Maria Teresinha de Oliveira Cardoso DOENÇAS METABOLICAS HEREDITARIAS O RECEM-NASCIDO DOENTE SINAIS DE ALERTA DEPARTAMENTO DE GENÉTICA CLINICA SOCIEDADE DE PEDIATRIA DO DF NUGEN /COORDENAÇÃO DE DOENÇAS RARAS Maria Teresinha de Oliveira Cardoso www.paulomargotto.com.br Brasília, 31 de agosto de 2013

Arenas Hernandez et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:34 Como definir! Doenças decorrentes de mutações em genes que codificam moléculas metabolicamente ativas , determinado alterações anatômicas e funcionais Inherited metabolic diseases (IMDs) comprise a diverse group of generally progressive genetic metabolic disorders of variable clinical presentations and severity. Arenas Hernandez et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:34

Representa 10% das patologias Genéticas Patologias Raras? Representa 10% das patologias Genéticas Incidência 1/1500 a 2500  RN vivos!!! RN grave  risco 20x maior Hernández D C . Rev Panam Salud Publica. 2010;27(4):309–18.

NOVOS Dados Inherited metabolic disorders (IMD) represent a vast, diverse and heterogeneous collection of around 700 genetic diseases Recent studies quote the cumulative incidence of IMDs at around 1 in 800 live births. Adv Exp Med Biol. 2010;686:397-431. Inherited metabolic rare disease.Pampols T.

Classificação EIM classificam-se segundo a natureza e função da molécula : -Grupo I-Metabolismo Intermediário (pequenas moléculas ) -Grupo II- Déficit de Energia - Grupo III- Síntese /Catabolismo de Macromoléculas Fernandes J, Saudubray JM, Vander Berghe G,Walter JH . Inborn Metabolic Diseases :Daignostic and treatment .4 ed ,Alemanha, Springer ED., 2006

CLASSIFICAÇÃO --GRUPO I Metabolismo Intermediário : Aminoacidopatias Acidúrias Orgânicas Defeitos do Ciclo da Uréia Galactosemia Doenças de pequenas moléculas cursam com quadro de intoxicação por acúmulo de metabólitos relacionados a dieta

CLASSIFICAÇÃO --GRUPO II Grupo II  defeitos no metabolismo energético Hipotonia---- principal manifestação ENVOLVE Coração, Fígado, Músculo, Olho Doenças Mitocondriais Hiperlacticemia Defeitos de Beta –oxidação de Ácidos Graxos Doença de Depósito de Glicogênio

CLASSIFICAÇÃO --GRUPO III Grupo III moléculas complexas sintomas permanentes e progressivos independe da ingesta IIIa-doenças lisossomais IIIb-doenças peroxissômicas IIIc - defeitos congênitos de glicosilação Displasia óssea Peroxissomo Lisossomo

SUSPEITAR QUANDO.....  NO RN RN a termo sem intercorrências e período livre de sintomas apresentar ---- Sintomas agudos Neurológicos no período neonatal com Alterações laboratoriais - Cetose Cetoacidose e Hiperamonemia Hiperamonemia sem Cetoacidose Acidose Láctica PENSAR EM DOENÇA METABOLICA!!

Sintomas agudos no período neonatal O Recém nascido (RN) apresenta sintomas não específicos frequentemente atribuídos a quadros infecciosos como : Desconforto respiratório /apneias Hipotonia Sucção débil Vômitos Diarréia e desidratação Letargia /coma Crises epilépticas Alterações hematológicas  

Quando pensar? No rn Manifestação aguda no período neonatal Crises epilépticas coma Icterícia prolongada + Hepato-esplenomegalia Hipotonia severa +ADNPM Vômitos persistentes/Alcalose respiratória Dificuldade ou parada ->sucção Acidose metabólica + Hipoglicemia Quadro séptico+leucopenia+plaquetopenia História familiar positiva / consanguinidade

suspeitar quando... Sintomas agudos no período neonatal são denominados distúrbios metabólicos neonatais didaticamente podemos listar os pacientes em uma de 5 síndromes bioquímicas :  

Tipo 1-Distúrbios neurológicos com cetose Doença do xarope de bordo ou Leucinose 4 a 5 dias livre de sintomas dificuldade de alimentação hipertonia com opistótono abaulamento fontanela movimentos de pedalar coma . Teste de Triagem Neonatal - aminoácidos de cadeia ramificada : Leucina , Valina . Urina cetoácidos de cadeia ramificada

Tipo 2-Distúrbios neurológicos com Cetoacidose e Hiperamonemia Acidemias Orgânicas  entre o 1º e 4º dia de vida com recusa alimentar e queda agudo de estado geral Hipotonia truncal, hipertonia apendicular com tremores e grande amplitude O RN Desidratação , acidose, hipotermia coma A urina apresenta corpos cetônicos . neutropenia e trombocitopenia é comum , simulando quadro séptico. Hiperamonemia é achado constante , ás vezes tão alta quanto nos defeitos do ciclo da uréia

ACIDEMIAS ORGÂNICAS /SEPSIS NEONATAL Methylmalonic aciduria is the most common disorder of organic acidurias It is also the one of treatable metabolic disorders. The clinical spectrum of the patients varies from severe neonatal-onset forms with neonatal brain injury and high mortality . Feeding difficulty, seizures, lethargy and dyspnea are the common symptoms in neonatal period of the patients. Megaloblastic anemia, liver dysfunction, hyperammonemia and metabolic acidosis were the frequent laboratory findings [Abnormal findings during newborn period of 160 patients with early-onset methylmalonic aciduria]. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2012 Jun;50(6):410-4

Tipo 3-Distúrbio Neurológico com Acidose Láctica Acidose com Anion gap elevado . Cetose está presente nas acidemias lácticas primárias e ausente nas secundárias por hipóxia devendo se iniciar terapia com bicarbonato .   Acidemias lácticas primárias formam um grupo complexo: Deficiência do Ciclo do Piruvato Distúrbios de Cadeia Respiratória Deficiência de Carboxilases Múltiplas responsiva a Biotina

Tipo 4 a-Distúrbio neurológico com Hiperamonemia sem Cetoacidose Hiperamonemia primária por defeito do Ciclo da Uréia Hiperamonemia com alcalose respiratória pH>7,40 e ausência de cetonúria diferencia das acidemias orgânicas . Restrição proteica imediata é imperativo Distúrbios da oxidação de ácidos graxos Hipoglicemia Arritmias /alterações miocárdicas Alterações hepáticas

Tipo iv -b Distúrbios neurológicos sem cetoacidose e sem hiperamonemia é típico de Hiperglicinemia não cetótica O EEG mostra sempre padrão de surto-supressão

Tipo 4c- Doenças de Depósito sem alterações metabólicas ; GM1 Gangliosidose, Doença de Gaucher, Mucopolisacaridose tipo VII Sialidose Niemann-Pick tipo C

o que pensar? em quadros epilépticos COM MALFORMAÇÃO CEREBRAL Peroxisomal disorders (Zellweger), O-glycosylation defects DEPENDENCIA DE VITAMINAS E COFATORES Biotinidase deficiency Pyridoxine/ pyridoxal phosphate dependent epilepsy Folinic acid-responsive seizures Menkes’ disease DEFICT NA FUNÇÃO NEURONAL Storage disorders TAMBÉM Congenital disorders of glycosylation serine biosynthesis deficiency and inborn errors of brain excitability (ion channel disorders) Nicole . Wolf, Thomas Bast, Robert Surtees.Epileptic Disord 2005; (2): 67-81

Crises epilépticas . Epilepsia. 2013 Feb;54(2):239-48 Pyridoxine-dependent epilepsy seizure (PDE; OMIM 266100) is a disorder associated with severe seizures that can be controlled pharmacologically with pyridoxine. . Epilepsia. 2013 Feb;54(2):239-48 Glutaric acidemia type II and carnitine palmitoyltransferase type II deficiency are rare, but potentially treatable, inherited metabolic diseases. Hallmarks of the early onset form of both conditions are renal abnormalities and neonatal metabolic crisis Pediatr Nephrol. 2007 Dec;22(12):2119-24. Cystic renal dysplasia as a leading sign of inherited metabolic disease.

nA criança grave -> Condutas História Clínica relacionando inicio de sintomas Exame Físico Dismorfológico Historia familiar Glicemia Gasometria + Na,K, CL,HCO3-> Anion-gap Amônia, Lactato/Piruvato ,CPK/DHL,CKMB Avaliação Cardíaca, Cerebral , Renal e Hepática Avaliar alterações ósseas Fundoscopia Ocular Avaliar Imagens

Dados da História sugestivos de EIM Históra gestacional : Movimentos fetais Síndrome HELLP  História Familiar : Consanguinidade Óbitos neonatais ou infantis Dados de 03 gerações   Outra criança com : Hipoglicemia inexplicada Encefalopatia Aversão protéica Crises epilépticas Hipotonia  Frequentemente há relato de óbito infantil anterior na irmandade, falsamente atribuído à quadro séptico , insuficiência cardíaca ou hemorragia intraventricular   À história clínica e obstétrica deve se somar os achados do exame físico do recém-nascido

Achados sugestivos ao exame físico DISMORFIAS Smith-Lemli-Opitz, other cholesterol synthesis disorders Congenital disorders of glycosylation Peroxisomal disorders Lysosomal disorders HEPATOESPLENOMEGALIA Lysosomal storage disorders, glycogen storage disorders CARDIOMIOPATIA Lysosomal storage disorders, fatty acid oxidation defects, glycogenosis ,mitochondrial disorders ODOR Organic acid disorders SINAIS NEUROLOGICOS Dystonia Mitochondrial disorders, organic acidurias, pterin defects Macrocephaly Canavan’s disease, Tay-Sachs, L-2-hydroxyglutaric aciduria,, glutaric aciduria type I TALKAD S. RAGHUVEER, UTTAM GARG, WILLIAM D. GRAF. American Family Physician 73; 11 , 2006

Achados sugestivos ao exame fisico MICROCEFALIA Sulphite oxidase deficiency, maternal PKU offspring, previous hyperammonaemia, previous hypoglycaemia, GLUT-1 deficiency, neuronal ceroid lipofuscinosis ATRASO NO CRESCIMENTO E DESENVOLVIMENTO Many IEMs, e.g. organic acid, amino acid, urea cycle disorders CABELOS coarse, ‘‘kinky’’ Menkes disease, MPS disorders, arginino-succinic aciduria PELE—coarse, ichthyosis, eczema LSD, Conradi-Hunermann, biotinidase deficiency, Sjogren-Larsson TALKAD S. RAGHUVEER, UTTAM GARG, WILLIAM D. GRAF. American Family Physician 73; 11 , 2006

Alterações laboratoriais Aminotrasferases e bilirrubinas Hipoglicemia Hipofosfatemia Hipo ou hiperuricemia Elevação proteinas no LCR Cetose/cetonúria Acidose metabólica Alcalose repiratoria Alteração de enzimas musculares

O QUE FAZER?? Identificar grupo !! Grupo I –Metabolismo Intermediário 1-Coleta de sangue e Urina -> Cromatografia , Espectometria de massa 2-Controle das alterações metabólicas 3-Controle da ingesta proteica 4-Proteínas 0,25->0,5 mg/kg/dia 5-Cofatores enzimáticos(Megavitaminas ) 6-Formulas e Dietas específicas

Grupo II- Déficit de Energia O QUE FAZER ?? Grupo II- Déficit de Energia 1-Material para Laboratório de Referência 2-ENMG- CPK-Biópsia Muscular e Hepática 3- Avaliação Cardíaca e Ocular 4-Uso de Cofatores específicos 5-Dieta com baixo teor de lipídeos 6-Dieta específica para Glicogenoses

O QUE FAZER?? GrupoIIIa- Doença Lisossômica de Depósito- 1-Coleta de sangue em papel de filtro-> Laboratório de Referência 2-Terapia de Reposição Enzimática -> GrupoIIIb-Doenças Peroxossomicas 1- Dosagem de acidos graxos de cadeia muito longa Grupo IIIc –Defeitos de Glicosilação 1-Focalização isoelétrica de transferrinas

Abordagem Clínica do RN suspeito de Distúrbio Metabólico   Sucção fraca Vômitos Letargia Alteração metabólica Infecção isolada Gasometria Acidose- Acidemias orgânicas Sem acidose Aminoacidopatias? Ciclo da ureia ?

O QUE FAZER?? Quantificar...... Amônia >200 >200 Normal Normal + PH normal Acidose Acidose PH normal Ciclo da Uréia Acidemias Orgânicas Aminoacidopatias Galactosemia

Odor típicoOdor típicoOdor típico Abordagem clínica do Recém-nascido com Cetose Recusa alimentar + Vômitos+ Acidose Desidratação + Neutropenia Cetose Sem cetose Pele _ Pele + Metilglutárica D. Acil CoA Desidrogenase Sem odor Odor + D.Holicarboxilases A.Metilmalônica Propiônica D. Cetotiolase Leucinose A.Isovalérica

Aciduria Argininosuccínica Abordagem clínica do Recém-nascido com acidemia orgânica PH e HCO3 Sem acidose Acidose Aminoacidos Sg Acidos orgânicos Específico Inespecífico Citrulina e Arginina Acido Orótico Aciduria Argininosuccínica + :D. OTC N/_:CPS e NAGS

SINAIS E Sintomas Principais manifestações: a-crise convulsiva com 52%; b-hipotonia, 44%; c-acidose metabólica, 24%; d-hipoglicemia, 23%; e-manifestações digestivas, 15%; f-coma, 14%; g-coagulopatia, 14%; h- infecção de repetição, 13%; i-retinopatia, 13%

Pacientes POR GRUPO

Faixa etária de diagnostico

Mecanismos de herança

Conclusões Todo erro inato do metabolismo constitui uma doença geneticamente determinada. Mecanismos autossômicos recessivo e dominante, ligados ao cromossomo X, e mitocondrial podem estar envolvidos O aconselhamento genético às famílias constitui parte fundamental do processo, fornecendo esclarecimentos e orientações sobre a doença e sobre os riscos de recorrência em novas gestações

Conclusões Inborn errors of metabolism (IEM) have greater repercussions in neonatology units Most patients with IEM admitted to a NICU require aggressive support (including mechanical ventilation and extracorporeal removal therapies), and consume significant resources for relatively shorter stays J Pediatr Endocrinol Metab. 2013 Apr 11:1-5. Impact of inborn errors of metabolism on admission in a neonatal intensive care unit: a 4-year report.Meng M, Zhang YP.

Prasad A N, Hoffmann G F . Can. J. Neurol. Sci. 2010; 37: 350-358 Conclusões Earlier recognition of these inborn errors of metabolism has the potential to reduce morbidity and mortality rates in these infants. Time is especially precious, when faced with disorders such as urea cycle defects, as the recognition and early treatment of hyperammonemia is critical in influencing survival and longterm outcomes. Prasad A N, Hoffmann G F . Can. J. Neurol. Sci. 2010; 37: 350-358

Avanços Triagem Neonatal Ampliada- Instrumento de : -atenção básica -prevenção de sequelas -diagnostico e tratamento precoce de patologias tratáveis! - Equipe multidisciplinar

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também Dos livros Assistência ao Recém-Nascido de Risco e Neurossonografia Neonatal/2013 Erros inatos do metabolismo Autor(es): Maria Teresinha Cardoso de Oliveira       Neurossonografia Neonatal - Distúrbios do Metabolismo Autor(es): Paulo R. Margotto       

Dra. Maria Teresinha de Oliveira Cardoso e Dr. Paulo R. Margotto