicans e outras, Aspergillus fumigatus e outros, Mucor, Rhizopus, Rhodotorula, Microporum, Trichophyton Protozoários Leishmania donovani, Leishmania brasiliensis, Plasmodium falciparum, amebas de vida livre dos gêneros Hartmanella, Naegleria Micobactéria Mycobacterium leprae

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS ANFOTERICINA B – Espectro de ação Não tem ação: Cladosporium Phialophora Paracoccidioides loboi Atividade limitada: Pseudallescheria boydii Fusarium Thrichosporon beigelli Candida lusitaneae Cromomicose

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS ANFOTERICINA B – Farmacocinética Absorção Não é absorvida por via oral – sofre inativação no meio ácido do estômago IM – absorção mínima - Irritação local - abscessos frios IV – diluída em SG 5% - 10mg/100ml - infusão lenta – 3 a 6 horas Intratecal, em instilações em abscessos, ossos, bexiga, pleura, articulações

POLIÊNICOS

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS ANFOTERICINA B – Farmacocinética Organodepositária (fígado, pulmão, baço e rim) Ligação protéica – 95% Meia vida: 15 dias Penetra no meio intracelular Distribui-se rapidamente pelos tecidos orgânicos (MC colesterol) e líquidos serosos (2/3 da [ ] plasmática) Atravessa barreira placentária [ ] fetal: 50% Não se concentra no líquido amniótico

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS ANFOTERICINA B – Farmacocinética Humor vítreo, humor aquoso, secreção brônquica e parótida – [ ] 25% Não atinge [ ] adequada em coágulos sanguíneos e fibrina – endocardite Não atravessa bem a BHE

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS ANFOTERICINA B – Farmacocinética Excreção Renal – 5% nas 1as horas e 40% em 7 dias Biliar – 20% Insuficiência renal e hepática não causam retenção importante da droga – não há necessidade de ajuste da dose ou do intervalo

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS ANFOTERICINA B – Interações medicamentosas Precipita em soluções contendo eletrólitos Sinergismo + 5-flucitosina: C. albicans, C. neofornans, Aspergillus + Rifampicina: H. capsulatum, Blastomyces, Candida, P. brasiliensis, Aspergillus Digitálicos, corticóides, curares, carbenicilina, diuréticos depletores de K+ : hipocalemia Anfotericina + azóis: controverso AMG, cisplatina e ciclosporina:  toxicidade

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS ANFOTERICINA B – Efeitos Adversos Flebite Mal-estar, cefaléia, calafrios e febre Náuseas, vômitos, diarréia Erupção cutânea Nefrotoxicidade – vasoconstrição renal Cardiotoxidade Anemia –  eritropoetina ou hemólise Hipopotassemia

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS AZÓIS ANTIFÚNGICOS Mecanismo de ação: Interferem na síntese do ergosterol da MC  alteração da permeabilidade e rompimento da MC Inibem a enzima Citocromo P450 Altas [ ] bloqueiam a peroxidase acúmulo de H2O2 Síntese do ergosterol

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS AZÓIS ANTIFÚNGICOS Imidazóis Cetoconazol Clotrimazol, miconazol, econazol, isoconazol, tioconazol, oxiconazol Triazóis 1ª geração: fluconazol, itraconazol 2ª geração: terconazol, saperconazol, electrazol 3ª geração: voriconazol, posaconazol, ravuconazol Síntese do ergosterol

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS IMIDAZÓIS - Cetoconazol Absorção rápida por via oral Ligação protéica: 99% Níveis séricos máximos em 2 a 4 horas – mantém [ ] ativa por 11 horas Boa distribuição nos tecidos e líquidos orgânicos Não atinge [ ] terapêutica no LCR, na saliva e urina

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS IMIDAZÓIS - Cetoconazol Metabolismo hepático Eliminação na forma de metabólitos inativos na urina, na bile e nas fezes Não há necessidade de ajuste da dose em pctes com IR

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS IMIDAZÓIS - Cetoconazol Espectro de ação Malassezia furfur Candida albicans Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Coccidiodes immitis Blastomyces dermatitidis Pseudallecheria boydii Paracoccidiodes brasiliensis

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS IMIDAZÓIS - Cetoconazol Efeitos adversos Bem tolerado Náuseas, vômitos, desconforto abdominal Tonteira, cefaléia Alopécia Diminuição da libido Erupção maculopapular Hepatotoxicidade:  transaminases, FA, Bilirrubinas Ginecomastia Teratogênico – em animais

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS IMIDAZÓIS - Cetoconazol Interações medicamentosas Antiácidos orais e bloqueadores H2 -  absorção Rifampicina – reduz em 50% [ ] do Cetoconazol - aumenta o risco de hepatotoxicidade Isoniazida e fenitoína – reduz [ ] cetoconazol Anticoagulantes cumarínicos – aumenta o efeito Ciclosporina – aumenta [ ] e risco de nefrotx Terfenadina – prolonga intervalo QT Ritonavir e saquinavir -  [ ] e meia vida em 30% -  [ ] líquor em 200%

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Fluconazol Substância hidrossolúvel – absorção por via oral e parenteral Atinge elevada [ ] no fígado, intestino, baço, rim, cérebro, pele, olho, vagina, secreção brônquica e saliva Atravessa a BHE – 50% -70 a 90% nas meningites Ligação protéica: 12% Eliminação renal como droga inalterada – ajuste da dose na IR. É removido por hemodiálise.

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Fluconazol Espectro de ação Candida albicans Candida tropicalis Candida Glabrata Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Paracoccidiodes brasilienses Trichophyton Mycrosporum Malassezia furfur Murcor

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Fluconazol Interações medicamentosas +flucitocina: meningites criptocócicas Produz elevação da [ ] de ciclosporina, fenitoína,tolbutamida, warfarina Rifampicina – reduz [ ] do fluconazol Efeitos adversos (8%) Náuseas, cefaléia, vômitos, dor abdominal, elevação transitória de transaminases

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Itraconazol Pouco solúvel em água – absorvido por via oral quando formulado com polietilenoglicol Biodisponibilidade - jejum: 40% - junto com alimento: 100% Muito lipofílico – deposita-se nos tecidos da pele, fígado e mucosas Ligação protéica: 99% Meia vida: 17 a 21 horas

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Itraconazol Concentra-se na epiderme, epitélio vaginal, secreção sebácea e unhas Penetra muito pouco na BHE Atinge [ ] terapêutica no tecido cerebral Metabolismo hepático Eliminação: bile e fezes (metabólitos inativos) Não há necessidade de ajustes na IR

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Itraconazol Interações medicamentosas Antiácidos e beta-bloqueadores:  absorção Rifampicina e Fenitoína:  nível plasmático do Itraconazol Aumenta o nível sérico da ciclosporina -  nefrotx  [ ] tolbutamida, aztemizol, terfenadina e warfarina Efeitos Adversos (5 a 8%) Náusea, dor abdominal, tonteira, cefaléia Elevação de transaminases Leucopenia

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Itraconazol Espectro de ação semelhante ao Fluconazol Aspergillus Pseudallescheria boydii Resistência cruzada com o fluconazol ?? Oportunistas geralmente resistentes a Anfotericina B

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Variconazol Derivado do fluconazol Absorvido por via oral com biodisponibilidade > 80% Meia vida: 6 horas Ligação protéica: 65% Metabolismo hepático Eliminação renal – 80% sob a forma de metabólitos

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Variconazol Boa distribuição nos líquidos e tecidos orgânicos Atinge [ ] terapêutica no LCR (50%) e no SNC (2x a [ ] sérica) Interações medicamentosas  [ ] variconazol: eritromicina, ritonavir, omeprazol  [ ] variconazol: ciclosporina, rifampicina, rifanbutina Variconazol  nível sérico da ciclosporina, warfarina

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Variconazol Espectro de ação Candida Aspergillus Fusarium Penicillium Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Paracocidioides brasiliensis Pseudallescheria boydii Dermatófitos

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Variconazol Não tem boa ação sobre Sporothrix schenckii Ativo contra Candida resistente ao fluconazol (C. glabrata e C. kruzei) Efeitos adversos Alteração da visão (15%) - reversível Náuseas, vômitos, dor abdominal Elevação de transaminases e fosfatase alcalina – altas concentrações

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Fluorcitocinas Mecanismo de ação Fluorcitocina  5-fluoracil no fungo  fosforilado e incorporado ao RNA Bloqueia a síntese de ácido nucléico e de proteínas Ácidos nucléicos e proteínas

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Fluorcitocinas Absorvida por via oral Não sofre acúmulo no organismo Difunde-se bem no LCR Excreção renal – maior parte na forma ativa Sinergismo de ação com anfotericina B – tto da candidíase sistêmica e criptococose Emergência de cepas mutantes resistentes Não deve ser usada junto com AZT (hematotx)

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Equinocandinas - Caspofungina Fungicida inibem a glucana sintetase – bloqueiam a formação da glucana da parede celular Lise osmótica Síntese de Glucano da Parede celular EQUINOCANDINAS

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Equinocandinas - Caspofungina Pneumocandina semi-sintética solúvel em água Não é absorvida por via oral Administração IV na forma de acetato Ligação protéica: 80 a 96% Meia vida: 9 a 10 horas Eliminação hepática Bem tolerada – efeitos adversos mínimos Ação contra Candida, Aspergillus e Histoplasma

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS RESISTÊNCIA INTRÍNSECA Anfotericina B Candida lusitaniae Fluconazol Candida kruzei Candida glabrata

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS NOVOS ANTIFÚNGICOS Equinocandinas Papulocandinas Muluncandinas Sordarinas Nicomicinas Triazóis de 3ª geração Posaconazol Ravuconazol Síntese de quitina da Parede celular NICOMICINAS Síntese de Glucano da Parede celular EQUINOCANDINAS Síntese de protéica SORDARINAS

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS NOVOS ANTIFÚNGICOS Equinocandinas Papulocandinas Muluncandinas Sordarinas Nicomicinas Triazóis de 3ª geração Posaconazol Ravuconazol Síntese de quitina da Parede celular NICOMICINAS Síntese de Glucano da Parede celular EQUINOCANDINAS Síntese de protéica SORDARINAS