Erros Inatos do Metabolismo: Terapia Nutricional Prof. Dr. José Simon Camelo Jr. Nutrição e Metabolismo em Pediatria Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo jscamelo@fmrp.usp.br

EIM - História Sir Archbald Garrod, 1908: Royal College of Physicians of London: Inborn Errors of Metabolism Alcaptonúria, pentosúria benigna, albinismo e cistinúria, tratamento não modifica a doença Herança autossômica recessiva, doenças crônicas e leis Mendelianas Følling, 1934: Fenilcetonúria (PKU) – retardo mental grave Tratamento com restrição dietética de Phe

EIM - História Scriver, 2001: mais de 500 doenças atribuíveis a defeitos herdados Raros individualmente MAS significantes coletivamente Apresentação variada, virtualmente em QUALQUER tecido ou órgão corporal Diagnóstico preciso é importante para o TRATAMENTO e PREVENÇÃO em outros membros da família

EIM – Conseqüências Primárias 5 neg Membrana 2 A fora 1 A dentro B C Holoenzima 3 4 D Apoenzima + co-fator E F 6

EIM – Fisiopatologia Acúmulo de substrato: Envolvem enzimas mutantes responsáveis por processos de degradação Metabólitos geralmente hidrossolúveis: Aminoacidopatias Acúmulo de Ácidos Orgânicos Refletem-se em rápidos acúmulos em plasma e urina Acúmulo de lipídeos complexos hidrofóbicos: Limitam-se a tecidos como o SNC, por exemplo Diagnóstico mais difícil

EIM – Fisiopatologia Acúmulo de substrato: Mucopolissacaridoses / Doenças de Depósito O acúmulo é o principal fator fisiopatológico Acúmulo de um mucopolissacáride serve como screening, mas o metabolismo de 1 MPS envolve pelo menos 10 enzimas lisossomiais Qualquer uma pode estar alterada Diagnóstico exige demonstração da enzima alterada no tecido apropriado Leucócitos ou cultura de fibroblastos de pele

EIM – Fisiopatologia Acúmulo de metabólito normalmente menor: Produto em excesso de uma reação de importância geralmente trivial Galactosemia Cataratas Acúmulo de Galactitol Leucodistrofia de células globóides de Krabbe Acúmulo de Psicosina Desmielinização desproporcional ao acúmulo de galactocerebrosídeo

EIM – Fisiopatologia Deficiência de um produto: Doença depende da importância do produto Exemplos: Hipotireoidismo Congênito – deficiência de hormônio tireoidiano – Cretinismo e bócio Deficiência de Transcobalamina II – deficiência de vitamina B12 – Anemia megaloblástica Doença de Hartnup – deficiência de niacinamida – condição semelhante à Pelagra Intolerância Protéica Lisinúrica – deficiência de ornitina – Hiperamonemia recorrente

EIM – Fisiopatologia Deficiência de um produto pode estar associada ao acúmulo de substrato tóxico (duplo mecanismo fisiopatológico): Acidúria arginino-succínica – UCD Deficiência de conversão de ácido succínico em arginina Deficiência de arginina e de ornitina Depleção de ornitina na mitocôndria Acúmulo de carbamil-fosfato e NH3 Hiperamonemia e encefalopatia “Roubo” e “Seqüestro” metabólicos

EIM – Fisiopatologia Fenômenos metabólicos secundários geram conseqüências que ocorrem além dos efeitos imediatos causados por deficiências enzimáticas ou defeitos de transporte Hiperglicinemia cetótica / Acidemia Propiônica Acúmulo de glicina secundário a efeitos metabólicos secundários em pacientes com defeitos primários no metabolismo do ácido propiônico Acidemias Orgânicas (Metilmalônica) Acúmulo acentuado de glicina, cetoacidose grave e hiperamonemia

Erros Inatos são herdados! Doenças autossômicas recessivas: Maioria das doenças metabólicas herdadas Mendelianas, defeitos em gene único Doença se expressa em homozigotos, com 2 mutações, nem sempre iguais, no mesmo gene Raros: Mutação de novo Isodissomia uni-parental Consangüinidade: Mesma mutação recessiva rara

Erros Inatos são herdados! Doenças recessivas ligadas ao X: Sexo masculino, mutação de um gene no cromossomo X → DOENÇA Mutações novas representam até ⅓ dos casos, quando mães NÃO são portadoras Exemplo: Doença de Hunter Mucopolissacaridose do tipo II Doença de herança recessiva ligada ao X Herança materna ou mutação nova

Erros Inatos são herdados! Doenças autossômicas dominantes: Contribuem POUCO como causas de doenças metabólicas herdadas, embora sejam causas comuns de doenças genéticas Enzimas e proteínas de transporte geralmente NÃO são ligados a processos ou interações que envolvam dominância 1 indivíduo – 1 dos pais afetado ou MUTAÇÃO NOVA Sexos igualmente afetados Conceito de PENETRÂNCIA é importante Exemplos: Síndrome de Marfan, Amiloidose Hereditária, Esferocitose Hereditária, Porfiria Aguda Intermitente

Erros Inatos são herdados! Herança mitocondrial: mtDNA: molécula de DNA pequena, circular e de dupla-cadeia Genes codificando produção de RNA ribossomal e tRNA necessários à síntese de proteínas mitocondrial e algumas proteínas envolvidas no transporte de elétrons na mitocôndria (maioria das proteínas → DNA nuclear) Origem do mtDNA: ÓVULO MATERNO mtDNA e mitocôndrias do espermatozóide perdem-se HERANÇA MITOCONDRIAL É MATERNA!!!

Fontes de Confusão Diagnóstica Confusão com condições adquiridas comuns: INFECÇÕES Hepatites, enterovírus, mononucleose, toxoplasmose e CMV congênitos, arbovírus, herpes-vírus INTOXICAÇÕES Depressores SNC, anti-histamínicos, anti-convulsivantes, etanol, salicilismo, amiodarona, cardiomiopatia por ACTH DEFICIÊNCIAS NUTRICIONAIS Deficiência de vitaminas B1 e B12 PROBLEMAS HEMATOLÓGICOS Hemoglobinopatias, linfomas, histiocitose com má-evolução

Fontes de Confusão Diagnóstica Confusão causada por associação com doenças intercorrentes: OMA resistente ao tratamento: problema comum em crianças com mucopolissacaridoses NEUTROPENIA: GSD tipo Ib Algumas Acidemias Orgânicas SEPSE NEONATAL por E.coli: Galactosemia

Fontes de Confusão Diagnóstica Confusão proveniente de heterogeneidade genética: Entre as doenças metabólicas herdadas, duas ou mais doenças clinicamente semelhantes podem ser causadas por mutações em genes completamente diferentes Exemplo: DOENÇA DE SANFILIPPO: MPS, grupo de doenças clinicamente indistinguíveis, causadas por defeitos em diferentes enzimas envolvidas na degradação do HEPARAN SULFATO, um glicosaminoglican Implicação importante: ERRO DIAGNÓSTICO

EIM: Classificação por Grupos Defeito de síntese ou catabolismo de moléculas complexas (doenças de depósito) Sinais e sintomas permanentes e progressivos Doenças Lisossomiais: Mucopolissacaridoses Esfingolipidoses Glicoproteinoses Distúrbios do transporte da membrana Doenças Peroxissomiais: Zellweger, Adrenoleucodistrofia, etc

EIM: Classificação por Grupos Manifestações clínicas das doenças do Grupo 1 em todas as faixas etárias Hidropsia fetal, ascite Achados dismórficos Hepato-esplenomegalia Discrasias sanguíneas Alterações esqueléticas Alterações oculares Hipotonia e convulsões Alterações de pele Fácies grotesco Limitação articular Neurodegeneração aguda Involução DNPM Mieloneuropatias subagudas Deficiência auditiva

EIM: Classificação por Grupos Defeito no metabolismo intermediário Intoxicação aguda e crônica Aminoacidopatias Fenilcetonúria Tirosinemias, etc Acidemias Orgânicas Doenças do Ciclo da Uréia Intolerância aos Açúcares Galactosemia Intolerância à Frutose

EIM: Classificação por Grupos Manifestações clínicas de intoxicação aguda das doenças do Grupo 2 Acidose metabólica Desidratação Alcalose respiratória Vômitos Hiperamonemia Letargia e coma Hipoglicemia Cetose Hiperglicemia Icterícia Insuficiência hepática Hepatomegalia Complicações tromboembólicas Odor anormal

EIM: Classificação por Grupos Defeito na produção e utilização de energia Metabolismo intermediário de fígado, músculo e cérebro Doenças de Depósito de Glicogênio Hiperlacticemias Congênitas Doenças Mitocondriais Defeitos de β-Oxidação de Ácidos Graxos Medium chain (MCAD) Short chain Long chain Very Long chain Déficit transporte de carnitina, etc

EIM: Classificação por Grupos Manifestações clínicas das doenças do Grupo 3 em todas as faixas etárias Hipoglicemia Diabetes Alterações oculares Hepatomegalia Hepatopatia MF cerebral Hiperlacticemia Hipotonia Abortos repetidos Cardiomiopatia Miopatia Alterações renais Acidente vascular cerebral Surdez Convulsões Insuficiência cardíaca Morte súbita Déficit de crescimento Odor anormal

EIM: Classificação Clínica Síndrome Neurológico Acidose Metabólica Síndrome Hepático Síndrome Cardíaco Síndrome de Depósito e Dismorfismo Doença Metabólica do Recém-Nascido

Síndrome Neurológico LF, Miopatia Mitocondrial

Acidose Metabólica Acidose Metabólica Anion gap aumentado Anion gap normal (hipercloremia) Acúmulo de “ácidos fixos” Perdas anormais de HCO3- Acidose lática Cetoacidose Acidemias orgânicas Diarréia Acidose tubular renal β-OH-butirato Acetoacetato Lactato plasmático AA plasmáticos Ácidos orgânicos urinários Amônia plasmática

Acidemia Propiônica

Síndrome Hepático Icterícia Hepatomegalia Insuficiência Hepática Galactosemia Tirosinemia tipo 1 Hipoglicemia

Substâncias redutoras na Síndrome Hepático HIPOGLICEMIA Descartar: doença sistêmica grave, sepse, RCIU, FMD Positivo: IF, galactosemia, tirosinemia Substâncias redutoras na urina (não glicose) Negativo Corpos Cetônicos urina AA plasmáticos, Ácidos Orgânicos urinários, NH3 Anormal: Desordens AA ou metabolismo de AO Elevado Baixo Hepatomegalia Ácidos Graxos plasma Elevado: FAOD Presente Ausente Baixo: Hiperinsulinismo Lactato plasma hGH, cortisol, T4 plasma Adequado: Hipoglicemia cetótica Anormal: Endocrinopatias Aumentado: GSD I, Deficiência FDPase Normal: Deficiência de β-ketotiolase

Síndrome Hepático M, Insuficiência Hepática, com Deficiência da Glicogênio-sintetase tipo 0; DOENÇA MITOCONDRIAL ???

Síndrome Hepático RN L, Síndrome da Depleção do DNA Mitocondrial (mtDNA) ???

Síndrome Cardíaco / Doenças de Depósito Causas de Morte Súbita na Infância! KS, Doença de Pompe GSD tipo II

Síndrome Cardíaco Cardiomiopatias Mitocondriais

EIM x Dismorfismo Grandes MF não eram consideradas sinais de uma doença ou alteração metabólica subjacente Descobriu-se, então, um defeito na síntese do colesterol, potencialmente causador de Dismorfismos Novo Paradigma !! R, Síndrome de Smith-Lemli-Optiz

Doença Metabólica do RN Quatro “Síndromes” Clínicas: Encefalopatia sem Acidose Metabólica Encefalopatia com Acidose Metabólica Síndrome Hepática Hidropsia Fetal não-imune

Doença Metabólica do RN PRINCÍPIO INICIATIVA ESPECÍFICA Minimizar aporte e produção endógena de metabólitos tóxicos Eliminar PROTEÍNA e GORDURA da dieta, hidratação EV com teor alto de calorias / CHO, 1,5x a manutenção, KCl com bom débito urinário (CUIDADO COM EXCESSO DE VOLUME NAS ENCEFALOPATIAS) Corrigir acidose Administrar NaHCO3 EV; CUIDADOSAMENTE se bicarbonato plasmático < 10 mmol/L Tratar doença intercorrente ATB, por exemplo Convulsões intratáveis, sem hiperamonemia ou acidose Piridoxina, 100-200 mg EV Ácido folínico

Doença Metabólica do RN PRINCÍPIO INICIATIVA ESPECÍFICA Acelerar a eliminação de metabólitos tóxicos Hemodiálise Hemofiltração veno-venosa contínua Na presença ou suspeita de defeito enzimático do ciclo da uréia Administrar Cloridrato de Arginina, 2 – 4 mmol/kg, EV, em no mínimo 1 hora, seguido de 2 – 4 mmol/kg/24 hs, dividido em 4 doses Administrar Benzoato de Sódio 250 mg/kg EV imediatamente, seguido por 250 mg/kg/24 hs, dividido em 4 dose Administrar Fenilacetato de Sódio, 250 mg/kg EV, seguido imediatamente por 250 mg/kg/24 hs, dividido em 4 doses

Fluxograma de Tratamento em Emergências no Período Neonatal Descompensação no Período Neonatal Sinais de Encefalopatia Sinais de Hepatopatia Acidose Metabólica Hiperamonemia Benzoato de Sódio (250-500 mg) Fenilbutirato de Sódio, se disponível Retirar galactose, introduzir soja, 2g/kg/d Jejum VO VIG 8-12 Correção com Bicarbonato de Sódio e Hidratação Convulsões Sem resposta: Outros co-fatores B1-100 mg/d B2-200 mg/d Ácido folínico DIÁLISE se amônia > 4x o normal Piridoxina 150 mg Resposta: Manter 10-100 mg/d Sem resposta: Benzodiazepínicos Altas doses

Fluxograma de Tratamento em Emergências Fora do Período Neonatal Acidose Metabólica Sinais de Defeito no Ciclo da Uréia Encefalopatia aguda E / ou hepatopatia Correção com Bicarbonato de Na, Hidratação e L-Carnitina: 100-200 mg/kg/d Benzoato de Na, 250-500 mg/d, Fenilbutirato de Na, se disponível; DIÁLISE se amônia > 4x o normal Jejum oral, Hidratação Glicose VIG 8-12 Não utilizar Gorduras e Proteínas

Fluxograma de Tratamento em Emergências em Pacientes com Diagnóstico de EIM Descompensações Agudas Acidúrias Orgânicas e Aminoacidopatias Defeitos no Ciclo da Uréia EIM metabolismo dos carboidratos (glicogenoses, galactosemia, frutosemia, etc) Hiperlacticemias Jejum oral, Cofatores: B1(100 mg/d) B2(200 mg/d) B6(100 mg/d) B12 Biotina (20 mg/d) Jejum oral, Benzoato de Na, Diálise Jejum oral, Glicose, L-carnitina Jejum oral, glicose pelo menor tempo possível

EIM – Tratamento em longo prazo Depende da doença de base: Suporte para doenças ainda “intratáveis” Dietas de restrição balanceadas Galactosemia, PKU, acidemias propiônica e metil-malônica, MSUD, etc Dietas com o nutriente deficiente Colesterol (Smith-Lemli-Optiz), carnitina Reposição enzimática Fibrose Cística, Gaucher, Pompe (GSD tipo II), Fabry, MPS I, MPS II, MPS VI

EIM – Tratamento em longo prazo Depende da doença de base: Remoção de produtos tóxicos NTBC – Tirosinemia tipo 1 Reposição de cofatores B1, B2, B5, B6, Biotina, B12, Ácido fólico, Coenzima Q10, Vitamina C, Vitamina D, Ácido lipóico, Vitamina K Reposição hormonal T4, hormônios adrenais

EIM – Tratamento em longo prazo Depende da doença de base: Inibição de substrato Gaucher, Niemann-Pick tipo C Chaperonas Fibrose cística, Gaucher Suporte para doenças ainda “intratáveis” Terapia Gênica: Quem se habilita ao Prêmio Nobel De Fisiologia e Medicina?

Tratamento Nutricional dos EIM Princípios e Produtos Especializados

Tratamento Nutricional dos EIM Princípios e Produtos Especializados Introdução Dieta na suspeita de EIM Dieta após confirmação diagnóstica Manejo em “dias de doença” Serviços e literatura de apoio Considerações finais

Tratamento nutricional dos EIM Princípios e produtos especializados Introdução Dieta na suspeita de EIM Dieta após confirmação diagnóstica Manejo em “dias de doença” Serviços e literatura de apoio Considerações finais

A Terapia Nutricional nos EIM Única medida terapêutica (ex. PKU, galactosemia, etc) Parte importante do tratamento (ex. MSUD) Princípios gerais: Reestabelecer o equilíbrio bioquímico Promover crescimento e desenvolvimento Prevenir deficiências nutricionais Prevenir complicações e seqüelas Manejo da quantidade, qualidade e freqüência alimentar de: Aminoácidos / proteínas Carboidratos / açúcares Lipídios / ácidos graxos Aporte energético Micronutrientes Shaw & Lawson, 2007. Martins e col, 2006. Turcato & Tanaka, 2007.

EIM mais freqüentes com tratamento nutricional Fenilcetonúria – 1356 pacientes em acompanhamento nos SRTNs do Brasil* SIEM – Resultados de 5 anos e 5 meses** n = 97 * Vargas PR e col. Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana; set. 2007 (supl.1): 71 **Dacier Lobato C e col. Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana; set. 2007 (supl.1): 191.

SIEM - Group of disorders N Lysosomal Disorders MPS GM 1 gangliosidosis Niemann – Pick GM 2 gangliosidosis Metachromatic Leukodystrophy Krabbe disorder Mucolipidoses Ceroid Lipofuscinoses Cystinosis 15 4 3 2 1 Peroxisomal disorders X-linked adrenoleukodystrophy Zelweger syndrome Pseudo-Zelweger syndrome 6 Others CDG Byotinidase deficiency Alexander disorder Lypoprotein disorder Disorder of lypid metabolims 25-OH-calciferol deficiency Menkes syndrome 8 TOTAL 97 SIEM - Group of disorders N Organic aciduria Glutaric Methylmalonic Propionic Fumaric 3- methyl-crotonylglycinuria Desidrogenase 2-metyl-3-OH-butiric deficiency 22 9 6 3 2 1 Amino acid disorders Maple syrup disease Tyrosinaemia type 1 Non – ketotic hyperglycinaemia Homocystinuria 19 11 5 Urea Cycle disorders 7 Defect of Energetic metabolism Mitochondrial disorders Fatty acid oxidation defects PDH defect Lactic acidemia Carbohydrate Metabolism disorders Disorders ofgalactose and fructose metabolism Gycogen storage disorder Glutamate dehydrogenase deficiency 10 4 n = 97

Aminoacidopatias, Distúrbios do Ciclo da Uréia e Acidemias Orgânicas Princípios gerais da terapia nutricional Restrição do(s) aminoácido(s) não tolerado(s) Suplementação dos aminoácidos tolerados Suplementação de nutrientes específicos Prevenção do catabolismo Prevenção de deficiências nutricionais Manutenção do crescimento e desenvolvimento normais Shaw & Lawson, 2007. Martins e col, 2006. Turcato & Tanaka, 2007.

Tratamento nutricional dos EIM Princípios e produtos especializados Introdução Dieta na suspeita de EIM Dieta após confirmação diagnóstica Manejo em “dias de doença” Serviços e literatura de apoio Considerações finais

Níveis seguros de ingestão de proteínas Idade Níveis seguros (g proteína/kg/dia) * ** 0 - 1 m   - 2,69 1 - 2 m -  2,04 2 - 3 m 1,53 3 - 4 m 1,86 1,37 4 - 5 m 1,25 5 - 6 m 1,19 6 - 9 m 1,65 1,09 9 - 12 m 1,48 1,02 1 - 1,5 a 1,26 1 1,5 - 2 a 1,17 0,94 2 - 3 a 1,13 0,92 3 - 4 a 0,9 4 - 5 a 1,06 0,88 5 - 6 a 0,86 6 - 9 a 1,01 9 - 10 a 0,99 * Energy and protein requirements. Report of a joint FAO/WHO/UNU Expert Consultation. WHO Technical Report no. 724. Geneva, 1985. ** Dewey KG et al. Protein requirements of infants and children. Eur J Clin Nutr. 1996; 50(suppl 1): 119-50

Níveis seguros de ingestão de proteínas Idade Níveis seguros (g proteína/kg/dia) * ** Meninas   10 - 11 a 1 0,87 11 - 12 a 0,98 0,86 12 - 13 a 0,96 0,85 13 - 14 a 0,9 0,84 14 - 15 a 0,81 15 - 16 a 16 - 17 a 0,83 0,78 17 - 18 a 0,8 0,7 * Energy and protein requirements. Report of a joint FAO/WHO/UNU Expert Consultation. WHO Technical Report no. 724. Geneva, 1985. ** Dewey KG et al. Protein requirements of infants and children. Eur J Clin Nutr. 1996; 50(suppl 1): 119-50

Níveis seguros de ingestão de proteínas Idade Níveis seguros (g proteína/kg/dia) * ** Meninos   10 - 11 a 0,99 0,86 11 - 12 a 0,98 12 - 13 a 1 0,88 13 - 14 a 0,97 14 - 15 a 0,96 15 - 16 a 0,92 0,84 16 - 17 a 0,9 0,83 17 - 18 a 0,81 * Energy and protein requirements. Report of a joint FAO/WHO/UNU Expert Consultation. WHO Technical Report no. 724. Geneva, 1985. ** Dewey KG et al. Protein requirements of infants and children. Eur J Clin Nutr. 1996; 50(suppl 1): 119-50

Pacientes com SUSPEITA de Aminoacidopatias, Distúrbios do Ciclo da Uréia e Acidemias Orgânicas Princípios gerais da terapia nutricional conforme suspeita Suplementação dos outros aminoácidos Suplementação de nutrientes específicos Distúrbios do Ciclo da uréia (exceto deficiência de arginase) Arginina Acidemias Orgânicas (metilmalônica) Vitamina B12 Barbara K Burton. Pediatrics 1998; 102(6) (online)

Pacientes com SUSPEITA de Aminoacidopatias, Distúrbios do Ciclo da Uréia e Acidemias Orgânicas Princípios gerais da terapia nutricional Dieta normo ou hipercalórica Fracionamento Prevenção do catabolismo Dieta normo ou hipercalórica Lactente mínimo 120kcal/kg Glicose e lipídios EV S/N VO: polímeros de glicose, TCM apenas em malabsorção, ácidos graxos essenciais Fracionamento Evitar jejum prolongado Shaw & Lawson, 2007. Martins e col, 2006. Turcato & Tanaka, 2007 . Burton 1998.

Pacientes com SUSPEITA de Aminoacidopatias, Distúrbios do Ciclo da Uréia e Acidemias Orgânicas Princípios gerais da terapia nutricional Na dieta de manutenção monitorar aporte protéico, energético, vitaminas, de minerais e de ácidos graxos essenciais Prevenção de deficiências nutricionais Manutenção do crescimento e desenvolvimento normais Níveis mínimos seguros de ingestão protéica Dieta normo ou hipercalórica Suplementar vitaminas, minerais e oligoelementos S/N Monitorar oferta de ácidos graxos essenciais Shaw & Lawson, 2007. Martins e col, 2006. Turcato & Tanaka, 2007 .

Pacientes com SUSPEITA de Aminoacidopatias, Distúrbios do Ciclo da Uréia e Acidemias Orgânicas Alimentos que compõem a dieta Lactentes Não existem no Brasil fórmulas infantis hipoprotéicas Fórmula modulada: Fórmula infantil ou leite materno  dentro do limite permitido para ingestão protéica Adicionar gorduras (óleos vegetais, TCM) e carboidratos (maltodextrina, dextrose, amidos, açúcar)  para complementar a oferta energética Suplementar vitaminas, minerais e oligoelementos individualmente Crianças maiores VO: dieta hipoprotéica à base de alimentos naturais SNE: dieta hipoprotéica modulada

NUNCA UTILIZAR UMA FÓRMULA METABÓLICA SEM A CONFIRMAÇÃO DIAGNÓSTICA Dieta para o paciente com SUSPEITA de apresentar uma aminoacidopatia, acidemia orgânica ou distúrbio do ciclo uréia NUNCA UTILIZAR UMA FÓRMULA METABÓLICA SEM A CONFIRMAÇÃO DIAGNÓSTICA

Tratamento nutricional dos EIM Princípios e produtos especializados Introdução Dieta na suspeita de EIM Dieta após confirmação diagnóstica Manejo em “dias de doença” Serviços e literatura de apoio Considerações finais

Ác. Fenilpirúvico, fenilacético e fenilacetilglutamina Fenilcetonúria (PKU) Ác. Fenilpirúvico, fenilacético e fenilacetilglutamina Fenilalanina Tirosina Fenilalanina hidroxilase BH4 Dopamina Tratamento: dietético Quando os níveis de fenilalanina sérica > 8 a 10mg/dl

Como calcular a dieta? Considerar as necessidades: Proteína Energia Ácidos graxos Essenciais Vitaminas e Minerais Considerar variações individuais: Evolução peso / estatura Sinais clínicos e laboratoriais de deficiências Osteoporose, anemia

Recomendação de aporte de proteína na PKU: 2,0 (6-10 anos) A recomendação protéica é maior que de indivíduos não fenilcetonúricos

Porque a recomendação protéica é maior? Rápida oxidação dos aminoácidos Aumento da retenção de N2: crescimento Melhora do controle metabólico: por prevenção do catabolismo por estímulo ao anabolismo Tolerância a > ingestão de proteína natural: qualidade de vida Competição dos AA na barreira hemato-encefálica Shaw & Lawson, 2007.

Recomendação de ingestão de ácidos graxos essenciais, vitaminas e minerais: Normal para a faixa etária Monitorar deficiências nutricionais / risco Vitaminas e minerais ~25% da dieta natural ~75% das fórmulas metabólicas monitorar adequação às necessidades de cada paciente exceção: vitaminas = cofatores  suplementação via medicamentosa Ácidos graxos essenciais uso de óleos vegetais / TCM só se malabsorção importância dos LCPufas para o lactente leite materno fórmulas metabólicas adicionadas de LCPufas

Alimentos que compõem a dieta do fenilcetonúrico: Dieta natural vegetariana Alimentos energéticos isentos ou com baixo teor de fenilalanina Fórmula metabólica isenta de fenilalanina

Alimentos que compõem a dieta do fenilcetonúrico: Dieta natural vegetariana 1º meses de vida: Leite materno ou fórmula infantil Outras faixas etárias: dieta vegetariana hortaliças, frutas, alguns cereais - controlados Leite materno ou fórmula infantil se necessário Fornece aprox. 25% das necessidades diárias de proteínas, vitaminas e minerais LIBERAR Frutas e hortaliças com < 50mg fenil/100g ???

Alimentos que compõem a dieta do fenilcetonúrico: Alimentos energéticos isentos ou com baixo teor de fenilalanina: Óleos, margarinas, açúcar, groselha, goiabada, tapioca, amidos

Alimentos que compõem a dieta do fenilcetonúrico: Fórmula metabólica isenta de fenilalanina e com reposição de tirosina: Industrializadas Todos os aminoácidos essenciais e não essenciais (exceto fenilalanina), vitaminas, minerais e oligoelementos. Baixa quantidade de carboidratos. Isentas de gorduras. Algumas (1º ano de vida) contêm carboidratos, ácidos graxos essenciais e LCPufas Fornece cerca de 75% das necessidades diárias de proteínas, vitaminas e minerais

Administração da fórmula metabólica: Considerar como “medicamento” Administrar junto a alimentos calóricos e que contenham fenilalanina (imediatamente antes) Forma: Líquida Ingerir todo o conteúdo Não coar, não ferver > 1 ano: copo com tampa Pasta (após 6 meses) Ingerir líquidos Estabelecer uma rotina, administrar sob supervisão Orientar pais a terem postura firme, consistente e positiva, não aceitar “desculpas” Fracionamento: 3 a 5 x /dia (ou mais em lactentes) Shaw & Lawson, 2007.

Administração da fórmula 3x/dia, em intervalos curtos – variações amplas dos níveis de fenilalanina MacDonald A and col, 1999.

Administração da fórmula 3x/dia, em intervalos maiores – níveis de fenilalanina mais estáveis MacDonald A and col, 1999.

Administração da fórmula em várias doses (4/4hs) – excelente controle metabólico MacDonald A and col, 1999.

Fontes de nutrientes na dieta para fenilcetonúria: Proteínas Alimentos (fórmula infantil, leite materno, vegetais) Fórmula metabólica (PKU) Vitaminas e Minerais Alimentos (vegetais, fórmula infantil, leite materno) Fórmula metabólica (PKU) Energia (carboidratos e gorduras) Alimentos (açúcar, óleos, margarina, groselha, goiabada, tapioca, amidos, etc) Fórmula metabólica (PKU)

Aleitamento materno na fenilcetonúria: Como fazer ? Fazer controle freqüente dos níveis séricos de fenil Diferentes protocolos  Vantagens: baixo teor de fenil do leite materno, contato mãe-filho, qualidade nutricional do LM (LCPufas, fatores imunológicos, etc), minimiza “sentimento de culpa” dos pais, praticidade. Shaw & Lawson, 2007. Martins e col, 2006.

Exemplo de cálculo: Lactente (fem Exemplo de cálculo: Lactente (fem.) com 6 semanas, 4kg, tolerância Fenil = 200mg/dia, BEG, estável metabolicamente VCT: 41% Gordura 46% CHO 13% Proteína

O desafio da adesão ao tratamento por toda a vida:

Razões para a baixa adesão ao tratamento: Fórmula Sabor e odor característicos Necessidade de ingestão em várias doses por dia Inconveniência da manipulação fora do ambiente familiar Geral Pressão social e a sensação de ser diferente Rebeldia natural da puberdade / pouca percepção de riscos Pouca disponibilidade de alimentos hipoprotéicos fora do ambiente familiar Adolescentes e adultos  conseqüências menos evidentes MacDonald A , 2003.

Consequências do abandono da dieta em adolescentes e adultos: Níveis sanguíneos e cerebrais elevados de fenilalanina e baixos de tirosina e outros aminoácidos deficiência de neurotransmissores e distúrbios na síntese protéica cerebral neurotoxicidade Déficit de atenção e memória e dificuldade de aprendizagem Redução da velocidade de processamento de informações (Moyle JJ et al, 2007) queda do desempenho nos estudos e no trabalho Agressividade problemas no convívio familiar e social Deficiência de micronutrientes Schultz e Bremer (1995) estudando a ingestão alimentar de 93 adolescentes e adultos, verificaram que 20% tinham parado de ingerir a fórmula metabólica e a ingestão de vit. B1, B2, ác. fólico, cálcio e ferro estava inadequada.

Perfil etário dos fenilcetonúricos do Brasil (2007)*: * Levantamento realizado pela Support Prod. Nutricionais

Situações especiais – Gestantes fenilcetonúricas e com hiperfenilalaninemia: Efeitos da hiperfenilalaninemia no feto Microcefalia retardo no crescimento má-formações cardíacas congênitas aborto Controle metabólico: manter até 4 a 6mg/dl Preferencialmente desde 3 meses antes da concepção Em 2005 a triagem neonatal detectou no Brasil 96 casos de PKU e 78 de hiperfenil* * Vargas PR e col. Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana; set. 2007 (supl.1): 71

Fórmulas metabólicas - avanços Disponíveis no Brasil Apresentações isentas de sal Maior adaptação às necessidades das diferentes faixas etárias Indisponíveis no Brasil: Específicas para gestantes Com adição de AGEs e LCPufas para acima de 1 ano Líquidas, prontos para consumo e com sabores Shakes (em pó), com sabores Gel Comprimidos Em barrinhas Isenta de sabor e odor

Tirosinemia tipo I Fenil Tirosina Maleilacetoacetato Tratamento dietético SEM NTBC  não previne o óbito Fenil Tirosina ( I ) Maleilacetoacetato Fumarilacetoacetato Fumarato Acetoacetato ( II ) Succinilacetato Succinilacetona Urina Hepato e nefrotóxicos MacDonald, 2007.

Tirosinemia tipo I Fenil Tirosina Tratamento dietético COM NTBC  bom prognóstico Fenil NTBC ( I ) Maleilacetoacetato Fumarilacetoacetato Fumarato Acetoacetato Tirosina Macdonald, 2007.

Tirosinemia tipo II Fenil Tirosina Maleilacetoacetato Fumarilacetoacetato Fumarato Acetoacetato Tirosina ( I ) Tipo I ( II ) Tipo II

Tirosinemia Tratamento dietético do pacientes recém-diagnosticado: Tratamento dietético de manutenção: Tipo I: dieta hipoprotéica + fórmula metabólica isenta de fenil e tirosina. Restringir metionina S/N. Monitorar fenilalanina séria e suplementar S/N Tipo II: idem acima. Não há necessidade de restrição de metionina. Tratamento dietético do pacientes recém-diagnosticado: protocolos específicos

MSUD (Maple Syrup Urine Disease - Doença do Xarope de Bordo na Urina) ou Leucinose METABOLISMO DOS AA DE CADEIA RAMIFICADA Leucina Isoleucina Valina BCKDH BCKDH 1 1 1 2 3 7 4 6 5 8 Propionil-CoA Acetoacetato Acetil-CoA 9 Metil-malonil-CoA 10 Succinil-CoA

MSUD (Maple Syrup Urine Disease - Doença do Xarope de Bordo na Urina) ou Leucinose Tratamento dietético de manutenção: Proteínas naturais: 4 a 7% de leucina Dieta: dieta hipoprotéica / restrita em leucina + fórmula metabólica isenta de leucina, isoleucina e valina Recomendações de ingestão de nutrientes semelhantes à PKU Aporte energético e fracionamento adequados / hidratação CUIDADO: Leucina é altamente neurotóxica Frequentemente ocorre defic. Isoleucina e valina Tratamento dietético do pacientes recém-diagnosticado: protocolos específicos Shaw & Lawson, 2007. Turcato e Tanaka, 2007. Martins e col, 2006.

Distúrbios do metabolismo do propionato - Acidemias Metilmalônica e Propiônica: Origens do propionato: 50% do metab. dos AA: Met, Tre, Val, Isoleu 25% fermentação anaeróbia no cólon 25% oxidação de ácidos graxos MacDonald, 2007. Martins e col, 2006.

Distúrbios do metabolismo do propionato - Acidemias Metilmalônica e Propiônica: Tratamento nutricional de manutenção: Dieta: hipoprotéica + fórmula metabólica isenta de metionina, treonina, valina e com baixo teor de isoleucina + fracionada e com energia adequada + l-carnitina + metronidazol + vit B12 para AMM hidratação Evitar fontes de ác. Graxos de cadeia curta Tratamento nutricional do paciente recém-diagnosticado: Protocolos específicos Shaw & Lawson, 2007. Turcato e Tanaka, 2007. Martins e col, 2006.

Acidemia Glutárica tipo I http://springerlink.metapress.com/content/a7v6118726q13623/fulltext.pdf www.ssiem.org

Acidemia Glutárica tipo I http://springerlink.metapress.com/content/a7v6118726q13623/fulltext.pdf

Acidemia Glutárica tipo I http://springerlink.metapress.com/content/a7v6118726q13623/fulltext.pdf

Acidemia Glutárica tipo I

Distúrbios do Ciclo da Uréia Tratamento dietético de manutenção: dieta hipoprotéica, fórmula metabólica isenta de AA não-essenciais, arginina / citrulina, energia e fracionamento adequados Prot: 1/3 à metade AA essenciais; metade à 2/3 proteína natural Possível benefício da suplementação de AACR em alguns pacientes Anorexia pode ser resultante dos altos níveis de glutamina Dieta no paciente recém-diagnosticado: Protocolos específicos Martins e col. Erros Inatos do Metabolismo: Abodagem Clínica. 2a ed, 2004; Shaw & Lawson, 2002.

Metabolismo da Galactose GLICOSE GALACTOSE Galactitol ATP Hex ATP Galactonato ADP Galk ADP GLICOSE-6-P Pgm GALACTOSE-1-P GLICOSE-1-P UDP-Glicose Galt UTP Ugp Glicose-1-P PPi UDP-GALACTOSE UDP-GLICOSE Gale

Galactosemia – caso encaminhado JV, encaminhado de São Carlos

Galactosemia - caso triado SSS, procedente de Canitar, região de Bauru

Galactosemia Dieta de exclusão da galactose: Fórmulas à base de proteína purificada de soja e posteriormente com exclusão da galactose / lactose de outras fontes (leguminosas, por exemplo)

Tratamento nutricional dos EIM Princípios e produtos especializados Introdução Dieta na suspeita de EIM Dieta após confirmação diagnóstica Manejo em “dias de doença” Serviços e literatura de apoio Considerações finais

Manejo em “dias de doença”: Princípios gerais Dieta normo ou hipercalórica fracionada Dieta hipoprotéica / suspender ingestão protéica S/N Se infecções recorrentes evitar dieta aprotéica oferecer líquidos energéticos com baixo ou desprezível teor de proteína e reidratantes (com polímeros de glicose) sempre manter a fórmula metabólica não forçar aceitação VO da fórmula Observar recomendações específicas para cada doença MacDonald 2007, Martins e col 2006.

Tratamento nutricional dos EIM Princípios e produtos especializados Introdução Dieta na suspeita de EIM Dieta após confirmação diagnóstica Manejo em “dias de doença” Serviços e literatura de apoio Considerações finais

SIEM 0800 510 2858 l-siem@hcpa.ufrgs.br SERVIÇO DE INFORMAÇÕES SOBRE ERROS INATOS DO METABOLISMO 0800 510 2858 Um serviço gratuito para profissionais de saúde  atendimento personalizado das 9 às 12 e das 14 às 17 horas conta com médicos e nutricionista do Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre / UFRGS l-siem@hcpa.ufrgs.br

IGEIM Instituto de Genética e Erros Inatos do Metabolismo 0800 770 1006 Um serviço gratuito para profissionais de saúde Conta com equipe multidisciplinar do Serviço de Genética Médica do CREIM / EPM / UNIFESP www.igeim.org.br

Ações do Terceiro Setor de apoio aos EIM Apoio a familiares e profissionais de saúde 0800 7040055 canguru@institutocanguru.org.br www.institutocanguru.org.br

Ações do Terceiro Setor de apoio aos EIM Associações de Pais SAFE Brasil (Sociedade dos Amigos dos Fenilcetonúricos do Brasil) (11) 9943 7911

Literatura

Literatura

Literatura

Website www.metabolicpartners.com

Outros websites: www.genetests.org www.ssiem.org www.sbtn.org.br www.igeim.org.br www.pkup.com.br http://www.fcf.usp.br/fenilcetonuricos

Tratamento nutricional dos EIM Princípios e produtos especializados Introdução Dieta na suspeita de EIM Dieta após confirmação diagnóstica Manejo em “dias de doença” Serviços e literatura de apoio Considerações finais

Considerações finais O monitoramento freqüente é fundamental As dietas são individualizadas e dinâmicas Considerar protocolos + avaliação do indivíduo Já existe um protocolo brasileiro para tratamento dietético em EIM, mas faltam políticas públicas Toda a família deve ser envolvida O trabalho multiprofissional é essencial

Agradecimento: Vanessa Castro SUPPORT

Gratos pela Paciência e Atenção!