TRATAMENTO DA BRONQUIOLITE E DA ASMA ABORDANDO NOVAS CONDUTAS DRA. REGINA TERSE MEMBRO DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PEDIATRIA DEPARTAMENTO CIENTÍFICO DE PNEUMOLOGIA PEDIÁTRICA SALVADOR – BAHIA - 2013 REGINA.RAMOS@UFBA.BR

INTRODUÇÃO BRONQUIOLITE AGUDA VIRAL Infecção do trato respiratório inferior: causa mais comum de admissão hospitalar em menores de 1 ano de idade Pico de hospitalização: 3 e 6 meses de idade - 1 a 3% dos bebês infectados requerem hospitalização Caráter sazonal e associados a infecções virais: VRS Últimos 20 anos aumento dos casos de BAV: ??? The Open Microbiology Journal, 2011, 5, (Suppl 2-M6) 159-164

PATOGÊNESE E FISIOPATOLOGIA Epitélio da via aérea Ação direta do vírus por infecção Necrose e dano ciliar Resposta inflamatória por danos indiretos Obstrução bronquiolar: edema, acúmulo de muco e de debris celulares Persistência do dano celular por semanas ou meses Paediatric Respiratory Reviews 11 (2010) 39–45

CONDUTA TERAPÊUTICA Cuidados de suporte; maioria tratados em casa SpO2: maior determinante da permanência hospitalar - em ar ambiente > 94% (estágio da doença, fatores clínicos, condição social) Aspiração nasal: 83% dos médicos – ausência de ensaios clínicos Alimentação sonda NG/hidratação venosa: crianças com dificuldade de alimentação, com desconforto respiratório importante, exaustão respiratória, muita secreção nasal Effect of oxygen supplementation on length of stay for infants hospitalized with acute viral bronchiolitis. Pediatrics 2008; 121: 470–475.

BRONQUIOLITE AGUDA VIRAL ABORDAGEM TERAPÊUTICA Medidas de suporte: oxigenioterapia reposição de fluidos Terapia dirigida alívio obstrução: sibilância air trapping  resist. VAI Cuidados Intensivos e ventilação mecânica Respiratory Care 2003;48:209-233 An Pediatr (Barc). 2011; 4: 345-49

ABORDAGEM TERAPÊUTICA FISIOTERAPIA TORÁCICA Aspirado naso-faríngeo Clearance destas secreções têm um impacto positivo no trabalho da respiração e provê alívio dos sintomas Ação melhorada com o uso do broncodilatador Não há força de evidência sobre a recomendação da aspiração de secreção nasal – recomenda-se uma triagem inicial Respiratory Care2003;48(3):209-2231 Evidence based guideline for the management of bronchiolitis, 2008

BAV: ABORDAGEM TERAPÊUTICA MEDICAMENTOSA Aumento da produção de muco Desgarramento do epitélio necrosado para dentro lúmen brônquico Edemas da mucosa e do interstício Broncoconstricção mediada por via humoral e neuronal Terapia dirigida à obstrução Lancet 2006; 368:312-22

ABORDAGEM TERAPÊUTICA FATORES ASSOCIADOS RESPOSTA AO BRONCODILATADOR Quanto maior papel da broncoconstricção, mais efetivo o β2 agonista alívio sintomas Pobre penetração do aerossol em vias aéreas periféricas (aerossóis super-finos) Mais efetiva em estágios precoces da doença Pediatr Respir Reviews 2002;3:298-302 Respiratory Care 2003; 48:209-233 Current Opinion in Pediatrics 2005;17: 62-66 The Cochrane Library 2007;1

RECOMENDAÇÃO USO DE BRONCODILATADORES Não devem ser usados rotineiramente no manejo terapêutico da bronquiolite Cuidadosa utilização inicial: -adrenérgica e -adrenérgica deverá ser tentada Broncodilatadores continuados: somente se existir resposta clínica positiva documentada por medidas objetivas de avaliação Salbutamol: pacientes não hospitalizados → modesta melhora na SpO2 e/ou escores clínicos Estudos em pacientes hospitalizados: não demonstraram mudanças clínicas Estudos revisados: uso de -adrenérgicos não ↓ a duração da doença ou hospitalização Experiência clínica: melhora clínica após -adrenérgicos Subcommittee on Diagnosis and Management of Bronchiolitis, Pediatrics 2006. The Cochrane Library, 1, 2007 Therapeutics and Clinical Risk Management 2008:4(5) 895–903

ABORDAGEM TERAPÊUTICA O PAPEL DA ADRENALINA Atividade α adrenérgica agonista → melhora edema intersticial e no edema de mucosa A adrenalina nebulizada concorreria para uma melhora clínica entretanto pouco sustentada Alguns estudos sugerem: epinefrina poderá ser preferida ao -adrenérgico para uso inicial na emergência e em pacientes hospitalizados – deverá ser feita uma triagem Melhora clínica: justifica-se continuação do seu uso Paediatr Infect Dis J,2003;22:S83-8. Current Opinion in Pediatrics,2005; 17(1):62-66. Lancet 2006; 368:312-23 .The Cochrane Library, 1, 2007

O PAPEL DO CORTICOSTERÓIDE Hipótese mecanicista: ação anti-inflamatória → redução do desgarramento celular → alívio da obstrução da via aérea Revisão Sistemática (2010) Corticosteróides inalados: não devem ser utilizados rotineiramente - nenhum benefício no curso da doença aguda: sem evidência Três estudos: ensaios clínicos randomizados: predomínio de riscos (exposição desnecessária a medicamentos, com potenciais efeitos adversos) frente a benefícios (possibilidade de melhoria no seguimento a alguns pacientes, porém dados são contraditórios e não consistentes) Therapeutics and Clinical Risk Management 2008:4(5) 895–903. Cochrane Database Syst Rev. 2008 An Pediatr-Barc. 2010

PAPEL DOS CORTICOESTEROIDES Corticosteróides orais: os ECRC são escassos e pouco significativos; existe um equilibrio entre riscos potenciais e benefícios: crianças atendidas em urgências com orientação para uso oral durante 3 a 5 dias Corticosteróides parenterais: ECRC são escassos e pouco significativos - existe um equilibrio entre riscos potenciais e benefícios Therapeutics and Clinical Risk Management 2008:4(5) 895–903. Cochrane Database Syst Rev. 2008 An Pediatr-Barc. 2010

ABORDAGEM TERAPÊUTICA O PAPEL DA RIBAVIRINA Droga anti-viral (FDA) → inibe síntese da proteína F do VSR → ↓ replicação viral → ↓ resposta IgE específica Espectro de atividade in vitro: VSR, adenovírus, vírus do sarampo, Influenza A e B, Para-influenza e outros Administração trabalhosa com prejuízo aos cuidadores de saúde → questiona-se segurança e economia Indicações controversas: não devem ser utilizadas de rotina na criança com bronquiolite Deverá ser considerada em situações altamente selecionadas: BAV por VRS curso grave, com co-morbidade (imunodeficiência, cardiopatia congênita, displasia bronco-pulmonar) Grande número de ECRC → N pequeno → resultados inconsistentes e contraditórios Current Opinion in Pediatrics,2006; 17(1):62-66. Pediatrics 2006,;118:1774-1793. The Cochrane Library, 1, 2007

ABORDAGEM TERAPÊUTICA O PAPEL DO ANTIBIÓTICO Somente deverá ser utilizado em crianças com bronquiolite que têm evidências específicas da coexistência de infecção bacteriana (0,2% não entubados e 26% entubados) Quando infecção bacteriana presente: deverá ser tratada da mesma maneira quando sem bronquiolite – OMA / ITU Aproximadamente 25% de bebês hospitalizados com bronquiolite têm evidência radiográfica de atelectasias ou infiltrados  má interpretação de infecção bacteriana Pediatrics, 2006;118(4):1772-1793. Evidence based guideline for the management of bronchiolitis, 2008

ABORDAGEM TERAPÊUTICA OUTRAS TERAPÊUTICAS Mistura Hélio/Oxigênio Melhorar fluxo laminar e diminuir turbulência das vias aéreas estreitadas; Evidências atuais são esparsas, conflitantes e sem poder; Terapia com Surfactante Diminuir a tensão superficial em alvéolos e bronquíolos; Aumenta patência dosalvéolos e pequenas vias aéreas; Aumenta produção macrófagos alveolares; Melhora mecânica pulmonar e troca de gases; Current Opinion in Pediatrics,2005; 17(1):62-66. Therapeutics and Clinical Risk Management 2008:4(5) 895–903. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14;(4):CD006915

O PAPEL DA SOLUÇÃO SALINA HIPERTÔNICA NEBULIZADA Balanço risco-benefício: todos os ECRC confirmam a ausência de efeitos adversos (ainda que existam há um pequeno tamanho amostral alcançado); O efeito secundário teórico e conhecido: broncoespasmo agudo – não relatado nestes ECRC por usarem o broncodilatador conjuntamente; Relação entre riscos e benefícios: benefícios em dias de hospitalização, melhora clínica nos três primeiros dias e potencial diminuição da hospitalização, seguindo-se os custos: uso francamente favorável.

PREVENÇÃO Prevenção: para diminuir a frequência e gravidade da BAV em populações de risco: prematuros, DBP, cardiopatas congênitos e medidas higiênicas básicas, além de imunoprofilaxia parenteral Medidas preventivas gerais para diminuir a infecção nosocomial por VSR – desde 1956 este tema é bastante conhecido Tratamento preventivo para diminuir as sibilâncias recurrentes posteriores a um episódios de BAV, principalmente em menores de 3 anos

ASMA CONSIDERAÇÕES INICIAIS Doença inflamatória crônica – caráter heterogêneo na imunopatologia, fenótipos clínicos, resposta terapêutica e história natural Melhor caracterizada como uma síndrome, envolvendo múltiplos fenótipos. Bom exemplo das interações gene-ambiente: envolvimento de múltiplos fatores ambientais e genéticos Diagnóstico clínico: episódios de falta de ar tipicamente associados à sibilância, sensação de “aperto” no peito e tosse Características: reversibilidade da obstrução das vias aéreas, hiper-responsividade brônquica e inflamação das vias aéreas

ASMA E O REMODELAMENTO BRÔNQUICO Remodelamento brônquico: sub-tratamento da inflamação das vias aéreas? Pode não resultar diretamente do processo inflamatório e sim de outros fatores, inclusive os genéticos Lesões teciduais são irreversíveis, na grande maioria, e ocupam um papel importante na disfunção das vias aéreas na asma As razões para a variabilidade no curso clínico da asma –persistência em alguns indivíduos e progressão em outros? Diagnóstico precoce e o controle adequado da asma, especialmente na faixa pediátrica, devem ser os objetivos principais na abordagem do tratamento Barbato A et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 975-81

ELEMENTOS QUE MARCAM GRAVIDADE DA ASMA Balkisson R. Primary Care: Clinics in Office Practice 2008; 35: 41-60

POR QUE CONTROLAR A ASMA? O controle da asma diminui Internações Exacerbações Gastos Absenteísmo escolar Falta ao trabalho Mortalidade Não existe cura É doença crônica Melhora a qualidade de vida Prevalência aumentando (em alguns países)

DIAGNÓSTICO DA ASMA História clínica e sintomas característicos de qualquer um destes Episódios recorrentes de sibilos Tosse ( principalmente noturna) Tosse ou sibilos após exercício físico Tosse, sibilos ou aperto torácico após exposição a alérgenos, poluentes, infecções virais, irritantes, mudanças clímáticas, emoções “Resfriado no peito” que dura mais de 10 dias para curar Aperto no “peito”/ dificuldade respirar recorrente Medidas de função pulmonar Espirometria Pico de fluxo Medida de hiperresponsividade de vias aéreas / estado alérgico Adaptado de www.ginasthma.org

DESAFIO NO MANEJO ATUAL DA ASMA EM PEDIATRIA Nos primeiros anos de vida: identificação de qual paciente deve ser alvo principal de tratamento - quais pacientes se tornarão asmáticos futuros Baseia-se atualmente em estudos de coorte e em Índices Preditivos de Asma, medidas clínicas de fácil aplicação Medidas outras de fácil aplicação: ACT (testes de Controle de Asma), utilizados na prática clínica para ajuste de doses e reescalonamento dos asmáticos nas diferentes etapas de tratamento (Guias- NAEPP e GINA)

ÍNDICES PREDITIVOS DE ASMA Um IPA + aos 3 anos de idade foi associado a 76% de chance de asma ativa entre 6 e 13 anos de no “Tucson Children’s Respiratory Study” comparado com 5% de chance de asma ativa naquelas crianças com IPA negativo aos 3 anos Castro-Rodriguez et al., Am J Respir Crit Care Med, 2000;162:1403-6. Guilbert TW et al., J Clin Immunol, 2004; 114:1282-7

OBJETIVOS DO TRATAMENTO Alcançar e manter o controle dos sintomas Manter o nível de atividades normal, incluindo exercícios Manter função pulmonar o mais próximo do normal possível Evitar exacerbações Evitar efeitos adversos das medicações Evitar mortalidade por asma Adaptado de www.ginasthma.org

PRINCÍPIOS TERAPÊUTICOS DA ASMA Asma pode ser efetivamente controlada na maioria dos pacientes suprimindo a inflamação e tratando a broncoconstrição e seus sintomas Via inalatória é a preferida Intervenção precoce para evitar fatores de risco pode reduzir necessidade de medicação Bacharier LB. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2008, 8:158–162

COMO CONTROLAR A ASMA EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES? Definir o fenótipo Verificar os fatores desencadeantes Procurar comorbidades Escolha de variáveis clínicas e laboratoriais Educação do paciente Checar a profilaxia ambiental Uso correto de medicamentos Checar a aderência Atualização científica e medicina baseada em evidências Seguir guidelines e diretrizes 27

NAEPP – GUIA DE MANEJO PARA CRIANÇAS ENTRE 0 E 4 ANOS Etapa 1 (asma intermitente): β2 agonista de curta ação, SN Etapa 2 (asma persistente leve): CI baixa dose (nível evidência A), antileucotrieno (A) ou cromoglicato (evidência B) Etapa 3 (asma persistente moderada a grave): doses média CI Etapa 4 (asma persistente moderada a grave): doses média CI + antileucotrieno OU β2 longa duração (D) Etapa 5 (asma persistente moderada a grave): doses altas CI + antileucotrieno OU β2 longa duração (D) Etapa 6 (asma persistente moderada a grave): doses altas CI + antileucotrieno OU β2 longa duração e/ou corticoesteróide oral (D) Adaptado de J Allergy Clin Immunol 2007; 120:S94-138

NAEPP – GUIA DE MANEJO PARA CRIANÇAS ENTRE 5 E 11 ANOS Etapa 1 (asma intermitente): β2 agonista de curta ação, SN Etapa 2 (asma persistente leve): CI baixa dose (nível evidência A), antileucotrieno (A) ou cromoglicato ou teofilina (B) Etapa 3 (asma persistente moderada a grave): doses média CI isolado ou doses baixas de CI + β2 longa duração. Antagonista de receptor de leucotrieno ou teofilina (B) Etapa 4 (asma persistente grave): doses média CI + β2 longa duração (B); alternativa: doses médias CI, anti-leucotrieno ou teofilina (B) Etapa 5 (asma persistente grave): preferir: doses altas CI e β2 longa (B) , alternativas: doses altas CI e/ou antileucotrieno OU teofilina (B). Considerar omalizumab para os alérgicos Etapa 6 (asma persistente grave): doses altas CI + β2 longa duração e/ coricoesteróide oral (D); alternativa: doses altas CI + antileucotrieno ou teofilina e corticoesteróide oral (D). Considerar omalizumab Adaptado de J Allergy Clin Immunol 2007; 120:S94-138

NAEPP – GUIA DE MANEJO PARA > 12 ANOS Etapa 1 (asma intermitente): β2 agonista de curta ação, SN Etapa 2 (asma persistente leve): CI baixa dose (nível evidência A), antileucotrieno (A), cromoglicato ou teofilina (B) Etapa 3 (asma persistente moderada): doses média CI; ou doses baixas de CI + β2 longa duração ou doses baixas de CI +anti-leucotrieno(A), teofilina (B) ou antileucotrieno Etapa 4 (asma persistente grave): doses média CI + β2 longa duração (B); Etapa 5 (asma persistente grave): preferir: doses altas CI e β2 longa (B). Considerar omalizumab para os alérgicos Etapa 6 (asma persistente grave): doses altas CI + β2 longa duração e corticoesteróide oral. Considerar omalizumab Adaptado de J Allergy Clin Immunol 2007; 120:S94-138

CONCLUSÕES A inflamação é o denominador comum da diversidade fenotípica da asma O tratamento tradicional de alívio da asma não atua na inflamação Por outro lado, o tratamento da inflamação das vias aéreas, com corticosteróides inalados (ICS), reduz a inflamação local e melhora a função pulmonar, mas sem interferir na evolução da história natural da doença O grande desafio no manejo atual da asma, especialmente nos primeiros anos de vida, é a identificação de quais pacientes se tornarão asmáticos futuros Independente do guia de tratamento utilizado, impõem-se o reconhecer o paciente individualmente, estabelecendo ajustes clínicos, gerando maior aderência e sucesso em seu manejo. 31