Métodos de Investigação Epidemiológica em Doenças Transmissíveis Ensaio clínico Métodos de Investigação Epidemiológica em Doenças Transmissíveis

Ensaio Clínico Definição Avaliação da eficácia e segurança de um novo produto; nova formulação ou combinação de produtos; ou nova indicação clínica para um produto já existente Considerações Éticas - Experimentação em seres humanos

Ensaio Clínico Conceitos chaves Fases de um ensaio clínico Seleção de Participantes Randomização/Mascaramento Documentação Comitês de Monitoramento

PRESENTE FUTURO Doença Intervenção 1 Não Doença Amostra Doença (placebo) Doença População Não Doença Passos: 1. Selecionar amostra da população de refer6encia 2. Medir as variáveis antes do início do estudo 3. Aleatorização dos participantes 4. Aplicar o produto a ser comparado 5. Seguir as coortes 6. Medir as variáveis de efeito Adaptado de Hulley & Cummings, 1988

Aspectos Éticos Riscos da intervenção vs. Benefícios potenciais Participantes devem ser informados de todos os aspectos do ensaio e consentimento informado por escrito deve ser obtido A melhor intervenção disponível para comparação deve ser usada Grupo controle deve ser assegurado a oportunidade de receber o tratamento mais efetivo ao final do estudo Protocolos devem ser revistos e aprovados pelo comitê ético institucional (CEP) e/ou nacional (CONEP)

Questões Éticas : Ensaios Clínicos Guias oficiais: Declaração de Helsinki (WHA, 1996) International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subject (CIOMS, 1993) Guidelines for Good Clinical Practice for Trials on Pharmaceutical Products (WHO, 1995)

Objetivos do ensaio Deve ser claramente definido no protocolo Especificar: produto, dosagem, via de administração, característica dos pacientes recrutados, efeito esperado e parâmetros a serem medidos O delineamento, cálculo do tamanho da amostra, monitoramento, interpretação dos resultados depende dos objetivos

Definição de Caso Ensaios terapêuticos - Recrutamento de pacientes Estudos profiláticos - Vigilância de casos incidentes

Classificação dos Ensaios Clínicos Fases I a IV de acordo com: Nível de Complexidade Estágio de desenvolvimento do produto Objetivo da avaliação

Fase I Primeiro estágio na avaliação de um produto farmacêutico em humanos Precedido dos estudos em modelos animais de experimentação Usualmente realizados no país que o produto é fabricado/desenvolvido Conduzido sobre supervisão médica rigorosa Objetivo principal: avaliação segurança, toxicidade e farmacocinética

Fase II Ensaios clínicos piloto limitado a pequeno número de participantes Requer grupo de comparação Avalia a toxicidade do produto nos indivíduos Avalia dose-resposta Objetivo Principal: determinação preliminarmente da atividade terapêutica da droga ou a atividade imunogênica da vacina

Ensaio Clínico Fase II Fase IIa Estudo de Vacinas: desafio por infecção artificial artificial depois da imunização para determinar o efeito protetor da vacina candidata Fase IIb Avalia eficácia sob condições naturais de desafio exposição natural à infecção em áreas de transmissão

Ensaio Clínico Fase III Essencial para registro e aprovação de novo produto farmacêutico Grande número de participantes Deve ser conduzido sob condições similares a práticas futuras rotineiras de intervenção Essencialmente delineados como estudos randomizados, duplos-cegos, controlados Principal objetivo: demonstrar a eficácia e segurança a curto e longo prazo

Ensaio Clínico Fase IV Conduzido após aprovação, registro e distribuição do produto Avalia a ocorrência de efeitos adversos raros ou desconhecidos

Ensaio Clínico Fase IV Em intervenções de saúde pública permite avaliar estratégias operacionais para administrar a intervenção determinar a duração da proteção avaliar o efeito da intervenção em diferentes cenários epidemiológicos avaliar o impacto epidemiológico da intervenção na transmissão da doença

Delineamento do Ensaio Clinico Pelo menos 2 grupos de estudos: Grupo de intervenção Grupo Controle Alocação aleatória e mascarada dos participantes dos grupos de estudo Grupo Controle recebe a substância sem efeito farmacológico (Placebo) ou o produto com efeito conhecido Ensaio clínico randomizado placebo controlado

Seleção dos Participantes Critérios de elegibilidade Claramente definido no protocolo Participantes representam o grupo de indivíduos para o qual o produto foi desenvolvido Geralmente restrito a indivíduos que compartilham algumas características gerais Em ensaios de vacinas - selecionar áreas de maior transmissão População estável, com baixa taxa de migração para seguimento dos participantes.

Seleção dos Participantes Critérios de Exclusão Definido no protocolo Situação especial de risco Mulheres grávidas Crianças desnutridas Indivíduos em uso de outras drogas com potencial de interação química Doenças crônicas Participantes devem ser retirados do estudo se forem observadas reações adversas graves

Alocação da intervenção Aleatorização Processo de distribuição ao acaso dos pacientes ou voluntários sadios às diferentes intervenções em comparação Objetivo: garantir uma distribuição balanceada de participantes aos grupos de comparação Aleatorização em bloco: Usado para assegurar o balanceamento entre grupos quando o estudo é pequeno

Mascaramento Usado para evitar viés de observador durante o seguimento clínico/laboratório Produtos usados nos grupos de estudo devem ter aspecto semelhante em tamanho, cor, formato e gosto Sistema de codificação específico deve ser estabelecido e ficar sob guarda do monitor clínico ou comitê revisor

Manual de Operação Standard Operating Procedures (SOPs) Instruções por escrito para procedimentos clínicos, laboratoriais e de gerência Todas as atividades a serem desenvolvidas devem ser pré-estabelecidas Permitir/possibilitar monitores externos supervisionar a qualidade do estudo e a aderência ao protocolo

Tamanho do estudo Comparação da proporção de cura no grupo sob intervenção vs. o grupo controle: Valor mínimo da diferença a ser detectada entre os grupos Razão entre o número de participantes no grupo 1 e 2 Nível de significância (a=5%) Poder estatístico do teste (1-b=80-90%)

Estimativas do Tamanho da Amostra Necessidade de ajustar por outros fatores: Número desigual de participantes em cada grupo Interesse em fazer análise estratificada de subgrupo Interesse em análise interina (interim analysis), i.e. Antes do fim do estudo

Estimativas do Tamanho da Amostra Ensaios de Vacinas Em estudos de avaliação de vacina, comparar-se taxas de incidência baseadas em pessoa-tempo de exposição Cálculo do tamanho da amostra é similar ao estudo de coorte

Documentação Ensaios clínicos para registro de novos produtos devem ser conduzidos com os padrões do GCP (Good Clinical Practice) Documentação e monitoramento estrito são mandatórios Informação sobre o produto/procedimento Protocolo do estudo Manual de operação Registros do monitor Formulário de registro de caso

Plano de análise deve fazer parte do protocolo Análise estatística Plano de análise deve fazer parte do protocolo Identificar o efeito primário e secundário a ser avaliado e como serão comparados Evitar análise estatística com múltiplas testagens que poderiam levar a diferenças significativas sem fundamentação científica

Análise estatística Primeira Etapa Determinar a comparabilidade dos grupos de estudo relativo às características que possam estar associadas com a intervenção ou risco da doença, incluindo idade, sexo, gravidade da situação clínica e tempo de doença.

(quando comparado ao grupo controle) Análise estatística Segunda Etapa Comparação de proporções de cura Teste de qui-quadrado e estimativas de Intervalo de Confiança de 95% Análise do benefício adicional da intervenção dentro dos limites do IC 95% (quando comparado ao grupo controle)

Análise estatística Terceira Etapa Cálculo da eficácia da intervenção % falha no grupo placebo – % falha no grupo de intervenção Eficácia = % falha no grupo placebo

Doença Grupo Sim Não Total 5 45 50 37 13 50 Total 42 58 100 Experimental 5 45 50 Placebo 37 13 50 Total 42 58 100 EF = [(37/50) - (5/50)] (37/50) = 86.5% Effcácia = 1 - RR onde: Risco Relativo (RR) = 0.14 Eficácia = 1 - 0.14 = 86.5% (68.5% - 94.2%)

Análise estatística Pessoa tempo de seguimento - comparação baseada em densidade de incidência Interim análise-- recomendado para estudos de longa duração Intenção de tratamento -- incluir todos os indivíduos que iniciaram o ensaio clínico. Todos os casos que foram retirados do estudo por efeitos colaterais ou que não foram seguidos são considerados como falha terapêuticas

Eficácia da combinação artemisina+mefloquina vs mefloquina no tratamento da malária por P. falciparum Pacientes Tratamento Falha Cura Perdas Avaliados Randomizados Artemisina + Mefloquina 26 194 20 220 240 Mefloquina 94 136 10 230 240 Total 120 330 30 450 480 Eficácia considerando somente os pacientes que completaram o seguimento (94/230) - (26/220) = = 71.1% (57.2 - 80.5) (94/230)

Intenção de tratamento Eficácia da combinação artemisina+mefloquina vs mefloquina no tratamento da malária por P. falciparum Intenção de tratamento Tratamento Falha Cura Artemisina + Mefloquina 46 (26 + 20) 194/240 Mefloquina 104 (94 + 10) 136/240 Total 150 330/480 (104/240) - (46/240) Eficácia considerando intenção de tratamento = = 55.8% (40.5-67.1) (104/240)

Comitê Independente de Seguimento Obrigatório para algumas agências reguladoras: Supervisão de todas as etapas do ensaio clínico Verificar aderência ao protocolo Assegurar aceitabilidade científica e ética O comitê deve ter autoridade para terminar o estudo em caso de reações adversas graves não previstas

Roteiro para delineamento de Ensaio Clínico Formule com clareza a pergunta Esclareça as questões Éticas Defina os critérios de elegibilidade e definição de caso Descreva as intervenções que serão aplicadas aos grupos de comparação Descreva os métodos de recrutamento e alocação dos participantes à intervenção

Roteiro para delineamento de Ensaio Clínico Descrever os métodos para avaliar o efeito da intervenção Descrever a metodologia para seguimento dos participantes Calcule o tamanho da amostra Descreva as etapas de análise de dados