Dominância X Recessividade Cristina Elisabeth Benincá Pereira

Introdução alelo recessivo: expressa-se no fenótipo somente quando em homozigose alelo dominante: expressa-se no fenótipo mesmo em heterozigose

Introdução Padrão de herança recessivo: necessita os dois alelos mutados para produzir alteração no fenótipo Padrão de herança dominante: somente um alelo mutado é suficiente para produzir o fenótipo alterado. Quais os mecanismos moleculares que levam a isso?

Mutações produtoras de alelos recessivos

1.Mutação com perda de função Inativa o produto gênico, parcial ou totalmente (alelo nulo) A proteína pode ser sintetizada mas não é funcional A mutação pode não se localizar no gene que codifica a proteína deficiente

Mutação com perda de função: A maioria dessas mutações resulta em um alelo recessivo para o alelo normal: Alelo normal restante é suficiente para atingir o efeito do produto gênico; A redução de somente 50% não é suficiente para causar manifestação clínica. freqüentemente envolvem uma enzima exigida em pequenas quantidades; Exemplo: fibrose cística

Mutações produtoras de alelos dominantes

1. Mutação com ganho de função: A)Aumento da dosagem gênica duplicação, trissomia rara para um único gene

1. Mutação com ganho de função: B) Aumento da atividade protéica: aumento do tempo de meia-vida de proteínas. Mutação envolvendo sítio de reconhecimento para degradação proteolítica; ou sítios de regulação da atividade protéica (fosforilação,...)

1. Mutação com ganho de função: C) Expressão de RNAm alteradas alteração no tempo ou local da expressão gênica ou em resposta ao sinal errado ou expressão excessiva Mutações que geralmente envolvem partes reguladoras do gene. Ex.: Persistência hereditária de hemoglobina fetal. -globina   e -globina, por ligação de fatores de transcrição no promoter de -globina.

2. Mutação com perda de função e padrão dominante: Ocorre quando: 50% do produto protéico não são suficientes para o funcionamento normal: Haploinsuficiência homozigotos tendem a ter fenótipo mais severo

2. Mutação com perda de função e padrão dominante: Exemplo: Hipercolesterolemia familiar A  de 50% dos receptores de LDL dobraria o nível de colesterol e  o risco cardíaco de heterozigotos em relação a homozigotos normais; Homozigotos para alelos mutados apresentam fenótipo mais grave.

2. Mutação com perda de função e padrão dominante: Exemplo 2: Genes que produzem proteínas com taxa de degradação constante. ex. inibidor da esterase C1 (C1NH) (angioedema)

3. Mutação dominante negativa: Produto mutante perde sua própria função e evita que o alelo normal funcione Ocorre em proteínas multiméricas.(dímeros, trímeros,...)

4. Alterações protéicas tóxicas: Mutações que rompem com a função normal da proteína, levando a produtos tóxicos que envenenam a célula. Ex.: Amiloidose hereditária: proteína resistente sofre então multimerização e acumula dentro da célula, como fibrilas, causando ruptura da celular

5. Mutações que causam nova função protéica: Rara em doenças herdadas, comum em câncer Exemplo: Doença hemorrágica fatal causada pela mutação no gene da 1-antitripsina. A 1-antitripsina, inibidor da elastase, é transformada em inibidor da trombina.

Mutações recessivas com efeito dominante: Algumas mutações podem mostrar um modelo de herança dominante em heredogramas, porém somente células em homozigoze são anormais.

Mutações recessivas com efeito dominante: Ex.: Gene do Retinoblastoma (RB-1): Famílias demonstram padrão de herança autossômico dominante, mas somente as células homozigotas são malignas. Hipótese de dois eventos (Knudson, 1971).

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